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Détection précoce du cancer & Médecine Personnalisée
Rapport Annuel 2008
sommairesommaire
METHYLATION DE L’ADN ET SON ROLE DANS LE CANCER
La méthylation des gènes est un mécanisme de contrôle qui régule l’expression génétique de l’ADN. La méthylation des gènes apparaît lorsqu’un groupe méthylé est ajouté à une des 4 entités formant l’ADN, à savoir la cytosine. Voir fi gure 1.
Figure 1
Méthylation de la cytosine
Les zones régulant l’expression des gènes (promoteurs)
sont sensibles à la méthylation. Dans des cellules saines,
ces promoteurs sont correctement régulés par le processus
de méthylation. Cependant, dans le cas de plusieurs
maladies, ces zones peuvent être anormalement ou sur-
méthylées, auquel cas leurs fonctions sont alors bloquées et
les protéines qu’elles codent ne sont plus produites comme
indiqué dans la figure 2. Une telle méthylation de gènes
spécifiques, comme les gènes suppresseurs de tumeur, est
associée à la présence et au développement de la plupart
des cancers.
Figure 2
La méthylation du promoteur bloque l’expression
du gène et la production de protéines
L’hyper-méthylation génétique dans les cellules tumorales
est souvent propre au tissu d’origine et peut être utilisée
pour améliorer la détection du cancer, estimer l’agressivité
de celui-ci et prédire la réponse de la tumeur à la thérapie.
expression des protéines
Région du promoteur
blocage de l'expression
des protéines
Région du promoteur
NORMAL
CANCER
sommairesommaire
• Présentation d’OncoMethylome 4
• Tour d’horizon 2008 et faits marquants 8
• Diagnostics du cancer 14
• Tests de thérapies personnalisées 20
• Recherche & Développement en Pharmacogénomique 25
• Principales données financières 26
• Document d’inscription (ci-joint)
SOMMAIRE
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
3
Environ50 % des hommes
et 33 % des femmes développent un cancer au cours de leur vie.
OncoMethylome s’emploie à fournir aux médecins traitants des outils de diagnostic à la fois originaux, précis et complets, basés sur la méthylation de l’ADN.
Les tests d’OncoMethylome permettent de
détecter précocement le cancer et de prendre des décisions sur les thérapies personnalisées à appliquer.
Présentation d’OncoMethylome
1
4 sommaire
« Je fais partie d’un groupe dynamique qui se consacre à la détection précoce du cancer. Nous avons la chance de pouvoir travailler sur une technologie de pointe, au
sein d’une solide équipe de scientifiques qui s’emploie à mettre rapidement sur le marché des produits capables
d’améliorer la vie des patients atteints d’un cancer ». Katja Bierau - Vice-Présidente chargée des Activités de Laboratoire
5sommaire
OncoMethylome est une société spécialisée dans
le diagnostic moléculaire. Elle développe des tests
moléculaires permettant de détecter précocement
des cancers et de prendre des décisions en matière de
thérapies personnalisées. La société s’emploie à fournir
aux médecins traitants des outils de diagnostic originaux,
précis et complets.
Environ un homme sur deux et une femme sur trois
développent un cancer au cours de leur vie. Il est donc
permis d’affi rmer sans réserve que pour survivre à
un cancer, l’une des meilleures solutions est qu’il soit
détecté à un stade précoce, lorsqu’il demeure circonscrit
à son organe d’origine et qu’il peut donc être traité avec
un maximum d’effi cacité. OncoMethylome met au point
des tests originaux basés sur l’ADN pour détecter les
cancers encore en phase précoce de développement.
OncoMethylome Sciences peut se prévaloir d’un
portefeuille étoffé de produits en développement couvrant
divers cancers répandus, tels que le cancer de la vessie,
le cancer colorectal, le cancer de la prostate et le cancer
du poumon.
PRÉSENTATION D’ONCOMETHYLOME
Diagnostics du cancer
Détection du cancer à un stade précoce
de développement, lorsqu’il peut être traité
le plus efficacement.
• Tests de dépistage : tests non invasifs pour un
dépistage du cancer en routine chez les individus
d’âge approprié.
• Tests de détection précoce : tests
complémentaires aux tests existants ou qui
proposent une approche non invasive de détection
précoce du cancer ou de sa résurgence.
Tests de thérapie personnalisée
Assistance aux médecins en vue de personnaliser
la thérapie anticancéreuse.
• Tests de pharmacogénomique : ils permettent
de prévoir si un traitement médicamenteux est
susceptible d’être efficace pour un patient donné.
• Tests de pronostic de résurgence : ils évaluent la
probabilité de résurgence d’un cancer suite à une
première intervention chirurgicale.
FOCUS
DIAGNOSTICS MOLÉCULAIRES EN DÉVELOPPEMENT CHEZ ONCOMETHYLOME
1 PRÉSENTATION D’ONCOMETHYLOME
6 sommairesommaire
Les produits en développement sont basés sur la
technologie innovante MSP (Methylation-Specifi c PCR) de
la méthylation de l’ADN, qui a été mise au point à la Johns
Hopkins University (États-Unis) et qui est protégée par un
brevet.
Les initiatives d’OncoMethylome pour personnaliser les
thérapies visent à développer des tests permettant aux
médecins d’opter pour les traitements les mieux adaptés
à chaque patient individuel atteint d’un cancer. Grâce à
l’analyse de la composition moléculaire de la tumeur d’un
patient, les tests de thérapie personnalisée fournissent
des informations – telles que la probabilité de résurgence
d’une tumeur ou la prédiction de sa réaction au traitement
– qui permettent de décider de la thérapie à appliquer.
