Les Ateliers Lymphomes et LLC

22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)

4ème session : Lymphomes indolentsModérée par Guillaume CARTRON

33

Programme de la session

4ème session : Lymphomes indolents ‐Modérée par G. Cartron

Anatomopathologie N. Brousse

Facteurs pronostiques cliniques Ph. Solal‐Céligny

Facteurs pronostiques biologiques – Maladie résiduelle

F. Jardin

Stratégies thérapeutiques G. Salles

Cas clinique interactif Présenté par G. Cartron

Pathogénie et traitement des MZL C. Thieblemont

Cas clinique interactif Présenté par Ph. Solal‐Céligny

Pathogénie et traitement des lymphomes de la zone marginale

Catherine THIEBLEMONTService Hémato‐Oncologie, Hôpital Saint‐Louis, Paris

5

Un groupe de maladies

SPLÉNIQUE GANGLIONNAIREMALT

DisséminéTransformation

engrandes cellules

MZL

6

La zone marginale

• Décrite dans la rate• Présente dans les tissus extra‐ganglionnaires associés aux muqueuses MALT • Rare dans les ganglions

Mebius RE, Kraal G.  Nat Immunol 2005

Tissu spléniqueOrganes MZ-like

Pulpe blanche= localisation des lymphocytes B et T‐ Cellule T : périartériolaire          DCs‐ Cellule B : follicules‐ Cellule B : zone marginale

7

Structure de la rate

Mebius RE, Kraal G.  Nat Immunol 2005

Pulpe rouge= système filtre pour le recyclage du fer et des bactéries par les macrophages spléniques

Pulpe blanche= localisation des lymphocytes B et T‐ Cellule T : périartériolaire          DCs‐ Cellule B : follicules‐ Cellule B : zone marginale

8Mebius RE, Kraal G.  Nat Immunol 2005

Pulpe rouge= système filtre pour le recyclage du fer et des bactéries par les macrophages spléniques

Fonction 1 = Scavenging

Fonction 2 = Réponses immunitaires innée et adaptative

Fonctions de la rate

9

Les lymphocytes B de la ZM = B mémoires

Stanley P. Immunol Rev 2008;  Saito 2003

•Maturation spécifique via NOTCH2 et DL1 

Cellules B nouvellement formées

NF B

Moelle osseuse

• Cellules B mémoires : Réponse immunitaire innée et adaptative 

Réponse : T- dépendante ou T- indépendante

Cellules B FolliculairesPrécurseurs Folliculaires

Les lymphocytes B de la ZM

• Cellules B mémoires : Réponse immunitaire adaptative et innée

Ly B m

Zone Marginale

Naive B cells

Réponse : T- dépendante ou T- indépendante– Réponse rapide 48H       / CG = 6 jours

– Les antigènes reconnus par les lymphocytes B mémoire de la ZM sont

les Ag polysaccharidiques des capsules bactériennes

Hétérogénéité+++

Rate, ganglion, patch peyer, MALT

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MZL = Un aspect morphologique commun

• Même histologie

• Phenotype identique– Pan‐B cell + : CD20+, CD19+, CD79a+– Pas d’expression of CD5, CD23, CD10– Presence SIg :  IgM (fréquent), IgD (variable) – Expression variable de CD43– Pas d’expression de la cycline D1– Bcl‐2 protéine exprimée dans la plupart des cas

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Anomalies chromosomiques

• Anomalies les plus fréquentes :– +3/+3q bcl‐6 – Abnormalities du 7q (del) CDK6– Trisomie 18, trisomie 12– t(11;18)(q21;q21) API2 / MALT 1

• Moins fréquentes :– t(1;14)(p22;q32)  bcl‐10– t(14;18)(q32;q21) MALT1– +7– Isochromosome 17q

Valeur pronostique –Réponse thérapeutique

13

Dans les lymphomes du MALT : translocations

Jamais dans les autres sous‐types de lymphomes, y compris le LZM ganglionnaire et splénique

Bertoni & Gascoyne, 2008

Protéine de fusion API2‐MALT1 fonctionnelle

API2 inhibe l'activité biologique des caspases 3 7 8

MALT 1 est impliqué dans l'activation de la voie NF-KB

Résistance aux antibiotiques, aux agents alkylants, mais pas au rituximabMoins de transformation histologiqueDétection systématique : conseillée

Du MQ J Clin Exp Heamatopathol 2007

t(11;18)

Auto-antigènes- Thyroïde Thyroïdite d'Hashimoto- Glande salivaire Sialadénite myoépithéliale +/ - syndrome de Sjögren - Poumon Pneumopathie interstitielle lymphoïde

Lymphomes de la zone marginale associés                     à une stimulation antigénique chronique

Lymphomes de MALT

Site Agents infectieux- Estomac Helicobacter pylori - Intestin Campylobacter jejuni- Annexes oculaires Chlamydia psittaci- Peau Borrelia burgdorferi

Virus de l'hépatite C

Pathogènes microbiens

1.

