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2 mai 2012
Journée mondiale de sensibilisation *
à L’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE
- Maladie métabolique rare -
* En union avec
La société ne connait pas cette maladie
De nombreux médecins n’en ont jamais entendu parler
Les pharmaciens ne connaissent pas les doses inhabituelles des traitements
C’est une maladie orpheline : il n’existe pas de traitement pour en guérir
Les mécanismes de la maladie sont encore mal connus
Les familles sont très isolées (souvent un seul cas par pays)
Un seul médecin au monde se consacre à la recherche sur cette maladie
L’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE
L’Hyperglycinémie sans cétose est une maladie TRES RARE qui touche LES ENFANTS.
Nous, parents,
nous nous battons pour que :
cette maladie ne reste pas une fatalité sans espoir et
que nos enfants ne soient pas abandonnés par la médecine.
La recherche médicale ne doit pas s’arrêter !
Nos enfants ne doivent pas être oubliés !
Je suis la mascotte
des enfants atteints par
l’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE…
UNE MASCOTTE
Suivez moi…
Je vais vous expliquer…
Pourquoi le bourdon est-il la mascotte des malades ?
Le vol du bourdon est un mystère.D’un point de vue aérodynamique le bourdon est incapable de voler.
Mais il l’ignore … et il vole !Le pronostic annoncé pour ces enfants est très défavorable.
Mais certains enfants survivent !
Une maladie rare
Une maladie métabolique
Une maladie génétique
Une maladie héréditaire
L’ HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE est une maladie
rare.
On l’appelle aussi encéphalopathie glycinique.
En anglais : Non Ketotic Hyperglycinemia
d’où l’abréviation NKH …
bien plus facile à retenir !
Une maladie est rare si elle touche moins d’une personne sur 2000.
Il existe environ 7000 maladies rares différentes.
En France 3 millions de personnes souffrent d’une maladie rare.
L’Hyperglycinémie sans cétose …
seulement 500 malades vivraient avec au monde…
alors qu’un peu plus de 2000 enfants naissent avec la maladie chaque
année.
UNE MALADIE RARE
UNE MALADIE METABOLIQUE
Une maladie métabolique est provoquée par un dysfonctionnement des réactions biochimiques de
l’organisme, le plus souvent à cause d’une enzyme non fonctionnelle.
L’Hyperglycinémie sans cétose affecte précisément le métabolisme de la glycine,
un acide aminé naturellement présent dans l’organisme
qui a un rôle de neurotransmetteur.
La quantité de glycine est régulée chez le sujet sain,
grâce à une succession de réactions chimiques,
qui la dégradent en vue de son élimination.
Les malades ont une défaillance dans cette régulation :
la glycine n’est pas ou très peu dégradée.
Elle s’accumule alors dans tous les tissus de l’organisme.
Son excès intoxique le système nerveux central
et en perturbe gravement le fonctionnement.
UNE MALADIE GENETIQUE
Toutes les causes de la maladie ne sont pas encore identifiées,
mais elles sont toutes d’origine génétique.
Dans la majorité des cas (95%) c’est une erreur du code génétique
sur l’un des 3 gènes (GLDC : 75% - AMT : 25% - GCSH)
codant la fabrication de protéines qui composent
l’enzyme de clivage de la glycine.
L’enzyme de clivage de la glycine est une molécule indispensable
aux réactions chimiques qui dégradent la glycine.
L’enzyme mal conçue n’est pas ou peu fonctionnelle.
Dans 5% des cas les mutations se situent sur d’autres gènes.
Ce sont alors des cofacteurs de l’enzyme de clivage de la glycine qui sont défectueux.
Ces cofacteurs sont des molécules indispensables au fonctionnement de l’enzyme.
Ces cas sont une nouvelle variante de la maladie.
UNE MALADIE HEREDITAIRE
Les ronds = les gènes,
Les porteurs = les parents
Les petits sujets = possibilités d’enfants conçus.
En rouge : le gène défectueux ou le malade
En violet : les porteurs sains
En bleu : le gène normal et l’enfant sain non
porteur.
Cette maladie est innée,
elle est programmée dans le code génétique.
Elle est transmise selon un mode récessif autosomique.