Fondée en 2003, la société OncoMethylome a son
siège social en Belgique. Elle dispose de bureaux et de
laboratoires en Belgique, aux Pays-Bas et à Durham
(Caroline du Nord – États-Unis).
INTERVIEW
«
»
Docteur Stephen B. Baylin
Professeur d’Oncologie
Directeur de recherche
Chef du service Biologie cancéreuse
School of Medicine,
Johns Hopkins University, États-Unis
Il apparaît de plus en plus clairement que la répression
de gènes au travers de mécanismes épigénétiques, tels
que l’hyperméthylation d’un promoteur, est l’une des
causes du développement et du comportement agressif
du cancer chez l’être humain. Il est bien établi que des
altérations épigénétiques trahissent rapidement la présence
de nombre de tumeurs malignes. En recourant à des
techniques appropriées (telle que la Methylation-Specifi c
PCR, ou MSP) pour détecter à coup sûr les signatures
d’une méthylation aberrante d’ADN, on dispose d’un outil
particulièrement sensible pour découvrir plus tôt des cancers,
et donc les traiter plus facilement, que si l’on s’en tenait à
l’histopathologie classique. Par ailleurs, nous participons à un
programme particulièrement passionnant et prometteur axé
sur le traitement de cancers à un stade avancé en intervenant
précisément sur ces anomalies épigénétiques. Il est à
souhaiter que la réexpression de gènes cruciaux réprimés,
en vue de produire des protéines antitumorales, permettra
de faire régresser la maladie et se traduira par des bienfaits
substantiels pour le patient. Ce pourrait bien être l’application
la plus puissante de la pharmacogénomique.
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
7sommaire
L’année 2008 s’est avérée
particulièrement fructueuse en termes de développement et de lancement de produits (trois produits ont été lancés sur le marché américain).
OncoMethlome dispose d’un positionnement idéal grâce à
un excellent portefeuille de brevets, de nombreux produits en développement dans son pipeline, une technologie moléculaire très spécifi que et particulièrement sensible, un réseau étendu de médecins et de chercheurs de premier plan, une situation fi nancière solide, le dévouement de son personnel hautement qualifi é, ainsi que l’appui de nombreux partenaires industriels et de ses actionnaires.
Tour d’horizon 2008
2
8 sommairesommaire
« Il est bien établi que des altérations épigénétiques trahissent rapidement la
présence de nombre de tumeurs malignes. En recourant à des techniques appropriées
(telle que la Methylation-Specific PCR, ou MSP) pour détecter à coup sûr les signatures
d’une méthylation aberrante d’ADN, on dispose d’un outil particulièrement sensible pour
découvrir plus tôt des cancers, et donc les traiter plus facilement, que si l’on s’en tenait à
l’histopathologie classique. »Docteur Stephen B. Baylin - Professeur d’Oncologie
9sommaire
LETTRE À NOS ACTIONNAIRES
Chère actionnaire,
Cher actionnaire,
En dépit de la tourmente qui s’est abattue sur le secteur
fi nancier, les bourses et des pans entiers de l’économie
mondiale, OncoMethylome a continué à enregistrer des
progrès signifi catifs dans son métier de base :
le développement de tests innovants et performants
de diagnostic du cancer. S’employant à améliorer le
diagnostic du cancer, disposant d’un solide portefeuille
de brevets protégeant une technologie exceptionnelle,
forte d’une équipe de scientifi ques internes et externes
de premier plan et affi chant un bilan excellent, la
société OncoMethylome a su rester fi dèle à sa mission
et engranger les résultats souhaités.
Dans la majorité des pays développés, la population
âgée ne cesse de croître. La prévalence accrue de
nombreux cancers (du côlon, de la prostate, du sein,
du poumon, etc.) allant de pair avec le vieillissement,
PIPELINE DES PRODUITS D’ONCOMETHYLOME
INDICATION CIBLE
TYPE DE PRODUIT
SOCIÉTÉ PARTENAIRE
STADE DE DÉVELOPPEMENT VENTES
IM DMT VC DALK VLA H/VK
Cancer de la prostate
Test de diagnostic tissulaire
Test urinaire de dépistage précoce
J&J, LabCorp
J&J
Cancer du cerveau
MGMT
Test de traitement personnalisé
LabCorp, Schering-
Plough, Merck KGaA
Cancer colorectal
Test de dépistage dans les selles
Test de dépistage sanguin
LabCorp
Cancer de la vessie Test urinaire de dépistage précoce
Cancer du poumon
Test de dépistage précoce
Tests de pronostic de résurgence
Cancer du col de l’utérus
Test de diagnostic
Cancers non dévoilés
Test de traitement personnaliséAbbott
GSK Biologicals
Cancer du sein Test de diagnostic
• IM : Identification de marqueur• DMT : Développement de marqueurs et
de tests : Test de diagnostic
• VC : Validation clinique• DALK : Développement d’analyses en
laboratoire et de kits : Test de thérapie personnalisée
• VLA : Vente de services d’analyses• H/VK : Homologation et ventes de kits
TOUR D’HORIZON 2008
10
2
sommairesommaire
l’augmentation des coûts des traitements anticancéreux
pèse sur les budgets de santé dans tous les pays. Le
monde a besoin (1) de tests de diagnostic présentant
un bon rapport coût-performance et permettant de
détecter les cancers à un stade précoce, lorsque le
traitement donne de meilleurs résultats à un moindre
coût, (2) de tests de diagnostic précis permettant
d’éviter nombre de procédures et de frais inutiles
induits par les systèmes actuels de tests, et (3) de tests
de thérapie personnalisée garants d’un traitement
optimal du cancer des patients et permettant ainsi
de réaliser des économies sur les milliards d’euros
dépensés chaque année en médicaments anticancéreux
et autres procédures qui, chez de nombreux
patients, ne donnent pas de résultat positif. Les tests
d’OncoMethylome visent à répondre à ces attentes
considérables du marché.
