127/03/2014P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon TIH de type II n Thrombopénie sous héparine. n Thromboses ou autres complications

104/11/23P.F. - Hématologie - Hôpital L. Pradel - Hôpital P. Wertheimer - Lyon

TIH de type IITIH de type II

Thrombopénie sous Thrombopénie sous héparine.héparine.

Thromboses ou autres Thromboses ou autres complicationscomplications

Scores cliniquesScores cliniques Tests immunologiques Tests immunologiques

« de confirmation »« de confirmation » Antithrombotiques de Antithrombotiques de

substitution aux héparinessubstitution aux héparines Particularités en milieu Particularités en milieu

cardiologiquecardiologique

Thrombopénie Induite Thrombopénie Induite par l’Héparinepar l’Héparine

Un diagnostic et un Un diagnostic et un traitement lourds de traitement lourds de

conséquencesconséquences


Physiopathologie : activation plaquettairePhysiopathologie : activation plaquettaire


Physiopathologie : activation endothélialePhysiopathologie : activation endothéliale


Physiopathologie : activation monocytairePhysiopathologie : activation monocytaire


Présentation cliniquePrésentation clinique

ThrombopénieThrombopénie ThromboseThrombose

Autres complicationsAutres complications ChronologieChronologie


La thrombopénie : caractéristiquesLa thrombopénie : caractéristiques

Peu intense : > 40 G.LPeu intense : > 40 G.L-1-1

Diminution de plus de 50 %Diminution de plus de 50 % Ou numération inférieure à 100 G.LOu numération inférieure à 100 G.L-1-1

Quand < 30 G.LQuand < 30 G.L-1-1 : : Autres médicaments Autres médicaments

antagonistes IIbIIIa, antagonistes IIbIIIa, • Abciximab RéoproAbciximab Réopro®® : 1%, 4%si seconde administration : 1%, 4%si seconde administration• Tirofiban(Agrastat Tirofiban(Agrastat ®®), Eptifibatide(Integrelin ), Eptifibatide(Integrelin ®®) : <0,6%) : <0,6%

PTT lié aux thiénopyridines : Plavix, précoce, 1/5000PTT lié aux thiénopyridines : Plavix, précoce, 1/5000 quinidine, antibiotiques quinidine, antibiotiques

SepsisSepsis Défaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscérale Thrombopénies post transfusionnellesThrombopénies post transfusionnelles

Toujours éliminer la pseudo-thrombopénie EDTA :Toujours éliminer la pseudo-thrombopénie EDTA : Agrégats plaquettaires sur lameAgrégats plaquettaires sur lame Numération sur citrateNumération sur citrate


Thrombopénie – thromboses : chronologie (1) Thrombopénie – thromboses : chronologie (1)

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Thp/2Tbos/2Thp/1Tbos/1

Kelton JG Haemostasis 1986 ; 15 : 173-186

Chronologie typique : 5 – 15 j

Déclenchement immédiatDéclenchement retardé


Thrombopénies-thrombose : chronologie (2)Thrombopénies-thrombose : chronologie (2)

B : « Rapid onset » déclenchement immédiat B : « Rapid onset » déclenchement immédiat Récupération immédiate si bolus isolé Récupération immédiate si bolus isolé Installation thrombopénie si HNF poursuivieInstallation thrombopénie si HNF poursuivie

C « Delayed onset » déclenchement retardéC « Delayed onset » déclenchement retardé Jusqu’à 3 semaines après arrêt héparineJusqu’à 3 semaines après arrêt héparine Thrombose et thrombopénieThrombose et thrombopénie Très rare. Très rare.


TIH : Etat préthrombotique (1)TIH : Etat préthrombotique (1)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35

J après le diagnostic de TIH

Tau

x C

um

ula

tif

d'é

vèn

emen

ts t

hro

mb

oti

qu

es (

%)

Warkentin TE et al. Am J Med 1996; 101 : 502 - 507

Thromboses veineusesThromboses veineuses TVP / EPTVP / EP Souvent proximalesSouvent proximales Thrombose caveThrombose cave Thrombose veineuse Thrombose veineuse

cérébralecérébrale Thrombose surrénalienneThrombose surrénalienne

Thromboses artériellesThromboses artérielles Aorte, artères MI, A. Aorte, artères MI, A.

mésentériques ;mésentériques ; AVC ;AVC ; nécrose myocardique, nécrose myocardique,

thrombose intracardiaquethrombose intracardiaque « Caillot blanc » ; lésions « Caillot blanc » ; lésions

prééxistantes.prééxistantes.