C’est-à-dire que les 2 parents sont porteurs de la maladie.
Ce sont des porteurs sains.
Les familles qui ont un enfant atteint de NKHsont comme ce schéma…
A chaque naissance ces couples ont :
-1 risque sur 4 d’avoir un enfant malade,-1 risque sur 2 d’avoir un enfant sain mais porteur-1 risque sur 4 d’avoir un enfant sain non porteur
Selon l’âge auquel se déclenche la maladie, on distingue :
- une forme néonatale
- une forme infantile
- une forme retardée
Dans 80% des cas
La maladie débute dans les heures qui suivent la
naissance par une hypotonie généralisée, des
convulsions graves et une léthargie
progressive qui aboutit à un coma.
C’est ce qu’on appelle
la forme néonatale.
FORME NEONATALE
Cet état conduit rapidement à des apnées et au décès des nouveaux nés dans de nombreux cas.
La maladie peut aussi débuter
dans la petite enfance (20% des cas).
On parle alors de forme infantile.
FORME INFANTILE
Les nourrissons sont asymptomatiques ou présentent une hypotonie légère et des convulsions.
Ce n’est qu’un peu plus tard au cours de leur 1ère année que le retard de
développement psychomoteur, le retard mental, l’apparition de crises convulsives et
l’apparition de déficits neurologiques conduiront à la recherche de la pathologie.
FORME RETARDEE
Tout à fait exceptionnellement il existe une forme retardée
(7 cas décrits au monde)
avec une apparition plus tardive.
Selon la gravité de l’évolution on distingue :
- une forme sévère
- une forme modérée
- une forme légère
Les types d’évolutions sont indépendants de l’âge auquel apparait la maladie.
FORME SEVERE
Il s’agit de la forme typique de la maladie,
la forme la plus grave.
Elle représente 80% des cas de NKH.
L’activité enzymatique est nulle (non détectable).
80% des formes néonatales et
50% des formes infantiles évoluent
vers cette forme sévère.
On observe chez ces enfants :
- une hypotonie sévère (peu de tonus musculaire)
- des interactions limitées avec l’environnement
- peu de progrès de développement, la station assise, au plus, sera acquise
- QD (quotient de développement)*<20 * QD normal compris entre 90 et 110
- crises convulsives graves et nombreuses non maitrisées par les traitements anti-épileptiques.
Cela se traduit par :
- une tenue de tête peu acquise et peu stable, de même pour la station assise qui nécessite un équipement adapté, motricité très limitée, spasticité
- pas de sourire, pas de langage oral, certains pleurent ou crient mais d’autres n’émettent aucun son, pas ou peu de mimiques expression, yeux révulsés, pas de suivi du regard
- nutrition par sonde
- crises convulsives fréquentes (pouvant aller jusqu'à plus de 50 par jour)
- dépendance totale.
Le pronostic vital annoncé est
inférieur à 1 an mais de rares
enfants survivent plus longtemps.
Le malade le plus âgé a 20 ans.
FORME MODEREE
- les progrès dans le développement sont très variables
- QD * (quotient de développement) compris entre 20 et 65 – * QD normal compris entre 90 et 110
- langage orale absent ou limité mais certains enfants arrivent à communiquer par langage des signes
- scolarité possible en établissement adapté
- acquisition de la marche, mouvements choréiques, faible spasticité
- nutrition orale malgré quelques difficultés (troubles de la déglutition, troubles du comportement alimentaire)
- crises convulsives maitrisées par traitements antiépileptiques
- hyperactivité très fréquente
Seulement 15% des malades présentent une forme
modérée liée à une activité enzymatique résiduelle.
20% des formes néonatales et 50% des formes
infantiles évoluent vers la forme modérée.
FORME LEGERE
Très exceptionnelle (~1% des cas)
On la retrouve le plus souvent chez des enfants ayant développé
la maladie après l’âge d’un an.
Peu d’informations sont disponibles sur cette forme étant donné
le faible nombre de cas.
Les enfants réalisent de nombreux progrès et ont un développement psychomoteur et
intellectuel proche de la normale.