En 2008, trois des produits d’OncoMethylome ont été
lancés sur le marché américain via LabCorp, l’un des
principaux laboratoires nationaux d’études cliniques de
référence aux États-Unis. Il s’agit là d’une performance
signifi cative tant pour OncoMethylome que pour le
secteur du diagnostic moléculaire. Ces tests constituent
les premières exploitations commerciales au monde
de la technologie de méthylation pour détecter des
cancers. Les trois tests, actuellement commercialisés
via LabCorp, qui exploitent la technologie PCR
spécifi que de la méthylation (ou technologie MSP)
couverte par un brevet d’OncoMethylome sont : (1)
un test tissulaire pour la détection du cancer de
la prostate utilisant les marqueurs de méthylation
d’OncoMethylome GST-Pi et APC, (2) un test de
thérapeutique personnalisée basé sur le marqueur
MGMT breveté d’OncoMethylome, et (3) un test basé sur
les selles pour le dépistage du cancer colorectal.
Au vu des progrès signifi catifs enregistrés en 2008 dans
le développement de ses produits, OncoMethylome
prévoit d’être en mesure de nouer des partenariats
commerciaux pour deux nouveaux produits en 2009.
En 2008, des progrès ont été enregistrés sur de nombreux
produits en cours de développement, notamment dans les
domaines suivants :
● Un nouveau test de dépistage du cancer colorectal
dans le sang a montré dans les études initiales une
sensibilité/spécifi cité de 70 % à 90 %, ce qui représente
des résultats fort encourageants. Une étude clinique
d’envergure internationale impliquant plusieurs
centres a été lancée en 2008 pour comparer le test
d’OncoMethylome et les résultats de coloscopies. Près
de 2 000 patients ont déjà été enrôlés dans cette étude
en 2008.
● Le New England Journal of Medicine a publié une
première étude sur un nouveau test de résurgence du
cancer du poumon. Ce test permet d’identifi er quels
patients atteints d’un cancer du poumon de stade I
ont une probabilité de résurgence du cancer, suite à
une première intervention chirurgicale, de 15 à 25 fois
supérieure.
● Un test de dépistage du cancer colorectal de nouvelle
génération, basé sur les selles, montre actuellement
une sensibilité et une spécifi cité élevées.
● Des contrôles réalisés sur plusieurs centaines de
patients en 2008 ont permis de valider un test de
détection du cancer de la vessie. La sensibilité et la
spécifi cité de ce test sont de 92 %. De nouveaux essais
sont en cours sur différents sites, notamment aux États-
Unis, en Belgique et au Royaume-Uni.
● OncoMethylome a enregistré de nouveaux progrès sur
l’ensemble de ses autres produits. Il s’agit notamment
de tests de détection du cancer du col de l’utérus, du
poumon et du sein.
● Des progrès signifi catifs ont été enregistrés avec
plusieurs laboratoires pharmaceutiques en vue
d’identifi er des tests de traitement personnalisé
(pharmacogénomique) pour leurs médicaments ou leurs
vaccins anticancéreux.
Par ailleurs, OncoMethylome a sensiblement renforcé
son portefeuille de brevets et sa capacité à poursuivre
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
11sommaire
le développement de tests innovants liés au cancer.
OncoMethylome a déposé des demandes de brevets pour
nombre de nouveaux marqueurs de méthylation révélant
la présence de cancers et pour des procédures de tests
de nouveaux marqueurs. En outre, OncoMethylome a
obtenu des licences lui permettant d’avoir accès à d’autres
technologies de méthylation et à d’autres marqueurs de
méthylation du cancer. Ainsi, non seulement la palette
de technologies et de brevets dont OncoMethylome
dispose s’est enrichie pour son portefeuille de produits
actuellement en développement, mais la société a
également accumulé des brevets en vue d’interventions
futures dans d’autres thérapeutiques personnalisées et
d’autres indications anticancéreuses.
OncoMethylome continue d’affi cher un bilan solide, et
elle clôture l’exercice sur une trésorerie nette de
30,6 millions €. Témoignant de la solidité de la société
sur des marchés mondiaux – tant actions que fi nanciers
et obligataires – tendus, OncoMethylome est parvenue à
lever 8,4 millions €, en décembre 2008, dans le cadre d’un
placement privé auprès d’investisseurs institutionnels et
sélectionnés.
Nous sommes persuadés que l’intérêt marqué que le titre
OncoMethylome suscite, alors que les marchés fi nanciers
traversent une zone de turbulences, souligne ce potentiel
fondamental grâce auquel OncoMethylome se positionne à
l’avant-garde du développement de diagnostics du cancer
originaux, synonymes de progrès décisifs.
L’année 2008 s’est avérée particulièrement fructueuse en
termes de développement et de lancement de produits
pour OncoMethylome. Excellent portefeuille de brevets,
technologie moléculaire très spécifi que et particulièrement
sensible, réseau étendu de médecins et de chercheurs
de premier plan, situation fi nancière solide, dévouement
de notre personnel hautement qualifi é et appui de nos
nombreux partenaires industriels et de nos actionnaires :
autant d’atouts qui nous autorisent à tabler sur la poursuite
de notre réussite.
Merci pour le soutien que vous continuez à nous apporter.
Cordialement.
Dr. Robert Timmins & Drs. Herman Spolders
Drs. Herman Spolders
Directeur général
Dr. Robert Timmins
Président
du conseil d’administration
TOUR D’HORIZON 2008
12
2
sommairesommaire
Les 3 premiers tests commerciaux de méthylation
exploitant la technologie d’OncoMethylome ont été
lancés sur le marché américain via LabCorp.
