TRAITEMENTS MEDICAUX PERSONNALISES DU CANCER DU …

TRAITEMENTS MEDICAUX PERSONNALISES DU CANCER

DU SEIN

Amal GHOUADNI Comité sein

Institut Gustave Roussy

Pronostic: stade versus biologie

BiologieStade

Segmentation pronostique et décisionnelle actuelle (cancers localisés)

1. Biologie pronostique

2. Stade / masse tumorale

3. Biologie prédictive4. Contexte et comorbidités

Traitements médicaux personnalisés des cancers du sein?

• Généralités • Chimiothérapie des cancers du sein

localisés • Hormonothérapie • Emergence de la médecine moléculaire




Les grands enjeux

• Une grande majorité des femmes guérissent… mais à quel prix? ⇨Réduire les chimiothérapies ⇨Réduire la lourdeur des chirurgies ⇨Réduire la radiothérapie

• Malgré traitements adaptés, certaines femmes rechutent néanmoins ⇨Mieux les identifier ⇨Intensifier/mieux cibler leur traitement

• En cas de rechute métastatique, la plupart des patientes ne guériront pas ⇨Améliorer les traitements en phase avancée +++

7

Chimiothérapie

Bénéfices

Risques

Survie globale

Survie sans rechute

Survie sans métastases

Ménopause précoce

Problèmes familiaux

Troubles cognitifs et émotionnels

Neuropathie résiduelle

Effets aigus

Troubles du sommeil

Alopécie résiduelle fatigue

infertilité

Problèmes socio-professionnels

cardiopathie

hémopathie

ostéoporose

Rapport bénéfice-risques à l’échelon individuel?

8

Chimiothérapie

Bénéfices Risques

Survie globale

Survie sans rechute


Ménopause précoce

Problèmes familiaux


Neuropathie résiduelle

Effets aigus

Troubles du sommeil

Alopécie résiduelle fatigue

infertilité

Problèmes socio-professionnels

cardiopathie

hémopathie

ostéoporose

?

Rapport bénéfice-risques à l’échelon individuel??

Traitement personnalisé

Objectifs• Traiter plus efficacement

(de la prévention aux phases avancées)

• Guérir plus • Moins de séquelles

Outils• Développements

technologiques • Biomarqueurs • Traitements ciblés • (cliniques et

sociologiques)

Evolutions récentes

Diminution de: - Etendue/

séquelles de la chirurgie

- Radiothérapie - Chimiothérapie

Augmentation de: - Hormono

thérapies - Traitements

ciblés

Cancers du sein- Perspectives dans les traitements médicaux



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3 catégories/questions

Bénéfice chimio

Bénéfice chimio mais tox lourde

Rechute malgré trt optimal

0 100%

1. Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques

2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG)…

Sur 100 femmes ayant reçu une chimio adjuvante

13


Bénéfice chimio



0 100%

3. Rechute malgré trt optimal Identifier par biomarqueurs + recherche cibles thérapeutiques +++

Sur 100 femmes ayant reçu une chimio adjuvante

14

En pratique actuellement

Chimiothérapie 3-4 FEC 100 + 3-4 Taxotère

ou Taxol hedbo

N+ ou N- haut risque Bas risque

Pas de chimio

15

Chimiothérapie 3-4 FEC 100 (option: dose-dense) + 3-4 Taxotère ou Taxol hebdo

Triple-négatif > 5 mm

Chimiothérapie 3/4 FEC 100 + 3/4 Taxotère Herceptine (ou Taxol hebdo

herceptine)

Her2+++> 5 mm


16

Besoin d’un critère additionnel

Pb des formes limites: RH+ Her2- grade II > 10 mm N- ou très

faible N+

Test complémentaire multigénique ou étude de la prolifération ou UPA/Pai1YES

chimioNO

Risque de DC à 10 ans variable de 5 à 25% Chimiosensibilité variable

Pas chimio


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• Signatures pronostiques: développées pour identifier les femmes n’ayant pas BESOIN d’une chimio adjuvante pour guérir…

0 100%

1. Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques

2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG)…

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Les signatures pronostiques pour décision de chimiothérapie adjuvante

Oncotype DX Mammaprint PROSIGNA EndoPredictNombre de Gènes analysés

16 + 5 réf 70 50 + 8 réf 8 + 3 réf

Population cibleRE+, HER2-,

N-, T1T2

Tous cancers localisés < 3 N+

Post menop RE+, HER2-,

N –

RE+, HER2-, N-

Classification Bas/ Interm/ haut Bas/ haut Bas/ Interm/ haut Bas/ haut

Réalisation Centralisé USA Centralisé Pays -Bas

Local Local

Nb patientes dans études

> 8000 Env 2500 Env 2500 > 4000

Multivariées oui (sans Ki) oui (sans Ki) Oui (sans Ki) oui (avec Ki)