Autres formes particulières :
- nouvelle variante de la maladie
- forme transitoire
- formes atypiques
Une nouvelle variante de la maladie (~ 4% des cas) n’est pas causée par un défaut
de l’enzyme de clivage de la glycine mais par une défaillance d’un cofacteur (acide
lipoïque) nécessaire au fonctionnement de cet enzyme.
Etudiée très récemment, aucune information n’est encore disponible, une
publication médicale est en cours de rédaction à ce sujet.
NOUVELLE VARIANTE DE LA MALADIE
FORME TRANSITOIRE
Rarissime (~15 cas décrits au monde) elle a un début similaire à la forme
néonatale sévère (coma et convulsions) mais elle se normalisera avant l’âge de
4
mois sans laisser de séquelles neurologiques dans la plupart des cas.
FORMES ATYPIQUES
Ce sont tous les cas ne correspondant pas aux classifications précédentes
avec parfois d’autres symptômes. Ces cas sont uniques et très peu
nombreux.
Diagnostic
Traitement
DIAGNOSTIC
L’Hyperglycinémie sans cétose devrait être suspectée chez :
-les nourrissons présentant une hypotonie, un coma inexpliqué et des convulsions,
-les jeunes enfants souffrant de convulsions, présentant une hypotonie et un retard de développement psychomoteur.
Certains résultats d’examens sont alors évocateurs :
-un dosage surélevé de la glycine dans le sang, le liquide céphalo rachidien et les urines
-un ratio entre la glycinorachie (tx de glycine dans le LCR obtenu par ponction lombaire) et la glycinémie (tx de glycine dans le sang) supérieur à la normale (après prélèvements simultanés).
-un tracé très particulier à l’EEG (électroencéphalogramme) appelé « burst suppression » souvent retrouvé dans la forme néonatale sévère.
Le diagnostic sera confirmé par les tests de génétique moléculaire avec la recherche
d’une mutation sur un des 3 gènes identifiés comme cause de la maladie.
Dans certains cas, notamment si aucune cause génétique connue est trouvée, une biopsie hépatique sera nécessaire pour
confirmer le diagnostic.
TRAITEMENT
Aucun traitement ne permet de guérir
l’Hyperglycinémie sans cétose.
Les traitements proposés
n’ont un effet que très limités.
Le BENZOATE de SODIUMest le traitement de base indispensable.
Il permet d’abaisser la quantité de glycine circulant dans le sang mais n’a pas d’influence
sur le taux de glycine présent dans le LCR (liquide céphalo rachidien).
Le dosage est adapté à chaque enfant et peut aller de 250 à 750 mg/kg/jour.
Il se présente sous forme de poudre à diluer ou sous forme liquide.
La répartition sur 24 heures (jour et nuit) peut aller de 2 à 3 prises quotidienne jusqu'à 8 prises.
Le goût de ce médicament est extrêmement mauvais. Les mamans dont les enfants le prennent par voir orale (et non par sonde)
doivent ruser pour le leur faire avaler.
Le DEXTROMETHORPHANEest un antagoniste de certains récepteurs
cérébraux (NMDA).Il agit en bloquant l’effet de la glycine.
C’est un principe actif retrouvé dans certains sirops contre la toux.
Il vient compléter le traitement par benzoate de sodium. Il améliore la tonicité et permet une
meilleur maitrise des crises convulsives.
L’adaptation des doses (de 5 à 15 mg/kg/jour) se fait au cas par cas.
L’indication pour cette maladie et la posologie ne sont connues que des spécialistes.
Les pharmaciens doivent donc être informés de ce traitement utilisé à d’autres fins que celles
prévues par la notice.
TRAITEMENT
Les PROTECTEURS GASTRIQUES
pourront être prescrits en cas d’ulcérations
gastro duodénales provoquées
par le benzoate de sodium.
Ils sont systématiquement associés
dès que la posologie de benzoate de sodium
est supérieure à 500 mg/kg/jour.
Les ANTI-EPILEPTIQUES
La maîtrise des crises convulsives est très
difficile, surtout dans la forme sévère.
Plusieurs anti-épileptiques sont associés pour
tenter de limiter au mieux le nombre de crises.
La CARNITINE
Le taux de carnitine (un autre acide aminé)
est parfois abaissé chez les enfants traités
par benzoate de sodium.