● Un test de détection du cancer de la prostate (sur
des échantillons de tissus biopsiés).
● Un test de dépistage du cancer colorectal (dans des
échantillons de selles).
● Un test de traitement personnalisé du cancer du
cerveau (sur des échantillons de tissus tumoraux)
pour des patients présentant un glioblastome et
susceptibles d’être traités par agents alkylants.
Des succès ont été enregistrés sur plusieurs des
produits d’OncoMethylome en cours de développement.
● Le New England Journal of Medicine a publié
les premières données sur un nouveau test de
résurgence du cancer du poumon particulièrement
prometteur.
● Le développement et la validation de 2 nouveaux
tests de dépistage du cancer colorectal, l’un
basé sur le sang et l’autre sur les selles, ont été
poursuivis. Une étude clinique impliquant plusieurs
centres et d’envergure internationale – avec près
de 2 000 patients enrôlés – a été lancée en 2008.
Une coloscopie (examen habituel pour détecter le
cancer colorectal) a été pratiquée sur ces patients
afin que les résultats puissent être comparés avec
le nouveau test non invasif de la société. L’étude
clinique est étendue en 2009 afin d’y inclure
quelque 7 000 patients d’ici la fin de l’année.
● Un nouveau test urinaire de détection du cancer
de la vessie a été validé. Ce nouveau test de
méthylation, appliqué à plusieurs centaines de
patients, a montré une sensibilité et une spécificité
supérieures à 90 %.
● Tous les autres produits en développement sont en
bonne voie : test du cancer du col de l’utérus, test
du cancer du poumon et test du cancer du sein.
En pharmacogénomique, OncoMethylome a élargi
sa collaboration avec ses partenaires existants
et l’a étendue à de nouveaux partenaires.
● Schering-Plough Corp
● GlaxoSmithKline Biologicals
● Abbott
● Merck KGaA
OncoMethylome a enrichi son portefeuille de
propriété intellectuelle.
● Plusieurs technologies liées à la méthylation
ont été obtenues sous licence. Elles s’ajoutent
à la « MSP », pierre angulaire de la société et
technologie avant-gardiste sur le marché mondial.
Grâce à ces technologies supplémentaires sous
licence, nos distributeurs et autres partenaires
commerciaux disposent du choix le plus large
du secteur en plates-formes PCR, techniques de
marquage et techniques de méthylation pour tirer
parti de nos produits.
● De nouveaux brevets portant sur des marqueurs de
méthylation et des processus technologiques ont
été déposés.
La trésorerie d’OncoMethylome a été consolidée.
● 8,4 millions € ont été levés auprès d’investisseurs
institutionnels ainsi qu’auprès d’une sélection
d’autres investisseurs.
● L’exercice 2008 s’est achevé sur une trésorerie
nette de 30,6 millions €.
FAITS MARQUANTS EN 2008
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
13sommaire
Mise en place de nouvelles normes en matière de détection précoce et précise du cancer, incluant :
Le dépistage de patients présentant un risque élevé de développer un cancer suite à leur âge, certains symptômes, le fait d’être fumeur ou de part leur environnement.
Les tests de détection précoce peuvent améliorer les méthodes actuelles de diagnostic en réduisant le délai dans la pose du diagnostic ou en évitant des procédures inutiles. Par ailleurs, ils permettent une réduction des coûts et de l’anxiété chez les patients.
3
Diagnost ics du cancer
14 sommairesommaire
« Les tests positifs de marqueurs de méthylation, effectués sur des biopsies de la prostate qui se sont
avérées pathologiquement négatives, impliqueraient de pratiquer plusieurs biopsies, tandis que des
résultats de méthylation négatifs permettraient de limiter la répétition des biopsies. »
Dean TROYER - Professeur au département Microbiologie et Biologie
moléculaire et cellulaire
15sommaire
DIAGNOSTICS DU CANCER
Dans le domaine du diagnostic, OncoMethylome
développe des tests de diagnostic moléculaire qui visent
à définir une nouvelle norme en matière de détection
précoce et précise du cancer. OncoMethylome développe
des tests de dépistage, ainsi que des tests de détection
précoce du cancer. Le dépistage désigne les tests qui,
dans un premier temps, sont pratiqués régulièrement
pour rechercher le cancer chez des personnes
apparemment en bonne santé. Le dépistage du cancer
est fréquemment recommandé chez les personnes de
plus de cinquante ans, en raison du risque accru de
développer un cancer. Les tests de détection précoce,
quant à eux, sont pratiqués dans un deuxième temps
en complément de l’évaluation pathologique de tissus
biopsiés ou proposent une approche non invasive pour
détecter précocement la maladie ou sa résurgence.
DIAGNOSTICS DU CANCER
16
3
sommairesommaire
Dean Troyer
Professeur au département Microbiologie et
Biologie moléculaire et cellulaire
Eastern Virginia Medical School, États-Unis
Professeur en médecine praticienne
Health Science Center, University of Texas,
San Antonio, États-Unis
Les tests pathologiques actuels de tissus biopsiés
de la prostate débouchent sur des diagnostics
réducteurs du cancer de la prostate. Sur le million
d’hommes qui subissent une biopsie chaque année
aux États-Unis, on relève jusqu’à 35 % de résultats
négatifs erronés, si bien que plusieurs biopsies
sont nécessaires pour écarter avec certitude un
cancer. Dans nos études, la méthylation des gènes
GST-Pi et APC est corrélée à la présence du cancer
de la prostate dans des biopsies qui s’étaient
avérées négatives après histopathologie. Les tests
positifs de marqueurs de méthylation, effectués
sur des biopsies de la prostate qui se sont avérées
pathologiquement négatives, impliqueraient
de pratiquer plusieurs biopsies, tandis que des
résultats de méthylation négatifs permettraient de
limiter la répétition des biopsies.