TV > TA (4/1)TV > TA (4/1)


TIH : complications aigües systémiquesTIH : complications aigües systémiques

Complications suraigües systémiquesComplications suraigües systémiques T°/Frissons/HTA/TachycardieT°/Frissons/HTA/Tachycardie Pfs dyspnée, flush, douleur thoracique, Pfs dyspnée, flush, douleur thoracique,

migraine, débâcle diarhéiquemigraine, débâcle diarhéique Choc anaphylactique mortel ?Choc anaphylactique mortel ?

Amnésie transitoire globale (=AIT)Amnésie transitoire globale (=AIT)

Patients sensibilisés, présentant des Ac ; apparition entre 5 à 30 mn après injection d ’un bolus :

Plaquettes

Temps

Héparine

Diagnostic :-Tbopénie fugace-Anticorps TIH


TIH : Lésions cutanéesTIH : Lésions cutanées

Lésions cutanées au site Lésions cutanées au site d ’injectiond ’injection Erythèmes Erythèmes douloureuxdouloureux, ,

nécroses cutanées parfoisnécroses cutanées parfois Apparition J5-J10Apparition J5-J10

Absence de thrombopénie Absence de thrombopénie dans 75 % des cas.dans 75 % des cas.

Rechercher les Ac TIH-Rechercher les Ac TIH-DépendantsDépendants

Thrombopénie possible qq Thrombopénie possible qq Jours après arrêt héparine :Jours après arrêt héparine : surveiller les plaquettes...surveiller les plaquettes...

NEJM 335 : 715


TIH : autres complicationsTIH : autres complications

Gangrène veineuse des Gangrène veineuse des membres inférieursmembres inférieurs gangrène M.I. ;gangrène M.I. ; pouls artériels +pouls artériels + après induction AVKaprès induction AVK INR moyen élevé :INR moyen élevé :

6,1 vsus 3,2 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une (p<0,001) dans une série de Warkentinsérie de Warkentin

Equivalent d ’une Equivalent d ’une dose de chargedose de charge

patients atteints d ’un patients atteints d ’un déficit en protéine C par déficit en protéine C par consommationconsommation

Nécrose cutanée sous Nécrose cutanée sous AVK AVK


TIH : complications protéine C dépendantesTIH : complications protéine C dépendantes

Gangrène veineuse des Gangrène veineuse des membres inférieursmembres inférieurs gangrène M.I. ;gangrène M.I. ; pouls artériels +pouls artériels + après induction AVKaprès induction AVK INR moyen élevé :INR moyen élevé :

6,1 vsus 3,2 6,1 vsus 3,2 (p<0,001) dans une (p<0,001) dans une série de Warkentinsérie de Warkentin

Equivalent d ’une Equivalent d ’une dose de chargedose de charge

patients atteints d ’un patients atteints d ’un déficit en protéine C par déficit en protéine C par consommationconsommation

Nécrose cutanée sous Nécrose cutanée sous AVK AVK

Prot C, FVII

F II, FX...

AVK


« Pseudo TIH » : thrombopénie + thrombose« Pseudo TIH » : thrombopénie + thrombose

AdénocarcinomeAdénocarcinome Embolie pulmonaireEmbolie pulmonaire Acidocétose diabétiqueAcidocétose diabétique Sd des antiphospholipidesSd des antiphospholipides ThrombolyseThrombolyse Purpura fulminans avec septicémiePurpura fulminans avec septicémie Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse Hémoglobinurie nocturne paroxystiqueHémoglobinurie nocturne paroxystique Purpura post transfusionnelPurpura post transfusionnel


Détection des Ac TIH-Dépendants : tests de confirmationDétection des Ac TIH-Dépendants : tests de confirmation

Tests Fonctionnels

Immunoessai

Plaquettes témoin : choix du témoinPlaquettes lavées

Interaction IgG+PF4-Hepet FCRII-A

Agrégometrie

HIPA

Sérotonine*

Microparticules

Anti PF4 Héparine / IgG, IgM, IgA / MAIS : anti IL-8, anti NAP-2 ?

