1

Virus de l’hépatite C

2

Pouvoir pathogène

Hépatite C aiguë : Incubation : 4 à 12 semaines

Asymptomatique dans 90% des cas

↑ ALAT modérée (<10 x N sup) et transitoire

Asthénie, rarement ictère cutanéo-muqueux modéré, prurit, anorexie, …

Hépatite fulminante très rare (co-infection avec le VHA ou VHB)

Guérison spontanée dans 20% des cas (ad), 50% (enf)

Pas d’immunité protectrice complète (→ pb vaccin)

3

Complications :

Atteintes extra-hépatiques : cryoglobuline, nephropathie

Cirrhose :

20% des HC chroniques après 25 à 30 ans

- freq chez enfant et jeunes femmes

accéléré par la prise d’alcool ou de médicaments hépatotoxiques, âge, obésité, ID, inf VIH, …

IHC, encéphalopathie

ITP → Varices oesophagiennes, ascite, …

Carcinome hépato-cellulaire (CHC) :

4-5% des cirrhotiques

Pronostic ---

4

Épidémiologie

180 millions de personnes dans le monde

3 zones de prévalence :

faible (< 1%) : Eur nord et Australie

moyenne (~ 1%) : Eur ouest, USA (excepté certains groupes à risque, VIH+ 30%)

élevée : Eur sud, Japon (2%), Afrique Sub-saharienne et Amérique du Sud (2 à 5%), Egypte (30 à 40%)

1ère cause de mortalité hépatique et de greffe de foie (25%)

En France : 600 000 personnes infectées, 6 000 nouveaux cas/an

5

Modes de contamination et populations à risque

Parentérale :

Toxicomanie IV actuelle ou passée (+sniff) : seringues et pailles → 70% des cas

Transfusions sanguines (<1/10^6), transplantations d’organes (< 1992), injection de produits dérivés du sang (hémophiles < 1987)

Hémodialyse

Nosocomiale et autres :

accupunture, scarifications, soins dentaires

tatouage, piercing (?)

AES, endoscopie

Sexuelle : risque faible (1 à 5% si monogamie) sauf :

rapport traumatique ou pdt règles

partenaires multiples

6

Materno-foetale : risque faible (4 à 6%), fonction de la charge virale, x 2-3 si co-inf VIH

accouchement recommandé dans les 6h suivant rupture Mb

Césarienne non-recommandée

Intra-familliale : partage de brosse à dents, rasoir, …

Inconnue : 10 à 20 % des cas !

Pas de contamination à partir :

lait maternel même si virus présent dans le lait

salive

+ VIH + et personnes avec ↑ inexpliquée et persistantes ALAT/ASAT

7

Diagnostic biologique

Sérologie : Ac totaux anti-VHC Apparition des Ac après 8-12 semaines 2 techniques sur 2 prélèvements différents Spé > 99% FN : ID (VIH, greffé), Hypo ou agammaglobulinémie, dialysé

Biologie moléculaire : quantitative +++ ARN détectable dès 2 semaines PCR temps réel, TMA, ou ADN branché Se : 10 – 50 UI/mL Spé : 98 – 99%

Génotypage : séquençage région 5’ non codante ou hybridation inverse avec une sonde spé génotype complémentaire de la région 5’ NC

NB : antigénémie prot C / ELISA mais Se <<<

8

Interprétation :

≠ aiguë/chronique selon la clinique (ictère, …), ↑ ALAT persistante

Anti-VHC ARN VHC Interprétation

+ + VHC aiguëVHC chronique

+ - VHC aiguë pendant phase de clairance de l’ARNFP ou FNVHC guérie

- + Stade précoce VHC aiguëVHC chronique chez IDFP ARN

- - Pas d’infection à VHC

Retester après 4-6 mois

Dg différentiel :

autres hépatites aiguës ou chroniques (VHA, VHB), à rechercher devant toute hépatite aiguë

9

Suspicion infection à VHC :

• facteurs de risque identifiés• ↑ ALAT/ASAT• signes cliniques ?