INTERVIEWLa stratégie d’OncoMethylome consiste à commercialiser la plupart de ses produits de diagnostic
via des multinationales spécialisées en diagnostics ou
des laboratoires de service d’envergure internationale
rompus aux techniques de vente et de marketing.
En échange de licences de commercialisation,
OncoMethylome perçoit généralement des paiements
initiaux et échelonnés et peut toucher des redevances
sur les ventes futures de produits. Deux applications de
diagnostics pour le cancer de la prostate ont déjà été
octroyées sous licence à Veridex LLC. Veridex a concédé
à LabCorp, un des plus grands laboratoires de service
américains, une sous-licence pour un test du cancer de
la prostate basé sur l’analyse de tissu.
Parmi les autres produits de diagnostic en
développement chez OncoMethylome, il convient de
citer les tests de détection des cancers colorectal, de la
vessie, du poumon, du sein et du col de l’utérus.
«
»
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
17sommaire
DÉPISTAGE DU CANCER COLORECTAL
En 2008, LabCorp a lancé un test de dépistage du cancer
colorectal, basé sur l’analyse de selles et utilisant la
technologie brevetée MSP d’OncoMethylome. Celui-
ci a pour but de détecter la méthylation de l’ADN du
marqueur Vimentin. Des études ont démontré que la
méthylation de ce gène est associée à la présence d’un
cancer colorectal et que la détection de ce gène méthylé
dans les selles est plus sensible que les tests classiques
d’analyse de sang dans les selles. L’analyse de l’ADN
à partir de selles s’est dès lors imposée comme une
évidence et a été ajoutée aux directives médicales en
matière de dépistage du cancer colorectal éditées en
2008 par l’American Cancer Society et la US Multi-
Society Task Force sur le cancer colorectal.
OncoMethylome travaille actuellement sur des
programmes afi n d’améliorer l’exactitude et la facilité
d’emploi des tests non invasifs dans le dépistage du
cancer colorectal.
Docteur Gerrit Meijer (PhD),
Professeur de Pathologie,
département de Pathologie,
Centre médical de l’Université libre
d’Amsterdam, Pays-Bas
INTERVIEW
Le cancer colorectal est une cause majeure de décès dans le monde
occidental. Les programmes de dépistage permettant de détecter la
maladie à un stade précoce, alors qu’il est encore possible d’en guérir,
constituent la meilleure stratégie pour faire reculer ce taux élevé de
mortalité. Les tests permettant de déceler des signes de méthylation
spécifiques aux tumeurs dans l’ADN dérivé des selles et du sang ont
donné des résultats prometteurs dans des études de cas témoins ; il
reste à les valider par des études de dépistage de grande ampleur. Une
étude de validation à grande échelle, à laquelle participent plusieurs
centres, a précisément été lancée aux Pays-Bas récemment dans
le cadre du Centre de Médecine moléculaire traductionnelle ; elle
sera déterminante pour juger de la valeur et du positionnement de
ces tests. Par ailleurs, ce programme vise également à explorer les
possibilités offertes par des marqueurs de méthylation pour identifier
les patients atteints d’un cancer colorectal présentant un risque élevé
de résurgence bien que la tumeur en soit encore à un stade favorable,
ainsi que le potentiel de ces mêmes marqueurs pour pronostiquer une
réaction à une pharmacothérapie systémique.
«
»
DIAGNOSTICS DU CANCER
18
3
sommairesommaire
«
»
John D. Kelly,
Uro-Oncologue,
Addenbrookes,
CHU de Cambridge, Royaume-Uni
Le cancer de la vessie est une maladie récurrente;
sa prévalence est identique à celle du cancer
du poumon. Une part signifi cative du fardeau
économique induit par le cancer de la vessie est
imputable aux dépenses engagées pour détecter
la maladie. Grâce à un panel de marqueurs de
méthylation de l’ADN utilisés dans un test urinaire,
il deviendra possible de détecter la maladie chez
des patients suspectés d’être atteints d’un cancer
de la vessie et de repérer une résurgence chez
ceux qui en sont effectivement atteints. Ce test
permettra de diminuer les examens inutiles, tels
la cystoscopie, une exploration visuelle de la vessie
à l’aide d’un instrument à fi bre optique. Aucun des
tests actuels de détection du cancer de la vessie qui
utilisent des marqueurs ne permet de distinguer
un cancer de ce qui ne l’est pas avec la précision
suffi sante pour remplacer la cystoscopie. À notre
avis, le recours à un panel de marqueurs permettra
d’améliorer sensiblement les chances de faire
cette distinction et sera suffi sant pour diminuer la
dépendance vis-à-vis de la cystoscopie. En limitant
les examens inutiles, le test de méthylation de
l’ADN réduira le désagrément éprouvé par les
patients et allègera de manière signifi cative la
charge fi nancière induite par la maladie.
INTERVIEW
OncoMethylome continue à démontrer des résultats très
positifs dans des études évaluant une série de gènes
méthylés servant à la détection précoce et à la surveillance
du cancer de la vessie.
Le cancer de la vessie est responsable de plus de 160.000
nouveaux cas de cancer et de plus de 48.000 morts chaque
année aux États-Unis et dans l’Union européenne. La
cytologie urinaire et la cystoscopie sont actuellement les
moyens classiques de détection et de surveillance des
cancers de la vessie. La cytologie est très spécifi que mais
peu sensible, détectant moins de 50 % des cancers de
la vessie. La cystoscopie est très précise mais invasive,
coûteuse et non sans risque.