* Héparine 0,1 - 0,5 UI/mLContrôle 100 UI/mL* PPP patient


Chirurgie orthopédiqueChirurgie orthopédique


CEC : spécificitéCEC : spécificité


Utilisation pratique des tests de confirmationUtilisation pratique des tests de confirmation

Agrégation plaquettaire Tests ELISA

Avantages Bonne spécificité (0,90),

Teste différents types d’héparine et Orgaran

Excellente sensibilité (>0,90)Pas de plaquettes témoinStandardisation

Inconvénients Sensibilité médiocre si mal exécuté (0,35-0,85)Prélever un témoinMauvaise standardisationForte consommation ressources humaines

Mauvaise spécificité dans certains groupes (>0,95 ; 0,50)

Ne teste pas l’orgaranKits commerciaux non unitaires

Faux négatifs IgM, IgA ?Mauvais témoin

Ac non anti PF4 HéparineSous Orgaran

Faux positifs RaresAgrégation non spécifique

IgM, IgA ?Chir cardiaque sous CEC


Epidémiologie : Modèle de l’icebergEpidémiologie : Modèle de l’iceberg


100 J après TIH : que faire ? 100 J après TIH : que faire ?

NEJM 344:1286


Orientations de prise en chargeOrientations de prise en charge

Arrêt héparineArrêt héparine Pas de transfusions plaquettairesPas de transfusions plaquettaires Recherche d’une thrombose latenteRecherche d’une thrombose latente Traitement antithrombotique de relais :Traitement antithrombotique de relais :

Danaparoïde (OrgaranDanaparoïde (Orgaran®)®), (pentasaccharide ?), (pentasaccharide ?) Inhibiteurs directs de la thrombine Inhibiteurs directs de la thrombine

Lepirudine (RefludanLepirudine (Refludan®), Desirudine ®), Desirudine (Revasc®)(Revasc®)

Argatroban, Bivalirudine (Angiomax®)Argatroban, Bivalirudine (Angiomax®)

Puis, plus tard, les AVK le cas échéant.Puis, plus tard, les AVK le cas échéant.


Anticoagulants antithrombine dépendantsAnticoagulants antithrombine dépendants

HNF AXa/AIIa = 1HNF AXa/AIIa = 1 HBPMHBPM DanaparoidDanaparoid

Orgaran Orgaran ®® AXa/AIIa = 20AXa/AIIa = 20

PentasaccharidePentasaccharide Arixtra Arixtra ®® AXa/AIIa AXa/AIIa ≈∞≈∞

ATIII IIa

ATIII Xa


Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI)Inhibiteurs directs de la thrombine (IDT, DTI)

IIa

Site liaisonHéparine

Site actif

Exosite I



IIa

Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ®

IIa


Site actif

Exosite I



IIa

Lépirudine Refludan ® Désirudine Revasc ®

IIa


Site actif

Exosite I

IIa

Argatroban Bivalirudine Angiomax ®

IIa


TIH : alternatives à l’héparineTIH : alternatives à l’héparineOrgaran (Danaparoïd) Refludan (Lépirudine) Argatroban (USA)

Composition Dermatane, héparane et chondroïtine sulfates

Protéine recombinante Analogue synthétique de l’arginine

PM (Da) 8 000 6 979 506

Action AT III dépendante sur Xa (et sur IIa)

Inhibiteur Direct de la thrombine

Inhibiteur Direct de la thrombine

Demi-vie

Volontaire sain 22 h 1,5 h 40 min

IHC Normale Normale Prolongée

Insuf Rénale Augmentée Augmentée Normale

Suivi Biologique NéantActivité AXa

aPTTTemps d’écarine

aPTTTemps d’écarine

Modification TP Néant Prolongation + Prolongation +++

Neutralisation Néant Néant Néant

Immunisation Ac anti PF4-Orgaran (5%) Anticorps spécifiques :Modification cinétiqueAllergie

Non observés

Pentasaccharide (Arixtra ®) ? Mélagatran ?


Orgaran ® : modalités d ’utilisationOrgaran ® : modalités d ’utilisation

Protocole d’anticoagulation Protocole d’anticoagulation prophylactiqueprophylactique Poids <= 90 KgPoids <= 90 Kg

750 U sc x 2-3 / j750 U sc x 2-3 / j Poids > 90 KgPoids > 90 Kg

1250 U SC x 2-3 / j1250 U SC x 2-3 / j AXa 0,2 - 0,4 U/mL à mi temps AXa 0,2 - 0,4 U/mL à mi temps

d ’injectiond ’injection Surveillance biologique facultative.Surveillance biologique facultative.

