Mercredi 2 octobreABECASSIS Anna L2BMCTTMPr SIMON10 pages
Devenir du mdicament dans l'organisme et paramtres
pharmacocintiques
Plan
A. Injection directeB. Perfusion voie veineuseC. Voie oraleD.
Cas d'une perfusion continue
A. Injection directe (bolus)
Dans ce cas, on atteint d'emble la concentration maximale Cmax
et il ne peut y avoir qu'une dcroissance. Lorsqu'on double la dose
(au lieu de 500 mg on injecte 1000mg) si le mdicament a une
cintique linaire, le rapport entre la dose et la concentration sera
linaire cest--dire que la concentration de dpart sera double et que
la surface sous la courbe sera galement double. Cependant la courbe
de dcroissance n'est pas linaire.
B. Perfusion voie veineuse
Le trac ci-dessus reprsente 4 exemples de l'administration d'une
mme dose de 2g avec des dures de perfusion diffrentes.Ici non
seulement la dose sera prendre en compte mais galement la dure de
perfusion.
*A 8hOn administre 2g en 8h. Le pic survient 8h c'est dire la
fin de la perfusion. Les concentrations augmentent pour atteindre C
max la fin de la perfusion. Il appartient donc au mdecin de choisir
le moment de ce pic.La perfusion en 1h tant trs rapide et
lexposition identique quel que soit la dure de perfusion (elle
dpend seulement de la dose) on aura donc une Cmax plus importante
car le dbit d'entre est plus rapide.Si on souhaite une prsence plus
longue du mdicament dans le temps on optera pour une perfusion plus
longue, en revanche la Cmax sera diminue.Comme les quantits
administres sont gales, la surface sous la courbe est gale, mais
aura une forme diffrente selon la dure de la perfusion.
C. Voie orale
En considrant que ce mdicament a une cintique linaire (comme la
plupart des mdicaments), si on augmente la dose, le pic surviendra
une concentration plus leve. Il est plus progressif. On ne peut pas
savoir avec exactitude quand ce pic surviendra (c'est variable d'un
individu l'autre, cause de l'alimentation par exemple, mais on peut
raliser une moyenne des populations). On observe aussi que quelle
que soit la dose, le pic de concentration est obtenu au mme moment
(mme si le moment n'est pas dtermin avec une grande
prcision).Lorsqu'on double la dose d'un mdicament linaire, Cmax et
l'aire sous la courbe doublent: on parle de mdicament
proportionnel.En revanche, les mdicaments non linaires sont exposs
des phnomnes de saturation (saturation de labsorption ou bien au
contraire de llimination) : il est indispensable d'effectuer un
prlvement sanguin pour estimer ces donnes. En doublant la dose, on
ne doublera pas forcment la surface sous la courbe (=
exposition).
D'un point de vue pharmacocintique, le pic de concentration
(Cmax) survient au temps Tmax.Si on s'intresse l'effet du mdicament
on peut voir que la courbe reprsentant l'effet est souvent dcale
par rapport l'volution des concentrations. En effet Emax ne
survient pas forcment Tmax, il apparat la plupart du temps aprs le
pic de concentration donc aprs Tmax.PK et PD sont donc relis mais
pas de faon directe (''dlai'' sur le schma de droite).Exemple: on
administre 2 mdicaments; Tmax1= 1heure et Tmax2= 2heures. Dans ce
cas on ne peut pas savoir lequel aura un effet le plus rapide car T
max dpend des concentrations et non pas des effets.
Le Tmax ne peut pas nous renseigner sur le moment de la survenue
de leffet. Tmax nous renseigne sur le pic de concentration.Exemple:
les antidpresseurs ont en gnral un dlai daction de 3 semaines.
Remarque:Si on administre un mdicament et on effectue
rgulirement des prlvements pour valuer les concentrations:Ci-dessus
on effectue 7 prlvements et on dduit que T max=1heureMais si on
oublie d'effectuer un prlvement on voit ci-dessous qu'on peut
estimer le Tmax 2h30.Lintervalle des prlvements est choisi
arbitrairement, donc si le prlvement ne se fait pas exactement au
moment du Tmax, on naura pas la bonne valeur de Cmax.
L'estimation du Tmax dpend donc des moments o les prlvements
sont raliss (il est impossible de prlever du sang du patient toutes
les minutes). Cmax observe est par consquent une estimation de la
ralit.
5 facteurs expliquant les phnomnes conscutifs l'administration
par voie orale:
1) Demi-vie
Temps ncessaire pour que les concentrations diminuent de moiti.
C'est un paramtre constant, quelle que soit la dose, pour un
mdicament donn (la seule exception tant les mdicaments cintique non
linaire). La demi-vie s'obtient partir de la pente terminale, sur
une reprsentation semi-log.
T1/2 = log(2)/pente = 0,693/pente pente = pente de dcroissance
des concentrationsLa pente est appele z.
La demi-vie est utile pour connatre quand le mdicament sera
limin lors d'un surdosage, ou bien pour viter un surdosage
lorsqu'un mdicament doit tre remplac par un autre afin d'viter
d'additionner les deux mdicaments.Les courbes ci-dessus reprsentent
les log de concentrations en fonction du temps. On aperoit que la
dcroissance linaire des pentes est similaire quelle que soit la
dose: T1/2 est bien indpendant des doses.Entre 5 et 7 demi-vies on
considre le mdicament comme limin.