Dans une étude récente, le test de méthylation
d’OncoMethylome, basé sur l’analyse d’urine, a démontré
une sensibilité (capacité d’identifi er les patients
cancéreux) de 92 % contre 49 % pour la cystoscopie. Quant
à la spécifi cité (capacité à identifi er les patients non-
cancéreux), elle était de 92 % en cela égale aux résultats
de la cystoscopie.Des études cliniques sont actuellement
en cours dans des centres médicaux importants tant aux
États-Unis qu’en Europe afi n de confi rmer ces découvertes.
LE CANCER DE LA VESSIE
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
19sommaire
Destinés à des traitements anticancéreux plus individualisés, ceux-ci incluent : • Les tests pharmacogénomiques qui, basés sur l’analyse
biologique de la tumeur, permettront d’identifi er les patients les plus réceptifs à un traitement médicamenteux, évitant aux autres un traitement ineffi cace, souvent toxique et très coûteux.
• Les tests de pronostic de résurgence qui permettent d’identifi er de façon précoce les tumeurs qui disposent d’un profi l moléculaire agressif et qui, de ce fait, augmente le risque de résurgence et/ou de progression de la maladie.
Ils aident à adapter le traitement du patient en fournissant une information fi able basée sur le profi l moléculaire de la tumeur du patient.
Tests de thérapies personnalisées
4
20 sommairesommaire
« Moins de la moitié de l’ensemble des patients cancéreux bénéfi cient de chimiothérapie standard. Les tests de thérapie
personnalisée, basés sur la biologie tumorale, permettent d’identifi er les patients les plus susceptibles de bénéfi cier de
thérapies spécifi ques, tout en évitant aux autres des thérapies inutiles, coûteuses et potentiellement toxiques. Ces tests revêtent
un intérêt capital pour diminuer les coûts de santé tout en optimisant les bienfaits pour les patients. »
Ginny Meihaus, Directeur Marketing, OncoMethylome Sciences Inc.,
Durham, États-Unis
21sommaire
TESTS DE THÉRAPIE PERSONNALISÉE
Les tests de thérapie personnalisée d’OncoMethylome
visent à permettre aux médecins de traiter plus
effi cacement les patients atteints d’un cancer. Lors du
développement de tests de thérapie personnalisée,
OncoMethylome analyse la composition moléculaire
des tumeurs afi n d’identifi er les biomarqueurs de
l’ADN qui sont corrélés soit à la réaction du patient à
des médicaments anticancéreux, soit à la probabilité
de résurgence d’un cancer. Les tests de thérapie
personnalisée sont conçus pour fournir aux médecins
traitants des informations complémentaires précieuses
sur le cancer du patient au moment du diagnostic.
Lors de la mise au point de ces tests, OncoMethylome
collabore étroitement avec des laboratoires
pharmaceutiques qui développent des thérapies
anticancéreuses ainsi qu’avec des oncologues praticiens.
En matière de thérapies personnalisées, c’est avec
Schering-Plough Corporation – qui commercialise un
agent chimiothérapique dénommé témozolomide – que
la collaboration d’OncoMethylome est la plus avancée.
OncoMethylome a développé le test MGMT pour prédire
la réaction du patient au traitement par témozolomide.
Le test MGMT évalue l’état de la méthylation du gène
MGMT, dont la corrélation à la réaction au traitement
par témozolomide a été démontrée chez des patients
atteints d’un cancer du cerveau.
OncoMethylome s’emploie actuellement à confi rmer
cette corrélation dans le cadre d’un essai clinique de
phase III sur le cancer du cerveau, réalisé dans plusieurs
centres. En outre, en collaboration avec Schering-
Plough, OncoMethylome participe également à des
essais de phase II dont le but est d’évaluer l’incidence
de la méthylation du gène MGMT sur la réaction des
patients pour d’autres types de cancers. Le lancement
commercial de ce test MGMT aux États-Unis a été
effectué fi n 2008 par LabCorp.
Des collaborateurs d’OncoMethylome ont publié dans le
New England Journal of Medicine les premières données
sur un nouveau test de résurgence du cancer du poumon.
Ce test a permis d’identifi er des patients atteints d’un
cancer du poumon de stade I chez qui la probabilité de
résurgence du cancer, suite à une première intervention
chirurgicale, était 15 à 25 fois supérieure, ce qui en font
des candidats potentiels pour une chimiothérapie.
Dans le cadre de sa collaboration avec d’autres
laboratoires pharmaceutiques – tels que GlaxoSmithKline
(GSK) Biologicals et Abbott – OncoMethylome développe
des biomarqueurs de méthylation de l’ADN en vue
de personnaliser le traitement du cancer à l’aide de
médicaments ou de vaccins, non dévoilés, actuellement en
développement dans ces laboratoires.
TESTS DE THÉRAPIES PERSONNALISÉES
22
4
sommairesommaire
Méthylation du gène MGMT dans le cancer du cerveau
traité au témozolomide (TMZ) et par radiothérapie (RT)
Adapté de « Hegi et al. N Engl J Med 2005; 352(10):
997-1003. »
TAUX DE SURVIE À 2 ANS (RT + TMZ)
Dans cette étude de référence portant sur des patients traités au témozolomide (TMZ) et par radiothérapie (RT), le différentiel de survie entre les patients présentant un promoteur du gène MGMT méthylé et ceux présentant un promoteur du gène MGMT non méthylé s’est avéré particulièrement significatif, ce qui indique que l’état de méthylation MGMT a valeur de pronostic.