Il sera alors compensé par un apport de
carnitine en ampoule buvable.
L’ALIMENTATIONEn fonction du mode d’alimentation (orale ou par sonde), et des difficultés alimentaires, des
compléments seront adaptés :-vitamines
-compléments alimentaires-nutrition spécifique pour sonde.
Dans certains cas il sera mis en place un régime alimentaire spécifique.
PRISE EN CHARGE du HANDICAP
La prise en charge de l’enfant sera adaptée en
fonction de son handicap moteur et mental.
Elle dépendra aussi de son âge, du contexte social
et familial et du pays où vit l’enfant.
D’une manière générale voici ce dont les enfants bénéficient :
-Kiné neuromotrice-Kiné respiratoire (les infections respiratoires sont très fréquentes dans la forme sévère du fait du faible reflexe de toux)-Psychomotricité-Eveil sensorimoteur-Orthophonie
D’autres prises en charge très spécifiques sont réalisées dans les établissements scolaires adaptés.
Des parents font eux même l’école à leur enfant à la maison par choix mais souvent par manque de place dans les structures adaptées.
La recherche médicale
LA RECHERCHE
Le Dr Van Hove,
chef de service de l’unité de génétique clinique et de maladies métaboliques
du département de pédiatrie de l’Hôpital pour enfants de Denver - Université du Colorado – Etats Unis
est actuellement le seul médecin qui travaille activement sur l’Hyperglycinémie sans cétose.
C’est en 1991 en tant que jeune médecin qu’il rencontre son 1er cas de NKH.
Cette maladie, découverte en 1961, a un pronostic si défavorable qu’elle ne mobilise pas les médecins.
Il participe en 1997 au 1er rassemblement de malades aux Etats Unis
et en 1998 décide d’en faire la priorité de ses recherches.
Actuellement, la cause génétique a été identifiée chez 200 familles.
Le Dr Van Hove a terminé en mars 2012 une année de travail entièrement consacrée à la NKH
où il avait pour objectif de :
•rassembler les données recueillies depuis 12 ans de recherche
•identifier une nouvelle variante de la maladie
•étudier la possibilité d’un traitement nouveau pour certains malades ayant un défaut génétique spécifique
•tenter d’établir des correspondances entre le défaut génétique et la gravité de la maladie.
(publication en cours de rédaction)
Récapitulatif
Soutenir les malades
Soutenir la recherche
Témoignages
Pour résumer, l’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE
C’est …
Une maladie génétique rare.
Une maladie héréditaire.
Une maladie grave.
Une maladie métabolique affectant la régulation de la glycine, un acide aminé,aux conséquences neurologiques.
Une maladie incurable.
Une évolution vers une forme sévère gravissime ou une forme modérée.Quelques formes atypiques exceptionnelles.
Un seul médecin qui travaille activement sur cette maladie.
C’est aussi…
Des vies chamboulées, de la souffrance, du chagrin, des angoisses, des difficultés, de la solitude …
Mais c’est aussi…
Beaucoup d’amour, des bonheurs simples mais intenses, des mères acharnées, des familles aimantes,
des amis, de la volonté, beaucoup d’énergie, et toute la richesse que nous apporte la différence …
Bella Logan
Thomas
Cathryn Rose
Cheyanne
Brodyn
Alix
Georgia
Marcus
Ashton
Sophie
Fabian
Raphaël
Tyler
Jaime
TaihJackson
Destiny
Daniel
Elijah et Sebastian
Joseph et SophiaJale et Taylor
Branson
Emina
Ethan
Hugh
Emily
India
Dominic
Jack
Gonçalo
Yoziel Alejandro
Et c’est surtout …
Alysson et Aimee
Trell Bradley
Ava
Alice Charlotte
Sofia
Ellie Kate et LucyAtiyaSamuel
Zachary
Saige Elizabeth
Zafar
Matthiew, Rachel , Leah
Elizabeth
Nanna
Joshua et EricMelanie
Jayden
Layla
Brayden
Mikey et Allan
Karine
BRACELETS DE SOUTIEN
Pour notre fille Alix, nous avons
lancé le défi de vendre en
France autant de bracelets que
de malades dans le monde !