2.

+

LZM splénique

Concept du lymphome de MALT : un modèle de progression tumorale

BB B

B

B

BB

B

BB B T

T

stimulation spécifiquede la souche

Prolifération des cellules T muqueuses

Lymphome de MALT dépendant de H. pylori

Prolifération des cellules B

activation des neutrophiles avec libération de radicaux

génotoxiques

sélection des antigènesauto-immunité

altérations génétiques

T

lésions génétiques supplémentaires

B

T

Cellules T CD4+

lymphome diffus à grandes cellules B

B B

B

Lymphome de MALTindépendant de H. pylori

BB

Ferrucci & Zucca , BJH 2007

T

HP

Small cell2,4%

T-cell Large L.3,4%

T cells small cell5,4%

T small cell L. (angioim.)0.5%

Lymphoblastic L.0,5%

Burkitt0,5%

DLBCL38,0%

FL8,8%

MALT7,3%

MZL18,5%

SLL6,3%

MCL4,9%

Waldenstrom3,4%

LZM30 %

MZL17%MCL

6%

DLCL31%

LL 1%

BL3%

HIV/PTL2%

Unclassified2%

SLL/LPL10%

CTCL1%

FL21%

ALCL1%

PTCL6%

MALT 43% LZM17 %

Chez l'adulte Patient très âgé > 80 ans

> 2ème chez le patient très âgé

Nathwani 1999; Sonoki 2001; Berger F 2000; Thieblemont C. 2007

La fréquence du LZM augmente avec l'âge

18

Lymphomes de MALT

• 50 % ‐ 70 %  des LZM• 8 %  des lymphomes

• Selon localisations

• Maladie indolente– Symptômes B rares– Taux serum LDH and β2 microglobulin : normaux

• Disseminée au diagnostic : 1/3 des patients– Envahissement multiple :  organes +/‐moelle os (20 %)

19

Présentations cliniques variées

intestine poumonpeau thyroïde

20

• Maladie multifocale• La dissémination n’affecte pas la survie

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

5 10 15 20 25

Years

p NS

Localized disease

Disseminated disease

FFP survival

Disseminated disease

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

p NS

Overall Survival

Localized disease

Traitement des lymphomes de MALT

Lymphome MALT ‐ DEPENDANT d'un pathogène microbien

Traitement du pathogène

Hussel Lancet 1993 Wootherspoon Lancet 1993; Wündisch JCO 2005

Réponse complète :   60‐80 %

Lymphome MALT ‐ INDEPENDANT d'un pathogène microbien

Selon la localisation

Lecuit M. NEJM 2004;350:239

Pinotti et al; 1997; Thieblemont et al; 2003; Hammel et al 1995; Levy et al; 2002

Lymphome gastrique du MALT

H. pylori ‐ stade I ou II

‐ Eradication d'Hp :     97 %

‐ Réponse complète  :     75 %

‐ Réponse :      3 à 28 mois !

‐ Résistance associée à t(11;18)

Hussel Lancet 1993 Wootherspoon Lancet 1993; Wündisch JCO 2005

Lymphome MALT ‐ DEPENDANT d'un pathogène microbien

Recommandations pour la prise en charge de l'infection à HP

Inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole 20 mg) x 2/jour

+ clarithromycine 500 mg x 2/jour

+ amoxicilline 1 g x 2/jour

Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007

Recommandations de l'American College of gastroenterology

Patients non préalablement traités par un macrolide 

10 jours

Patients allergiques à la pénicilline, non préalablement traités par un macrolide 

Inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole 20 mg) x 2/jour

+ clarithromycine 500 mg x 2/jour

+ métronidazole 500 mg x 2/jour10 jours

Recommandations pour la prise en charge de l'infection à HP

7 jours 10 jours 14 jours

Eradication

3 jours

27 % 77 % 78 % 92 %

Trithérapie

Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007

Recommandations de l'American College of Gastroenterology

10 jours

Eradication 78 %

Trithérapie•SURVEILLANCE

• 2 MOIS : Test respiratoire à 2 mois                      (+ fibroscopie gastro duodénale ?)• PUIS : fibro avec biopsies tous les 6 mois  2 ANS