Protocole d’anticoagulation « Protocole d’anticoagulation « pleine »pleine » Toujours un Bolus IV :Toujours un Bolus IV :

• 1250 U IV < 55 Kg1250 U IV < 55 Kg

• 2500 U IV 55-90 Kg2500 U IV 55-90 Kg

• 3750 U IV > 90 Kg3750 U IV > 90 Kg Administration par voie SC :Administration par voie SC :

Dose SC x 2 /jDose SC x 2 /j

• 1500 U SC < 55 Kg1500 U SC < 55 Kg

• 2000 U SC 55-90 Kg2000 U SC 55-90 Kg

• 1750 U SC > 90 Kg1750 U SC > 90 Kg Pas de surveillance sauf Pas de surveillance sauf

insuffisance rénale :insuffisance rénale : Axa : 0,4 - 0,8 U/ mLAxa : 0,4 - 0,8 U/ mL AVK à J3 ; Diminuer Orgaran AVK à J3 ; Diminuer Orgaran

à 750 U SC x 2 /Jà 750 U SC x 2 /J Ou Administration IV continueOu Administration IV continue

400 U/h pdt 4h, puis 300 U/h 400 U/h pdt 4h, puis 300 U/h pendant 4h,pendant 4h,

Puis 150-200 U/hPuis 150-200 U/h Axa 0,5-0,8 U/mlAxa 0,5-0,8 U/ml

Protocoles chirurgie vasculaire Protocoles chirurgie vasculaire et CEC, dialyse, cardiologie et CEC, dialyse, cardiologie interventionnelle ….interventionnelle ….

Indications :Indications : TIH avec thrombose, antécédent de TIH avec thrombose, antécédent de

TIH avec indication de traitement TIH avec indication de traitement anticoagulant curatif.anticoagulant curatif.

TIH sans thrombose, antécédent TIH sans thrombose, antécédent de TIH en prohylaxiede TIH en prohylaxie


Lépirudine - Refludan®Lépirudine - Refludan®

Hirudine : Lépirudine= RefludanHirudine : Lépirudine= Refludan®® Indication : TIH avec complication Indication : TIH avec complication

thrombotique.thrombotique. Pas d ’antidotePas d ’antidote Bolus IV lent 0,4 mg . KgBolus IV lent 0,4 mg . Kg-1-1 perfusion 0,15 mg . Kg perfusion 0,15 mg . Kg -1-1 . Heure . Heure -1-1

TCA, temps d’Ecarine : 0,15 à 1,50 µg . ml TCA, temps d’Ecarine : 0,15 à 1,50 µg . ml -1-1 Ajustement sur clairance créatinineAjustement sur clairance créatinine Ac anti Hirudine, allergiesAc anti Hirudine, allergies Grossesse, alaitement : C.I.Grossesse, alaitement : C.I. Surdosage : Dialyse mb haut flux 50kDSurdosage : Dialyse mb haut flux 50kD

IIa


Danaparoïd : protocoles « prophylactiques» ?Danaparoïd : protocoles « prophylactiques» ?

Thromb Haem 2001 ; 85 : 950

Evènement combiné :-Nouvelle thrombose-Amputation-Décès


Remplacement de l’héparineRemplacement de l’héparine

Situation Recommandation Grade

TIH fortement suspectée,Avec ou sans thrombose

Lepirudine 1C+

Argatroban 1C

Bivalirudine 2C

Danaparoïde 1B

CHEST 2004; 126:311S–337S)

If experts are very certain that benefits do, or do not, outweigh risks, burdens,and costs, they will make a strong recommendation (in our formulation, Grade 1). If they are less certain … Grade 2

Consistent results from randomized clinical trials (RCTs) generate Grade A recommendations,observational studies with very strong effects or secure generalizations from RCTs generate Grade C+ recommendations,inconsistent results from RCTs generate Grade B recommendations, and observational studies generate Grade C recommendations.


En pathologie vasculaireEn pathologie vasculaire


TIH Aigue ou subaigueAngioplastie, stent

Argatroban 1C

Bivalirudine 1C

Lepirudine 1C

Danaparoide 2C

Chirurgie cardiaque ou vasculaire avec antécédent TIH et Ac absents

HNF pendant le geste(Anticoagulant non héparinique de remplacement ensuite)

1C

TIH aigue ou subaigue,Chirurgie cardiaque

Reporter chirurgie à plus de 100 j, négativation Ac 1C

Bivalirudine + T d’écarine et CEC 1C

Bivalirudine + T d’écarine et Chirugie sans CEC 1C+

Lepirudine, T d’ecarine, f rénale normale 1C

HNF + Epoprosténol si lépirudine impossible 2C

HNF+Tirofiban 2C

Danaparoïde (surveillance AXa) 2C

CHEST 2004; 126:311S–337S)


Relais AVKRelais AVK

À ne débuter que lorsque le risque trombo-embolique est bien contrôlé, avec plaquettes >150giga/l

Pas de dose de charge Arrêter Lepirudine quand INR > 3 pdt 2

jours consécutifs (interférence INR) Arrêter l ’Orgaran® lorsque l ’INR a été

trouvé dans la zone thérapeutique souhaitée, 2 jours consécutifs

Grade 1C AACPGrade 1C AACPCHEST 2004; 126:311S–337S)


Cas particuliersCas particuliers

Grossesse :Grossesse : Orgaran, Arixtra : ouiOrgaran, Arixtra : oui Lépirudine, Argatroban Lépirudine, Argatroban

et probablement et probablement Mélagatran : NONMélagatran : NON

Insuffisance rénale :Insuffisance rénale : Adaptation de doses Adaptation de doses

pour Orgaran et pour Orgaran et Refludan.Refludan.