Bracelet vendu 2€ pièce
Les bénéfices seront reversés à l’University of Colorado Fundationpour les recherches du Dr Van Hove.
Contactez Christine Courtin, maman d’[email protected]
L’association NKH Crusaders
(virements interbancaires)
http://nkhcrusaders.com/MakeADonation.aspx
SOUTENIR LA RECHERCHE
Si vous souhaitez faire un don
pour financer les recherches
du Dr Van Hove…
L’association HOPE FOR NKH
propose un paiement par Pay Pal :
http://www.hopefornkh.org/
TEMOIGNAGE de Michèle
« Bonjour, je m’appelle Raphaël et mes parents, Michèle et Fabri m’ont vu la première fois le 17.02.2009.Ils étaient tout de suite amoureux de moi.Heureusement ma maman et une infirmière ont senti que quelque chose n’était pas en ordre chez moi.Je faisais quelques petites crises d’épilepsie les premiers jour, que les médecins on pu contrôler avec du phénobarbital.Tous les tests qu’ils ont fait étaient normaux, sauf que j’avais un tout petit peu trop de glycine dans mon liquide céphalorachidien. Mais rien d’alarmant.Quand j’ai eu 6 semaines tout a basculé. J’ai fait beaucoup de mauvaises crises d’épilepsie qui étaient incontrôlables.Les médecins m’ont donné beaucoup de médicaments mais rien à faire. Même avec le benzoate de sodium je faisais encore beaucoup de crises. Puis j’ai oublié comment pleurer, comment manger, comment bouger, etc.C’était dur. Mais moi je suis un costaud. J’ai survécu et remplis de joie la vie de toute ma famille de mes copains et copines.J’ai fait couler beaucoup de larmes parce que j’étais beaucoup malade les 2 premières années de ma vie.Mais mes parents ne m’ont jamais laissé tout seul et ma maman s’occupe bien de moi. Elle a même laissé son travail pour me garder à la maison.Ma maladie n’a pas encore été prouvée dans les gènes mais ils ont fait une biopsie du foie à Paris et ont constaté que je n’arrivais pas à éliminer la glycine. Ça n’a pas changé grand chose puisqu’ils me traitaient déjà avec du benzoate de sodium.J’ai trois merveilleuses infirmières qui me gardent 3 fois par semaine les après-midi pour que maman puisse se reposer et aller m’acheter plein de beaux cadeaux. »
Raphaël a 3 ans, il souffre de la nouvelle variante de la maladie - Luxembourg
TEMOIGNAGE de Christine
Alix est née à terme après une grossesse sans soucis.
Très rapidement j’ai été étonnée par cette petite fille impassible, ne pleurant jamais,
ne réclamant pas le sein, dont le petit corps se laissait aller mollement dans mes bras.
L’étonnement a vite fait place à l’inquiétude, lorsqu’Alix n’arrive plus à boire
et devient difficile à réveiller.
Alix est entrée en néonat à 2 jours, une sonde gastrique de gavage est posée : Alix ne sait
plus téter, plus déglutir et ne se réveille plus.
C’est ensuite une succession d’examens, de prélèvements, d’incertitudes et d’angoisses.
Les médecins sont très pessimistes et nous annoncent qu’il faut se préparer au pire dans les prochaines jours.
Ils nous demandent de prendre une décision sur une éventuelle réanimation et jusqu'où…
Un matin, j’entre dans sa chambre, Alix a 6 jours, le scope s’affole, elle fait apnée sur apnée. L’équipe est très inquiète.
Nous avions émis le souhait de faire baptiser Alix, on nous fait comprendre qu’il faut le faire le jour même.
Le soir même Alix ouvre les yeux pour la 1ère fois, et fait quelques mouvements.
Le diagnostic de NKH sera posé pour son 15ème jour.
Le 21ème jour nous apprenons qu’elle n’a pas la forme sévère de la maladie et il faudra attendre
encore 4 mois avant d’avoir la confirmation qu’elle souffre de la forme modérée.
Alix poursuit son chemin, jalonné de kiné, d’orthophonie, d’éveil sensorimoteur, de prises de
sang, de consultations médicales, de prises de médicaments.