• Des études moléculaires sont‐elles nécessaires ? NON

– Patients avec réponses endoscopique et histologique complètes : 50 % ont un clone de cellule B

– Infiltration lymphomateuse résiduelle difficile à évaluer

Recommandations de l'American College of Gastroenterology

Chey WD et al Am J Gastorenterology 2007

Durée de la réponse

Après 5 ans = 71 %n = 120 patients

Suivi médian = 7 ans

Fischbach et al. Gut 56:1685‐7, 2007Pinotti et al. 10‐ICML Abstract # 361Stathis A et al Ann Oncol 2009

Essai LY03 dans le lymphome gastrique du MALT Chlorambucil versus observation après traitement anti‐Helicobacter

B. Hancock, BJH 2009

Patients avec un lymphome gastrique du MALT traités avec succès par anti‐Hp   

> Le Clb peut‐il aider à prévenir la récidive de lymphome ?

A 5 ans, taux de récidive / progression

Chlorambucil Observation

11 % 21 %

N = 110 randomisés

p = 0,15

Essai LY03 dans le lymphome gastrique du MALT Chlorambucil versus observation après traitement anti‐Helicobacter

B. Hancock, BJH 2009

Traitement des lymphomes de MALT (2)

Maladie disséminée– Monochimiothérapie : Ritux, chlorambucil, cyclophosphamide, fluda– Polychimiothérapie : R‐CHOP R‐FC (forte masse tumorale)

– Monothérapie : rituximab = anti‐CD20 chlorambucil cyclophosphamide

Maladie localisée mais souvent multifocale– Chirurgie– Radiothérapie RR = 70 %

Dont 50 % de RC Naïfs Rep.G = 87 %A. Conconi et al. Blood 2003

G. Martinelli et al. J Clin Oncol. 2005

Lymphome MALT ‐ INDEPENDANT d'un pathogène microbien

Lymphome de la zone marginale splénique

• Rare• 20 % des MZL• 3 % des lymphomes

Présentation clinique

La plupart des patients 

– Asymptomatiques– Anomalies de la numération globulaire

– Lymphocytose– Cytopénie (auto‐immune ou par hypersplénisme)

– Pas de symptômes B– PS 0‐1 : 85 %– Age médian : 65 ans– Examen clinique : SPLENOMEGALIE

C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003

En cas de maladie avancée – Asthénie : PS > 2– Cachexie– Douleur de l'hypochondre gauche : splénomégalie volumineuse

– Anomalies de la numération globulaire – Lymphocytose– Cytopénie +++ (auto‐immune ou par hypersplénisme)

Présentation clinique

C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003

Associé à des troubles immunitaires

Composante M (IgM) 46 %Hyperviscosité et hyperglobulinémie marquées = peu fréquentes

Troubles immunitaires 20 %– Anémie hémolytique 10 %– Test de Coombs positif 16 %– Thrombopénie 5 %– Coagulation 3 % 

– Agglutinine froide– Déficit acquis en inhibiteur de la C1‐estérase– Neuropathies Polyneuropathie démyélinisante

RadiculopathieMononeuropathie axonale multiple

VWAnticoagulant circulant lupique ou cardiolipidique

C. Thieblemont et al. , 2003 ‐ K Viala et al., 2008 ‐ Troussard X et al., 1996 ‐ J Chacon et al. 2002 ‐ N Parry‐Jones et al., 2003

Diagnostic du LZM splénique

• Diagnostic généralement établi sur le sang :– Infiltration de cellules CD5‐ CD10‐ CD23‐

– Score de Matutes :  20 %

E Matutes et al. Leukemia 2008

> OMS 2008 : lymphome splénique avec lymphocytes villeux circulants = LZM splénique 

Le diagnostic est parfois difficile

• Cas morphologiques atypiques– LLPC– LM– Leucémie à tricholeucocytes et variantes

• Phénotype atypique– CD5+

• Cytogénétique atypique– Translocation t(11;14) : LM indolent ?