Rechercher Ac anti-VHC

Confirmer par un 2ème test ≠ si +

Recherche ARN

+

+, – et ID, ou suspicion infection aiguë

Génotypage

Pour mise en place du ttt

10

Ponction Biopsie Hépatique (PBH) 3 raisons :

Pronostic

Décision de traiter (mais pas indispensable)

Adapter la surveillance (VO, CHC)

2 types d’informations :

Activité nécrotico-inflammatoire

Degré de fibrose

Différents scores : Métavir, IASL, Batts-Ludwig, Ishak

Inutile si génotype 2 ou 3, atteinte extra-hépatique, cirrhose évidente

11

Place des tests non-invasifs Elastographie impulsionelle ultra-sonore (Fibroscan) :

mesure la densité du foie pour déterminer l’étendue de la fibrose

chez obèse, hépatite aiguë : sur-estimation du score de fibrose

non praticable si ascite ou espace inter-costal trop petit

Fibrotest : 5 marqueurs sériques : bilirubine totale, α2macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, γGT (+ALAT = actitest)

Peu sensible pour les degré de fibroses intermédiaires et en progression

Utiles pour détecter une fibrose >F1 mais ne remplacent pas la PBH si :

-tests non-invasifs discordants

-autres hépatopathie (alcool, stéatose, etc…)

-non répondeur au traitement anti-VHC

-transplantation hépatique

12

Initiation du traitement

Génotype 2 ou 3

Manifestations extra-hépatiques

Forte motivation, désire de grossesse

Génotype 1, 4, 5, 6

Traitement mis en place sans autre test

PBH

Fibrose modérée ou absente :

ISHAK < 2

IASL, métavir, BL < 1

Pas de traitement, surveillance

Fibrose avancée f2 f3 ou cirrhose f4 non décompensée:

ISHAK > 3

IASL, Métavir, BL > 2

Traitement

Si co-infection VIH-VHC et CD4< 200/µl : traiter d’abord le VIH

13

Évaluation et objectifs du traitement Sur des critères virologiques

Différentes réponses

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

Non répondeur Répondeur partiel EVR RVR Echappement

Rechûte

SVR

ETR

↓ ARN >2log ↓ ARN <2log à S24

↓ ARN >2log ou Ø à S12

Ø ARN à S4

Réapp ARN pdt ttt

Réapp Arn après ttt

Ø ARN à fin ttt

Ø ARN >6 mois fin ttt

Objectif = SVR = guérison mais CHC peut se dev après

14

Le traitement optimal

INF peg + Ribavirine

IFN : SC

INF α2a : Pegasys, 180µg/sem

INF α2b : Viraferon peg, 1,5µg/kg/sem

Immunomodulateur et antiviral

Ribavirine : po

1 000 à 1 200 mg/j

800 à 1400 mg/j

Analogue nucléosidique G

Association ↑ le taux d’ETR et ↓ taux de rechûte

A adapter en fonction :

du génotype

de la réponse au traitement

15

Facteurs prédictifs de réponse au traitement

Génotype 2 ou 3

Génotype 1 + f0f1 + IL28B CC

CV initiale faible (<600 000 UI/mL)

Doses IFN et ribavirine suffisante

Sexe féminin

Age < 40 ans

Race caucasienne

Poids < 75 kg

Pas d’insulinorésistance

ALAT > 3 x N

ø Fibrose avancée (f0 f1) ou de cirrhose

Génotype 1, 4, 5, 6

CV initiale élevée

Sexe masculin

Age > 40 ans

Race noire

Obésité

Insulinorésistance

Fibrose avancée f3 f4 ou cirrhose

16

Réponse virologique soutenue en fonction de l’IL28B – Fibrose F0-2

TTCT

0

20

40

60

80

100RVS* (%)

CC

83

3345

Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9

37%

51%

12%

CT

TT

CC

BithérapieG1 naïf caucasienF0-F1-F2

17

Effets indésirables

10 à 40% des arrêts des traitements

IFN :

Sd pseudo-grippal → inj le soir, 1g paracétamol

Psychiatriques : dépression, irritabilité, insomnies

Neutropénie, Anémie, Thrombopénie

Manifestations auto-immunes (thyroïde +++)

Contre-indiqué chez le transplanté rénal et cœur-poumon

Ribavirine :