Elle tient assise, se met debout, marche à 4 pattes, sourit, joue… Elle présente un retard
d’environ 9 mois et certaines difficultés et nous ne pouvons estimer quel sera son degré de
handicap à terme.
Mais Alix s’épanouie et son bonheur ne fait aucun doute !
Alix a 18 mois, elle souffre d’une forme modérée - France
TEMOIGNAGE d’Helen
Ça me fait plaisir d’introduire notre fils Jack Gordon Donohoe.Nous sommes Ecossais mais pour l’instant nous habitons au nord ouest de l’Angleterre.Il es née le 16 mars 2010, donc il a deux ans déjà.Jack a une forme de NKH sévère. Dès sa naissance il a eu des problèmes : il était hypotonique, jamais ouvrir ses yeux. A 3 jours il a besoin la respiration artificielle.Après 8 jours on a eu le diagnostic de NKH.Maintenant il prends deux médicaments pour les crises et il prends sodium benzoate et Dextromethorphan pour réguler la glycine.
Jack a 2 ans et souffre de la forme sévère - Ecosse
Normalement il a entre deux et quatre crises convulsives chaque jours.Chaque semaine il visite le kiné pour les exercices pour supporter sa tête et rouler. Il n’aime pas ça du tout!Il adore la bain et la piscine. Il aime bien la musique et taper ses jouets a son arche de jeu.
Il est la centre de notre monde, il est parfait!
TEMOIGNAGE de Michelle
Mon fils Jake aura 16 ans en mai et ma fille Taylor a 11 ans.Mes 2 enfants sont atteints de NKH.
La chanson qui représente notre famille est une chanson de Jodee Messina « Bring on the rain », c’est une chanson fabuleuse.
Nous puisons notre énergie en nos enfants qui se battent pour marcher, communiquer et exister.Je les regarde en m’émerveillant et me demande ce que sera leur prochain progrès.Nous prenons chacun de leurs petits progrès comme un succès.
Tout vient en semble : les sourires, les rires et les larmes.
Jake et Taylor – 16 et 11 ans – Etats Unis
Une association française est en cours de création.
Nous souhaitons créer un réseau de familles de malades francophones,
apporter soutien et informations aux familles nouvellement touchées par la maladie,
mener des actions de sensibilisation auprès des médecins,
organiser des récoltes de fonds pour la recherche,
afin de créer une dynamique autour
de l’HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE.
Christine et Frédéric Courtin
Remerciements à
Judy Clifford, Sarah Harris, Kristin Archibald, Michèle Bodevin,
Dr Barth, Dr Van Hove
CONTACTS
NKH International Family Network
Association américaine proposant, via un site internet et une page Facebook, un espace international de rencontre, d’échanges et de soutien pour les familles de malades.
http://www.nkh-network.org/
NKH CRUSADERS et HOPE FOR NKH
Associations américaines à but non lucratif dont la raison est de récolter des fonds pour financer les recherches du Dr Van Hove (Université du Colorado – Denver)
http://nkhcrusaders.com/default.aspx
http://www.hopefornkh.org/
En France, pour toute information, contactez Christine Courtin
SOURCES
GeneReviews – Drs Hamosh, Scharer et Van Hove – Novembre 2009GeneReviews – Drs Hamosh, Scharer et Van Hove – Novembre 2009
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1357/#top
Articles du Dr Van HoveArticles du Dr Van Hove
http://www.facebook.com/notes/nkh-crusaders/below-is-a-from-from-dr-vanhove-this-was-sent-in-march-of-2011/158024080919174
http://www.facebook.com/note.php?note_id=197081360346779
NKH International Family NetworkNKH International Family Network
http://www.nkh-network.org/
Hope for NKHHope for NKH
http://www.hopefornkh.org/
NKH CrusadersNKH Crusaders
http://nkhcrusaders.com/default.aspx
Maladies rares info servicesMaladies rares info services
http://www.maladiesraresinfo.org/
ORPHANETORPHANET
http://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/index.php?lng=FR
WikipédiaWikipédiahttp://fr.wikipedia.org/wiki/Transmission_autosomique_r%C3%A9cessive
INSEE et INEDINSEE et INED
Document réalisé par Christine Courtin à l’occasion du 2 mai 2012