2) Surface sous la courbe
C'est la quantit de mdicament qui est pass dans le sang, cest le
reflet de lexposition de lorganisme. Elle est valuable par
prlvement sanguin, calculable par la mthode des trapzes. Quand la
dose augmente la surface sous la courbe augmente et ce de faon
proportionnelle condition que la cintique soit linaire. Pour chaque
dose on calcule la surface sous la courbe et on espre obtenir une
courbe proportionnelle et linaire.
3) Biodisponibilit (F)Correspond la fraction de dose de
mdicament passant dans la circulation gnrale (par rapport une autre
voie dadministration).La voie de rfrence est la voie IV ce qui lui
confre une biodisponibilit de 100%.
En haut gauche: Pour la voie IV la biodisponibilit est de 100%,
et pour la voie orale elle est infrieure. Les surfaces sous les
courbes sont peu prs quivalentes.En haut droite: la surface sous la
courbe est plus faible pour la voie orale, cela signifie que
seulement une partie du mdicament atteint la circulation sanguine
cause de l'effet de premier passage (dont leffet de premier passage
hpatique). F (le rapport entre les 2 surfaces sous la courbe) est
gal 20% , autrement dit 20% de la dose atteint la circulation
gnrale. D'o l'intrt d'adapter la dose en fonction de F.En bas au
milieu: les deux mdicaments possdent une biodisponibilit quasiment
gale, le mme Tmax. La bioquivalence est ncessaire dans le
dveloppement des gnriques.
On distingue deux types de biodisponibilit:la biodisponibilit
absolue (par rapport la voie IV): surtout utilise pour le
dveloppement de nouveau mdicaments
la biodisponibilit relative (comparaison de 2 voies
d'administration diffrentes de la voie IV): surtout utilis pour le
dveloppement de mdicaments gnriques pour dmontrer la
bioquivalence.
On dit que deux mdicaments sont bioquivalents lorsquils ont le
mme F, Cmax et Tmax.
4) Clairance plasmatique
Volume de plasma totalement pur du mdicament par unit de
temps.Vt = vitesse d'limination du mdicament tout instant (dbit de
sortie)C = concentration au mme moment
Vt = CL x CtVt = Q/T = (V/T) x (Q/V) = CL x Ct
CL est constante pour un mdicament donn, c'est le facteur de
proportionnalit de la relation qui relie Vt et Ct.
Prenons le cas d'un mdicament limination rnale prdominante: avec
l'ge la fonction rnale se dtriore, CL diminue donc la surface sous
la courbe augmente. Llimination est plus lente, les concentrations
sont plus importantes doses gales donc l'exposition augmente comme
le montrent les tracs ci-dessous.
Corrlation entre la clairance du mdicament et la clairance de la
cratinine: trac ci-dessous.
5) Volume de distribution
Il reflte la capacit du mdicament diffuser dans les tissus et
organes priphriques et donc sortir du compartiment vasculaire. Plus
un mdicament diffuse dans les tissus (distribution), moins il est
prsent dans le plasma. Plus le mdicament se distribue dans les
tissus et plus la concentration plasmatique va diminuer, donc au
moment du dosage, on va avoir une faible concentration ce qui va
tre artificiellement considr comme une dilution du mdicament et on
aura donc une augmentation du Vd qui sexprime en Litre.
On obtient ainsi la relation suivanteT1/2 = log2/z et CL = z.Vd
do T1/2 = (log2.Vd) /CL
T1/2 dpend de Vd mais aussi de CL.
Remarque: si il y a un dme, il va potentiellement y avoir une
augmentation du Vd.
D. Cas d'une perfusion continue
Les concentrations augmentent jusqu' l'obtention d'un plateau
(quilibre entre limination et le dbit de perfusion). A l'arrt de la
perfusion on observe une dcroissance des concentrations. Le temps
au bout duquel le plateau est atteint dpend uniquement de T1/2.
A l'quilibre: dbit entrant = dbit sortant
Or: dbit entrant = dose/dure de la perfusion = Rodbit sortant =
CL x Cq = Vt
On a donc: Ro = CL x Cq d'o Cq= Ro / CL
Cq dpend du dbit de perfusion et de la clairance.
Concernant le temps pour atteindre l'quilibre:-la monte des
concentrations est l'image en miroir du profil de dcroissance
l'arrt de la perfusion-aprs 5 demi-vies la concentration atteinte
reprsente 97% de celle obtenue au plateau (et 7 demi-vies on est
99%)
Parfois on peut ajouter une dose de charge en mme temps que la
perfusion pour atteindre une concentration d'quilibre d'emble, en
pointills ci-dessous.Dose = Cq . Vd
Pour les administrations orales rptes, les concentrations
oscillent autour d'une concentration moyenne qui doit correspondre
la zone d'efficacit (ou zone thrapeutique). Le moment o les
fluctuations seront lquilibre dpend de T1/2 mais galement de la
dose administre et de lintervalle entre les prises.
Diapo de conclusion
BMCTTM- Devenir du mdicament dans l'organisme et paramtres
pharmacocintiques/