%
0
10
20
30
40
50
13,8 %
46 %
Patients présentant des gènes MGMT non méthylés
Patients présentant des gènes MGMT méthylés
Professeur Bart Neyns,
Chef du service Oncologie Médicale
CHU de Bruxelles, Belgique
Les résultats d’études européennes sur les
glioblastomes et les gliomes anaplasiques
indiquent que la méthylation du promoteur
MGMT (déterminée par MSP) constitue le
facteur prédictif le plus puissant, après
l’histopathologie et le degré de différentiation,
pour la survie de patients pour lesquels un
cancer du cerveau à un stade avancé vient
d’être diagnostiqué. Aussi la méthylation du
promoteur MGMT peut-elle d’ores et déjà
fournir des informations importantes en vue
de prédire un résultat chez les patients traités
par radiation et par chimiothérapie à l’aide
d’agents alkylants. Sachant que de nouvelles
possibilités de traitement (p.ex. les récepteurs
cibles d’agents) ouvrent une alternative
aux agents alkylants, il devient encore plus
envisageable d’incorporer, dans un avenir
proche, l’état de méthylation du promoteur
MGMT au processus de prise de décision quant
au traitement clinique à adopter.
INTERVIEW
«
»
TESTS EN PHARMACOGÉNOMIQUE
OncoMethylome
Rapport annuel
2008
23sommaire
TEST PRÉDICTIF DE RÉSURGENCE
Docteur Malcolm V. Brock
Professeur associé
en Chirurgie et Oncologie,
School of Medicine,
Johns Hopkins University
INTERVIEW
« Plus d’un tiers des patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce et qui ne présentent plus de cancer
après intervention chirurgicale, décèdent encore suite à une
résurgence de la maladie. Cette situation est imputable aux
méthodes actuelles de détection, qui ne parviennent pas
à repérer les métastases. De nouveaux éléments, publiés
récemment dans le New England Journal of Medicine,
montrent que des marqueurs de méthylation de l’ADN
permettent de détecter ces métastases et d’identifier les
patients présentant un risque élevé de résurgence. À ce jour,
la chimiothérapie n’est employée que parcimonieusement
sur des patients atteints d’un cancer du poumon, après
intervention chirurgicale, en raison de ses effets secondaires
potentiellement mortels. S’inscrivant dans nos efforts en
faveur de médecine personnalisée, ce nouveau test permet
de n’appliquer le traitement qu’aux patients chez lesquels le
risque de résurgence existe. »
TESTS DE THÉRAPIES PERSONNALISÉES
24
4
Les résultats laissent présager que la détection de la méthylation de certains gènes peut permettre d’identifi er des cellules, au sein du tissu tumoral et des ganglions lymphatiques, susceptibles d’entraîner une propagation métastatique. Si d’autres études venaient à valider ce constat, ce panel de marqueurs contribuerait à identifi er les patients les plus susceptibles de bénéfi cier d’une chimiothérapie adjuvante.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
%
61,2 %
9,1 %
Non méthylé Méthylé
SURVIE SANS RÉSURGENCE DE CANCER
Marqueurs de méthylation de l’ADN et résurgence
précoce du cancer du poumon de stade I
Adapté de : « New England Journal of Medicine, mars
2008 ; 358(11) :1118-1128 »
sommairesommaire
Identifi cation de gènes candidats
selon une stratégie de démasquage
pharmacologique
Identifi cation de gènes candidats par approches
bioinformatiques
Identifi cation de gènes candidats
à l’aide de micropuces MSP
Développement de tests MSP
quantitatifs fi ables et reproductibles
Analyse du marqueur
validé sur des échantillons
cliniques
DÉCOUVERTE D’UN BIOMARQUEUR
DÉVELOPPEMENT DU TEST
SERVICES D’ANALYSES
Sensibilisation
épigénétiqueOutils
bioinformatiques
Dépistage
prédictif
(arrays)
Validation du
biomarqueur
Études
cliniques
Grâce à une approche technologique multi-facettes
(moteur de biomarqueurs ONCO) basé sur notre propre
plate-forme PCR de Méthylation (MSP), nous pouvons
identifi er des biomarqueurs oncologiques basés sur la
méthylation de l’ADN et les utiliser dans des applications
de traitements personnalisés.
OncoMethylome utilise des méthodes de séquençage
d’ADN de nouvelle génération, ainsi qu’une approche
de micropuces (arrays) permettant l’analyse des voies
biologiques par MSP. Cette méthodologie permet
d’extraire exhausivement l’épigénome et d’identifi er
les biomarqueurs les plus appropriés. Cette approche
combine une phase sensible et spécifi que de découverte
avec une transition effi cace vers la validation des tests
dans des études cliniques. L’application de ces méthodes
révèle de nouvelles connaissances dans la progression du
cancer d’un point de vue épigénitique et qui sont ensuite
effi cacement traduites en biomarqueurs de méthylation
pour prédire la réponse à des thérapies médicamenteuses
spécifi ques.
OncoMethylome travaille actuellement avec plusieurs
compagnies pharmaceutiques pour appliquer ces
technologies au développement du pipeline de nouveaux
médicaments.
Le besoin de diagnostics moléculaires qui permettent
d’effectuer un traitement personnalisé du cancer est en
augmentation et cela pour plusieurs raisons. Trop souvent
encore, la pratique dans le traitement des cancers consiste
à traiter tous les patients de la même manière, ce qui
n’est pas le plus effi cace car ces traitements s’avèrent
extrêmement coûteux, sont souvent toxiques et la réponse
n’est pas toujours optimale. C’est pourquoi, la tendance
actuelle dans le développement de médicaments est de plus
en plus orientée vers des thérapies innovantes qui ciblent
des voies biologiques spécifi ques qui sont modifi ées en
cas de développement d’un cancer. Ces modifi cations sont
souvent le résultat d’altérations génétiques (mutation de
l’ADN) ou épigénétiques (méthylation de l’ADN). Une priorité
pour le développement pharmaceutique d’un médicament et
pour les agences de régulation, qui approuvent l’utilisation
de nouveaux médicaments, est d’obtenir des biomarqueurs
pour identifi er les patients les plus susceptibles de réagir
positivement à ces nouvelles thérapies.