Niveau preuve Salmon Hayes pronostic

Ib II II/Ib Ib

Prédiction chimio +++ + +/- +/-

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Bénéfice chimio



0 100%

3. Rechute malgré trt optimal Identifier par biomarqueurs + recherche cibles thérapeutiques +++

Concepts actuels en évaluation

TNBC > 2 cm Chimio néo-adj

pCR Arrêt des traitements

Non pCR Essais cliniques adjuvants: - Parp inh si BRCA muté - PD1/PDL1 Ab - Vaccins…

Essais cliniques WOP (window of opportunity), test drogues et biomarqueurs - Parp inh si BRCA muté - PD1/PDL1 Ab - Autres…

Prédire tôt la pCR: Pet? ctDNA?...

Standards et options actuels dans les cancers du sein Luminaux (RE+ Her2-)

• Eviter la chimio quand inutile: tests génomiques – MINDACT (résultats décembre 2015) – RXPONDER en adjuvant dans les 1-3 N+ – ADENDOM dans les N- ou pN1mi

• Remplacer la chimio par 1 trt + efficace et moins toxique? – NEOPAL dans les gros Luminaux: chimio versus

letrozole + palbociclib – Essai adjuvant à venir

Standards et options actuels dans les cancers du sein Luminaux (RE+ Her2-)

• Traiter en plus du trt conventionnel complet pour les hauts risques – UNIRAD (hormono + rando afinitor versus

placebo) – Treat-CTC – Hormonothérapie prolongée (cft + loin)

23

Prédiction de rechute tardive?

Endopredict: rechute tardive (ABCSG)

Dubsky et al BJC 2013

24

Prédiction de rechute tardive?

Oncotype: rechute tardive (NSABPB28 – B14)

Wolmark et al ASCO 2014

Besoin de chimio

Besoin de + que 5 ans d’HT

25

Prédiction du risque de rechute malgré trt optimal??

PACS01- risque de rechute malgré trt optimal chimio + HT Par score OncotypeDX™

Besoin de trt additionnel

Penault Lorca et al, ASCO 2014




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Enjeux hormonothérapie

• Durée du traitement? • Suppression ovarienne chez les femmes

jeunes? • Résistances? • Désescalade? Pas pour l’instant!!

• Pb de la tolérance long terme…

Bénéfices de l’HT

prolongée? Méta-analyse

Durée du traitement: données récentes

Atlas

Davies et al Lancet 2012

1995-2005

Open design

TAM 10 ans vs 5 ans (rando à 5 ans)

RR embolie pulm 1.87 RR K endomètre 3.1 Surmortalité K endomètre 0.2%


Atlas

Davies et al Lancet 2012

Rechute Mortalité spécifique


At-TOM: même design

3468 3283 3113 2754 1959 12392933 2513 1576 682 3142210 924 463 190 1013485 3305 3139 2714 1908 11432928 2453 1527 618 2752180 843 429 164 87

Patientes à risque

Rechutes

0

10

20

40

30

50

0 1 2 4 7 93 5 8 11 136 10 12 14 15

32 %28 %

2p = 0,003

10 ans5 ans

Années à partir de la randomisation

Rec

hute

s (%

)

580 versus 672 rechutesRR = 0,85 ; IC95 : 0,76-0,95 ; p = 0,003

Depuis 2008 : 143 versus 216rechutes supplémentaires

Gray et al ASCO 2013


At-TOM


3485 3399 3293 2981 2206 13473145 2748 1785 743 3342482 1013 520 207 1163468 3384 3275 2972 2207 14193143 2753 1804 794 3692474 1066 551 226 130

24 %21 %

2p = 0,06

0

10

20

40

30

50

0 1 2 4 7 93 5 8 11 136 10 12 14 15

Déc

ès (%

)

Décès par cancer du sein

Patientes à risque Années à partir de la randomisation

10 ans5 ans

404 versus 452 décès par cancer du seinRR = 0,88 ; IC95 : 0,77-1,01 ; p = 0,05

p = 0,06


At-TOM


10 ans n (%)

5 ans n (%)

RR (IC95)

p

Cancers de l’endomètre

102 (2,9)

45 (1,3)

2,20(1,31-2,8

4)< 0,0001

Décès par cancer de l’endomètre

37 (1,1)

20 (0,6)

1,83(1,09-3,0

9)0,02


At-TOM


Plus de 15 ans 146/1 751(8,3 %)

156/1 721(9,1 %)

-6,3 68,9 0,91 (0,7-1,16)

10-14 ans 347/3 113(11,1 %)

412/3 143(13,1 %)

30,7 166,8 0,83 (0,71-0,97)

