Pharmacovigilance : la réconciliation

Carole MONTERYMARD, Data Manager – Statisticienne FFCD Sabrina PIERRE, Pharmacien Vigilance essais cliniques – CHU de Dijon et FFCD

Rencontres ac@DM : 25 et 26 juin 2014

Rappel sur la vigilance des essais cliniques (1)

Principe : suivi des données de sécurité au cours de l’essai clinique en temps réel

Obligatoire pour les essais cliniques

interventionnels – Recherche biomédicale (médicament, DM et HPS) – Soins courants – Recherche sur collections biologiques

Rappel sur la vigilance des essais cliniques (2)

Objectifs :

Rappel sur la vigilance des essais cliniques (3) Transmission des EIG par l’investigateur au promoteur (le

plus rapidement possible) via une fiche de déclaration d’EIG

Saisie dans une base de données par le DM (Safety Easy)

et analyse par le pharmacovigilant – Détermination du caractère relié/non relié – Détermination du caractère attendu/inattendu – Demande éventuelle d’information complémentaire

Surveillance de ces EIG (détection signal de sécurité)

Définition : Réconciliation

Comparaison d’informations ciblées provenant de deux sources de données différentes afin de vérifier leur cohérence

Suivie d’une phase de requête afin d’homogénéiser les incohérences observées

Afin d’obtenir des données vérifiées et exploitables

A quel moment réconcilier ?

Analyse intermédiaire Rapport final … et dans l’idéal lors de la préparation du

rapport annuel de sécurité

Quelles bases sont réconciliées ?

Base de données clinique (contenant les informations récoltées par le CRF)

AVEC Base de données de vigilance (contenant

les informations reçues dans le cadre de la déclaration des évènements indésirables graves)

Base de données clinique

Une table « traitement » comprenant entre autres : – Dates d’administration du traitement – Doses du traitement – Dates et causes de réduction de dose, report …

Une table « toxicités » comprenant : – N° du cycle – Intitulé des toxicités – Grades des toxicités – Toxicité a fait l’objet d’un EIG : Oui/Non

…alimentée par les fiches de toxicité

- Toxicités gradées selon le NCI-CTC v4.0

- Toxicités +/- attendues - Champs libres

Intitulé de la toxicité

SOC

Grade des toxicités

La toxicité fait l’objet d’une déclaration d’EIG ?

Base de données clinique

Outil maison et non adapté pour la pharmacovigilance

-> Choix de séparer la BDD clinique de la BDD PV

Base de données de vigilance

Choix de Safety Easy Base E2B compatible Base externalisée (accessible via Internet) Evolution en fonction des changements

réglementaires

Base de données de vigilance Intitulé de l’EIG

Grade

Date de début et de fin

… alimentée par les fiches d’EIG

Rationnel de la réconciliation

2 « sens » de réconciliation

Base de données Vigilance

Base de données clinique

Sens 1 : vérifier que tous les EIG (base PV) ont été codés en EI (base clinique)

Sens 2 : vérifier que tous les EI qui peuvent remplir un critère de gravité (à définir) ont bien fait l’objet d’une déclaration en EIG

Comment s’organiser ?

Travail nécessitant l’implication – Du data manager – Du pharmacovigilant

Définir une marche à suivre avec des étapes

En pratique à la FFCD

Etape 1 : décision

Décision d’initier une réconciliation prise généralement par le chef de projet de l’étude (en fonction des temps forts du projet)

Information du data manager en charge de l’étude et du pharmacovigilant qui s’organisent entre eux

Définition d’un calendrier/d’une échéance

Etape 2 : extraction par le DM de la base de données cliniques (1)

Extraction de tous les EI (tous grades) sous forme d’un tableau Excel avec les items suivants :

Numéro du patient Numéro du cycle correspondant et date Toxicité Grade

Envoi du tableau au pharmacovigilant

Etape 2 : extraction par le DM de la base de données cliniques

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (1)

Rappel

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (2)

Analyse « Sens 1 » Réconciliation cas par cas : on reprend

tous les EIG et on regarde s’ils ont été codés correctement dans la base de données cliniques (tableau Excel)

Exemple : embolie pulmonaire de grade 4 déclarée en EIG

concernant le patient 001 6 jours après le 2ème cycle de chimiothérapie qui a eu lieu le 20/06/2014.