Anémie hémolytique : prédictive de bonne réponse surtout si sous EPO

Tératogène → contraception efficace jusqu’à 4 ou 7 mois après arrêt du ttt

Lymphopénie, hyperuricémie, …

adapter la posologie si insuffisance rénale

18

- +

Hépatopathie chroniqueRecherche Ac anti-VHC

ARN VHC QGénotypage

Hépatite C chronique

Génotype 2 ou 3 Génotype 1CC 4, 5, 6

IFN α-peg + Ribavirine 800 mg/j

24 sem

Tests non invasifs ou PBH

Fibrose absente ou modérée

Suivi sans ttt

Fibrose sévère voir cirrhose

IFN α-peg + Ribavirine 800 à 1 400 mg/j

48 sem

CV avant ttt et à S12

Ø EVR

Arrêt ttt ou poursuite dans

un but AI et anti-fibrosant

RVR

Poursuite du ttt jusqu’à S 24

Si Rechûte rettt si ttt autre que celui recommandé

+ EI, proba réponse, comorbidités, acceptation du ttt / patient

Su

ivi c

liniq

ue e

t bio

log

iqu

e

EVR partielle

ARN à S24

EVR complète

Poursuite du ttt jusqu’à S 48

CV à fin du ttt (ETR) et S+24 (SVR)

19

Traitement de 2ème ligne Chez les non répondeurs à IFN peg + Ribavirine :

même ttt : SVR = 5% → pas recommandé IFN ne ↓ pas progression lésions hépatiques Si fibrose avancée f3 f4: suivi CHC, VO, transplantation hépatique ?

→ ttt d’entretien par IFN

Si fibrose modérée : suivi sans ttt

Chez non répondeurs à IFN +/- Ribavirine :

IFN peg ↑ taux SVR (surtout si IFN monothérapie en 1ére ligne)

Rechuteurs : répondeurs au même ttt mais rechûte +++ A priori hautes doses IFN peg (1,5 µg/kg/sem) + efficace

Si IFNpeg mono thérapie en 1ère ligne :IFN peg + Ribavirine

20

Trithérapie

• Indication : génotype 1 (sauf IL28B CC et f0 f1)

• Inhibiteur de protéase virale NS3 spécifique du VHC génotype 1 : bocéprévir et télaprévir

• Effets indésirables :-anémie : téla 40%, bocé 50% (EPO si Hg<10

g/dl)-dysgueusie : bocé 40%-prurit : téla 50%-rush sévère : téla 5 à 10%

21

RVS chez les patients de génotype 1 naïfs traités par bocéprevir ou

télaprevir

0

20

40

60

80

100R

ép

on

se v

irolo

giq

ue

sou

ten

ue (

%)

PegIFN/RBV BOC ou TVR +

PegIFN/RBV

38-44

63-75

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416

Δ ≈ 30 %

22

Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir

** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC )

Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 et S12Si ARN-VHC détectable à S24

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN + RBV

Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)

Patient non répondeurcirrhotique

S0 S4** S48S12** S24**

PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines +PegIFN + RBV PegIFN α-2b + RBV Télaprévir 12 semaines +

PegIFN + RBV

PegIFN α-2b + RBV

S0 S4** S48S12** S24**

RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12

Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12

23

Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir

S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48

VICTRELIS

ARN-VHC indétectable à S8 et S24

Victrelis® + PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

ARN-VHC détectable à S8 et non à S24

VICTRELIS

S4S0 S12* S24* S36 S48

Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFNRBV PegIFN/RBV

S0 S4 S12* S24* S48

Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFNRBV

VICTRELIS

Patient naïf(sauf patient cirrhotique)

Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique)

Patient cirrhotique ou répondeur nul

• Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24

24

Hépatite C aiguë

Clairance spontanée : 8 - 16 sem (jusqu’à 48 sem)

Ttt ↓ R évolution vers chronicité

Excellente réponse au ttt (> 90 % SVR)

ttt initié 8 – 12 sem après diagnostique (si ø clairance spontanée)

Si ictère ou CV fluctuante, ttt peut-être retardé (clairance spontanée + probable)

Ttt + précoce si génotype 1 avec CV élevée (> 800 000 UI/mL)

IFN α2b peg, 12 sem (24 sem ?), (+/- Ribavirine ?)