7-9 ans 258/3 370(7,7 %)

248/3 391(7,3 %)

5,8 117,0 1,05 (0,88-1,26)

5-6 ans 98/3 468(2,8 %)

94/3 485(2,7 %)

2,2 46,7 1,05 (0,79-1,40)

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0En faveur de

10 ansEn faveur de 5 ans

Suivi total 849/3 468 910/3 485 -30,6 439,7 0,93 (0,85-1,02)

Test d’hétérogénéité entre sous-groupes : X²3 = 4,5 ; p = 0,2 ; NSTest de tendance entre sous-groupes : X²1 = 2,2 ; p = 0,1 ; NS

(24,5 %) (26,1 %)

p = 0,016 pour ≥ 10 ans

Effet 2p = 0,1 ; NS

10 ans 5 ans (O-E) Var.OR et IC95

(10 ans : 5 ans)Décès/patientes Statistiques

Survie globale en fonction du traitement et de la durée de suiviAnnées à partir du début du tamoxifène

Durée du traitement: rapport bénéfice-risque…

HormonothérapieBénéfices (survie spécifique)

RisquesSurvie globale

Survie sans rechute locale


Symptômes climatériques

Kystes ovariens


Arthralgies +++

Troubles du sommeil

Alopécie

fatigue

Grossesse impossible Dyslipidémie

MTE

ostéoporosePrévention de nouveau cancer

Durée du traitement: rapport bénéfice-risque…

HormonothérapieBénéfices (survie spécifique)

Risques

Survie globale

Survie sans rechute locale


Symptômes climatériques

Kystes ovariens


Arthralgies +++

Troubles du sommeil

Alopécie

fatigue

Grossesse impossible Dyslipidémie

MTE

ostéoporosePrévention de nouveau cancer

?

Actuellement…

• USA: 10 ans de Tamoxifène pour tout le monde (ou 5 ans Tam + 5 ans AI)

• Europe: 10 ans de tamoxifène si N+ (ou 5 ans Tam + 5 ans AI)

• AI d’emblée: on reste à 5 ans (sauf cas exceptionnels)

Question de la suppression ovarienne

SO + tam versus SO + AI: Etudes SOFT + TEXT Pagani et al New Engl J med 2014


SO + Tam versus SO + AI versus Tam: Etude SOFT Francis et al New Engl J med 2015


SO + Tam versus SO + AI versus Tam: Etude SOFT Francis et al New Engl J med 2015

Femmes < 35 ans…

Question des résistances à l’hormonothérapie

• Les cancers du sein RE+ acquièrent des résistances à l’hormonothérapie par divers mécanismes

• Approches actuelles +++ réverser/prévenir la résistance en associant des thérapies ciblées sur ces mécanismes de résistance

Ex: Mutations acquises de ESR1, le Fulvestrant est candidat

Toy, Nat genet 2013, Robinson Nat genet 2013, Jeselsohn CCR 2014.

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Essai clinique RE+ haut risque: reverser la résistance?

Médicament testé: EVEROLIMUS (anti-mTOR)

Etude néo-adjuvante Neopal: remplacer la chimio?

44

Médicament testé: PALBOCICLIB (anti CDK4/6)




Deux approches

46

Tester de façon large le génome à la recherche de

cibles

Tester des biomarqueurs individuels 1 par 1

Médecine de précision

Traiter selon anomalie

Preuve de concept en cours (essai Safir 2...)

Médecine stratifiée

Traiter si +

Large développement industriel

Stephens et al, Nature, 2012, TCGA, Nature, 2012, Gewinner, Cancer Cell, 2009, Andre, Clin Cancer Res, 2009, Turner, Oncogene, 2010

% d

e tu

meu

rs p

rim

itiv

es

0

5

10

15

20

25

30

35

PIK3C

A mut

ation

s

FGFR

1 am

pli

CCND1

ampli

ERBB

2 am

pli

INPP

4B LO

H

CDKN

2A lo

ss

PTEN

loss

or m

utat

ions

MDM2 am

plific

ation

s

AKT1

mut

ation

s

Rb1

mutat

ions

PTPR

D mut

ation

s

EGFR

ampli

FGFR

2 am

pli

PTPN

22 m

utat

ions

K-Ra

s mut

ation

s

STK1

1 mut

ation

s

ERBB

2 mut

ation

s

TNBC

TNBC TNBC

1. 10-20 gènes candidats 2. La plupart < 10% des patients 3. Peu validés (PIK3CA, Her2)

Altérations ciblables dans les cancers du sein

Conclusion

• Enjeux évolutifs des traitements médicaux+++ – Désescalade contrôlée en situation adjuvante! – Vers des traitements plus ciblés – Vers moins d’effets secondaires??? – Vers plus de guérisons?

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Merci!

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