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (3)

Exemple : embolie pulmonaire de grade 4 déclarée en EIG concernant le patient 001 6 jours après le 1er cycle de chimiothérapie qui a eu lieu le 20/06/2014.

Vérification dans le tableau Excel extrait de la

BDD clinique Réconciliation OK car :

- Terme « embolie pulmonaire » retrouvé - avec le bon grade (4) - à la bonne date (après la cure 1 du 20/06/2014) - pour le bon patient

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (4)

Réconciliation non OK car : - Incohérence sur le grade

Réconciliation non OK car : - Incohérence sur le numéro de cycle

Réconciliation non OK car : - Incohérence sur le terme

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (5)

Analyse « Sens 2 » Contrairement au sens 1, il n’est pas

systématique car tous les EI ne sont pas à déclarer en EIG.

Nécessité de trier les EI soumis à

réconciliation dans le sens 2

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (6)

Quels sont les EI soumis à réconciliation dans le sens 2 (c’est-à-dire les EI qui sont des EIG) ?

- Tous les EI Grade 5 - Tous les EI Grade 4 (hors investigations) dont la

définition NCI-CTC précise qu’il y a mise en jeu du pronostic vital

- Autres grades : cas par cas - Exemple : infarctus du myocarde grade 3 : très

probablement EIG car prise en charge nécessite une hospitalisation

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (7)

Réconciliation des grade 3… le débat Faut t’il considérer que tous les grade 3 = graves

? Définition du NCI-CTC « Grade 3 : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu

immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ou de prolongation d'hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne »

A adapter à l’aire thérapeutique (en cancérologie, en pratique, grade 3 = très nombreux et pas toujours considérés comme graves)

Etape 3 : analyse du tableau Excel par le pharmacovigilant (7)

Rédaction par le pharmacovigilant d’un document reprenant les incohérences retrouvées (sens 1 et 2)

Envoi au data manager (+ chef de projet) avec prise de RDV pour une réunion de réconciliation qui l’étudiera avant la réunion de réconciliation

Etape 4 : Réunion de réconciliation Recherche des causes d’incohérence

– EIG non présent dans la base de données clinique car cahier d’observation non encore revenu (EIG = temps réel ≠ EI)

– EIG non présent dans la base de données clinique car survenu sur une période non couverte par les fiches de toxicité du cahier d’observation

– EIG non présent dans la base de données clinique car EI mentionné dans une fiche autre que fiche de toxicité (fiche d’arrêt de traitement, fiche de décès, fiche de complications postopératoires)

Etape 4 : Réunion de réconciliation (2) Recherche des causes d’incohérence Toujours revenir aux dossiers sources (PV et clinique) pour

vérifier qu’il ne s’agit pas d’une erreur de saisie – EIG non présent dans la base de données cliniques car codage

des signes (ex : déclaration d’une embolie pulmonaire en EIG mais remplissage du cahier d’observation avec dyspnée, fièvre…)

– Termes différents entre EIG et EI car recodage (soit par le DM soit par le vigilant)

– Incohérence provenant d’une nouvelle information venant d’un rapport de suivi d’EIG qui n’a pas été implémentée dans la base de données cliniques

Etape 4 : Réunion de réconciliation (3) Pour chaque incohérence, décision

– Soit le cas ne nécessite pas une DIC car il y a une explication à la différence entre les 2 bases

– Le plus souvent, génération de DIC auprès du centre Clarification de grade, de terme Demande de mise à jour du cahier d’observation (sens 1) Demande de déclaration de l’EI en EIG (sens 2)

Etape 5 : Envoi des demandes auprès du centre

Envoi des DIC par le DM au centre investigateur

Mise à jour des EI et EIG en fonction des réponses reçues

Difficultés

Toxicité tardive, survenant après la dernière cure ou survenant au cours d’une période où il n’est pas prévu de remplir la fiche de toxicité (pas toujours rapportée dans le CO)

Pas de date de début ni de fin d’évènement sur la fiche de toxicité

Gérer les toxicités « non gradé »

Conclusion

Importance d’un travail collaboratif lors de la conception des fiches d’EIG et de toxicité

Possibilité de réconcilier base de données PV avec d’autres parties du cahier d’observation (fiche de complication chirurgicale, fiche de décès)

….Et vous, comment faites-vous ?

Merci de votre attention