• Diagnostic différentiel avec le lymphome lymphoplasmocytique / maladie de Waldenström

MCL

LZM

CCND1 + CCDN1 ‐CCND1 +

SLL/LLC

Cas limites

CCDN1 ‐

L. l.plasmocytique /Waldenström

Leucémie àtricholeucocytes

/ variante

• Splénique

• MALT

• Ganglionnaire

+/‐ diff. Plasmo.+/‐ L. Villeux

+ / ‐ VHC

Diagnostic différentiel entre les lymphomes 

non folliculaires à petites cellules B

Non classifiableL. splénique avec infiltration de la 

pulpe rouge et LV

LZM splénique = lymphome indolent

LZM Splénique (n=81)

Overall survival

Années0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Median = 10,42 ans

C. Thieblemont 2002

Est‐il nécessaire de traiter les patients au diagnostic?

Chez les patients asymptomatiques :  NON

1.0

Ans0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Délai d'instauration 

du traitement

Délai médian d'instauration du traitement = 3 ans

Splénectomie‐ Splénomégalie symptomatique ‐ Cytopénie Après la vaccination contre Pneumococcus et Haemophilus

Bénéfices de la splénectomie

• Amélioration du performance status• Correction de la cytopénie

0

100

200

300

Before After

Neutrophiles Plaquettes

0

2

4

6

Hémoglobine

0

5

10

15

Before After Avant AprèsAvant Après Avant  Après

Years0 2 4 6 8 100.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Median time to next treatment > 8 years

Diminution de l’infiltration médullaire

• Associée à une diminution de la lymphocytose

• Les patients sont en RP

En particulier lorsque l’envahissement sanguin est faible

0

2

4

6

8

10

1 2

Lymphocytes

Avant Après

Bénéfices de la splénectomie

Chimiothérapie

• Après splénectomie : le bénéfice n’est pas établi– Si LDH élevé et/ou présence de symptômes B ?– Aucun impact sur le risque de rechute et sur la survie

• Si contre‐indication à la chirurgie ou en cours d’évolution– Agents alkylants (clb, cyclophosphamide)– Purine analogues (fludarabine)– Rituximab

• Polychimiothérapie si– Taux de LDH élevé ou > 20 % grandes cellules

Rituximabou R ‐ chimiothérapie en première ligne (1)

TAUX DE Rep Globale

Survie sans échec 

à 3 ansSurvie à 3 ans

R seule (n = 26) 88 % 86 % 95 %

R‐chimio (n = 6) 83 % 100 % 100 %

Chimio (n = 11) 55 % 45 % 55 %

Tsimberidou et al. Cancer 2006 : série rétrospective 

70 patients atteints de LSZM ‐ (43 PTS‐ Pas de splénomégalie)

Disparition de la splénomégalie chez 92 % des patients

R : pendant 4 ou 8 semaines

Chimio : FMD ou FC

Rituximab

• Au diagnostic, le rituximab est une bonne alternative : – Pour les patients avec des comorbidités– Pour les patients âgés

• Après une splénectomie ?• Associé à une chimiothérapie ?• Anti‐CD20 : 3ème génération ?

LZM splénique associé au VHC

• La glycoprotéine E2 du VHC interagirait avec le CD81– Responsable d’une activation du lymphocyte B  via la signalisation du 

BCR, contribuant ainsi à la lymphomagénèse 

• Présentation clinique identique– + anticorps VHC

– + cytolyse / cirrhose hépatique

– +/‐ cryoglobulinémie

Traitement IFN α ou  IFN α + ribavarin

> Réduction de la lymphocytose et splénomégalie

Suarez F 2006 

O Hermine NEJM 2002

Facteurs pronostiques ‐MZL spléniqueSurvie globale

OSP

Beta2 microglobulin             

LZM ganglionnaire

• Rare : 

Délai de progression

Maladie plus agressive

CHLS data

SpléniqueMALT

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Years

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

survival

GanglionnaireDélai médian de  

progression 1‐2 ans

Survie globale

… mais l’évolution est bonne

CHLS data

MALTSpléniqueGanglionnaire

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Years

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

survival

SG à 5 ans = 70 %

Traitement

• Rare :  Intensification thérapeutique + Autogreffe 

Conclusion

• Plusieurs entités 

• Maladie indolente

• Liée à des pathogènes microbiens : bactéries et VHC

Implication thérapeutique

• Pas d'essai randomisé pour définir un traitement standard

• Nouveaux médicaments : Revlimid ? Bendamustine ? Anti‐CD20 de 3ème génération ?

Les Ateliers Lymphomes et LLC

22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)