PréventionPrévention

HNFHNF Limiter les indicationsLimiter les indications Limiter la durée Limiter la durée

HBPM HBPM Généraliser les Généraliser les

indicationsindications

Pentasaccharide ?Pentasaccharide ?

Surveillance :Surveillance : NP tous les 3 jours NP tous les 3 jours

pendant les 4 premières pendant les 4 premières semaines.semaines.


Physiopathologie (1)Physiopathologie (1)


Indications de la NPIndications de la NP


Risque TIH > 1% Numération Plaquettaire (NP) 1C

HNF dans les derniers 100 j ;Et administration HNF ou HBPM

NP de base ;NP après 24 h ;

2C

Réaction systémique 30 mn après bolus IV HNF NP immédiate ; comparaison à la dernière NP 1C

HNF à doses thérapeutiques NP journalière jusqu’à J14 ou jusqu’à arrêt HNF (premier évènement)

2C

HNF à doses prohylactiques :(Risque > 1%)

NP journalière de J4 jusqu’à J14 ou jusqu’à arrêt HNF (premier évènement)

2C

Risque 0,1 – 1% :-Patients medicaux/obstetricaux sous HNF-HBPM post op prophylactique-Post op HBPM sur patients médicaux ou obstétricaux

ayant reçu HNF initialement

NP de J4 à J14 tous les 2 – 3 jours 2C

Risque < 0,1 %- Patients médicaux/obstétricaux sous HBPM seul- Patients médicaux avec flushes HNF

Pas de NP 2C

CHEST 2004; 126:311S–337S)


CEC : intérêt des données quantitatives CEC : intérêt des données quantitatives


CEC : HNF si possible !CEC : HNF si possible !

Give heparin when HIT antibodies no longer detectable

Demonstrate absence of HIT antibodies before surgery, if possible;

0 of 15 patients regenerated HIT antibodies in one study;

even if antibodies are regenerated, this is unlikely to occur before day 5

Standard UFH dosing for CPB;

avoid UFH before and after cardiac surgery

AnticoagulantAnticoagulant CommentairesCommentaires ProtocoleProtocole


CEC : RefludanCEC : Refludan

Ann Thorac Surg 2003;76:638–48)


CEC : HNF + antiplaquettairesCEC : HNF + antiplaquettaires

Heparine + Heparine + analogue de la analogue de la prostacycline prostacycline (epoprostenol, (epoprostenol, iloprost)iloprost)

Epoprostenol: half-life 3–6 min; platelet Aggregation monitoring was not performed in one study243; can cause severe hypotension (managed with norepinephrine); successful outcomes reported in two studies of nine patients;

HNF doses standard;HNF doses standard; Epoprostenol (Flolan)Epoprostenol (Flolan)

Commencer à 5ng/Kg Commencer à 5ng/Kg mn, incréments de 5 mn, incréments de 5 ng/Kg/mn jusqu’à cible ng/Kg/mn jusqu’à cible de 30ng/Kg/mnde 30ng/Kg/mn


Heparine + Heparine + Tirofiban Tirofiban (Agrastat)(Agrastat)

47 patients reported: 44 of 47 patients discharged on schedule from hospital (two-deaths, one prolonged ICU stay); HIT antibodies detectable in 35 of 47 patients (remainingpatients had HIT diagnosed previously);

however, manufacturer of tirofiban does not recommend this approach, as fatal bleeds have been reported

HNF doses standard;HNF doses standard; Tirofiban :Tirofiban :

10 µg/Kg en bolus10 µg/Kg en bolus 0,15 µg/Kg/min 0,15 µg/Kg/min Arrêt 1h avant le Arrêt 1h avant le

moment anticipé moment anticipé d’arrêt de la CECd’arrêt de la CEC


CEC : OrgaranCEC : Orgaran


CEC : OrgaranCEC : Orgaran




CECCEC




CEC : RefludanCEC : Refludan




Système de la protéine C : cinétiqueSystème de la protéine C : cinétique

VVIII

VaVIIIa

ViVIIIi

Thrombine

Prot CaProt S

Thrombomoduline

Prot C

Prot C, FVII

F II, FX...

AVK

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