OncoMethylome a découvert plusieurs biomarqueurs et
a créé des outils pour développer des tests de diagnostic
destinés aux thérapies anti-cancéreuses et à l’industrie
pharmaceutique (pharmacogénomique).
Pour les biomarqueurs, OncoMethylome Sciences propose une gamme complète de services reposant sur sa technologie brevetée PCR spécifi que de méthylation (MSP). De l’identifi cation de biomarqueurs de méthylation de l’ADN aux tests pharmacogénomiques personnalisés, OncoMethylome Sciences collabore avec ses partenaires en vue d’optimiser le traitement des cancers et d’améliorer les processus de mise au point de médicaments en identifi ant des biomarqueurs prédictifs pour les thérapies anticancéreuses.
25
OncoMethylome
Rapport annuel
2008 5RECHERCHE & DEVELOPPEMENT EN PHARMACOGENOMIQUE
Plate-forme intégrée en pharmacogénomique
RECHERCHE & DÉVELOPPEMENT EN PHARMACOGENOMIQUE
RECHERCHE & DÉVELOPPEMENT EN
PHARMACOGÉNOMIQUE
sommaire
Exercice clôturé au 31 décembre
en milliers €
Données du compte de résultats consolidé 2008 2007 2006
Chiffre d'affaires 3 024 2 641 2 771
Marge brute 2 781 2 191 2 716
Frais de recherche et développement 10 999 10 699 8 648
Frais généraux administratifs et de vente 3 107 2 463 1 896
Autres produits (charges) d'exploitation 1 0 14
Résultat d’exploitation (EBIT) (11 326) (10 971) (7 842)
Produits fi nanciers 1 143 1 049 658
Charges fi nancières 9 53 184
Impôt sur les sociétés 0 0 0
Bénéfice net/(Perte nette) (10 192) (9 975) (7 368)
Données du bilan consolidé 2008 2007 2006
ACTIF
Total des actifs immobilisés 4 660 3 427 2 102
Total des actifs circulants 34 392 36 477 34 674
dont trésorerie et équivalents de trésorerie 30 601 33 103 32 809
Total de l'actif 39 052 39 904 36 776
PASSIF ET CAPITAUX PROPRES
Total des capitaux propres 32 643 34 122 31 980
Passifs à long terme 1 252 1 344 654
Passifs à court terme 5 157 4 438 4 142
Total du passif et des capitaux propres 39 052 39 904 36 776
Tableau de financement consolidé 2008 2007 2006
Flux de trésorerie nets relatifs aux activités opérationnelles (9 313) (11 301) (5 181)
Flux de trésorerie nets relatifs aux activités d’investissement (1 619) 275 (553)
Flux de trésorerie nets relatifs aux activités de fi nancement 8 475 11 274 29 124
Variation nette de trésorerie et équivalents de trésorerie (2 459) 248 23 390
Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture de l’exercice 30 601 33 103 32 809
PRINCIPALES DONNÉES
FINANCIÈRES
6
26
PRINCIPALES DONNÉES FINANCIÈRES
sommairesommaire
Calendrier financier
2009
12 mars 2009 Résultats de l’exercice 2008
7 mai 2009 Premier point sur l’activité
29 mai 2009 Assemblée générale annuelle des actionnaires
27 août 2009 Résultats du premier semestre 2009
5 novembre 2009 Deuxième point sur l’activité
2010
11 mars 2010 Résultats de l’exercice 2009
6 mai 2010 Premier point sur l’activité
28 mai 2010 Assemblée générale annuelle des actionnaires
26 août 2010 Résultats du premier semestre 2010
4 novembre 2010 Deuxième point sur l’activité
Informations boursières
Bourse Code du titreEuronext Bruxelles ONCOB
Euronext Amsterdam ONCOA
Contact pour les investisseurs
Philip DevineDirecteur financier
Fax : +32 (0) 4 364 20 71
sommairesommaire
Détection précoce du cancer & Médecine Personnalisée
Rapport Annuel 2008www.comfi.be
BelgiqueOncoMethylome Sciences SATour 5 GIGA niveau +3
Av. de l’Hôpital 11
4000 Liège - Belgique
T : +32 (0) 4 364 20 70
F : +32 (0) 4 364 20 71
OncoMethylome BVBAGaston Geenslaan 1
3001 Leuven - Belgique
T : +32 (0) 16 751 380
F : +32 (0) 16 751 381
www.oncomethylome.com
Pays-BasOncoMethylome Sciences BVMeibergdreef 59
1105 BA Amsterdam - Pays-Bas
T : +31 (0) 20 566 21 45
F : +31 (0) 20 566 90 81
États-UnisOncoMethylome Sciences, Inc.2505 Meridian Parkway
Suite 310
Durham, NC 27713 - États-Unis
T : +1 919 281 0980
F : +1 919 281 0981
Calendrier financier
200912 mars 2009 Résultats de l’exercice 2008
7 mai 2009 Premier point sur l’activité
29 mai 2009 Assemblée générale annuelle des actionnaires
27 août 2009 Résultats du premier semestre 2009
5 novembre 2009 Deuxième point sur l’activité
201011 mars 2010 Résultats de l’exercice 2009
6 mai 2010 Premier point sur l’activité
28 mai 2010 Assemblée générale annuelle des actionnaires
26 août 2010 Résultats du premier semestre 2010
4 novembre 2010 Deuxième point sur l’activité
Informations boursières
Bourse Code du titreEuronext Bruxelles ONCOB
Euronext Amsterdam ONCOA
Contact pour les investisseurs
Philip DevineDirecteur financier
Fax : +32 (0) 4 364 20 71
sommaire
sommaire
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