6 Octobre 2006 Nouvelles cibles thérapeutiques · Ajustement sur CV à J0 > ou < 100 000 c/ml 0,017 0,036 3,67 3,22 UCV < vs > 1 log 10 c/ml Ajustement sur CV à J0 >

NouvellesNouvelles ciblescibles ththéérapeutiquesrapeutiques

Prof. Jacques REYNESProf. Jacques REYNES

. . Maladies Maladies infectieusesinfectieuses et et tropicalestropicales

CHU CHU GuiGui de de ChauliacChauliac

. . FacultFacultéé de de MMéédecinedecine, ,

UMR 145 UMR 145 ““VIH et maladies VIH et maladies associassociééeses””

MONTPELLIERMONTPELLIER

6 Octobre 2006

RT

Provirus

ProteinesRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

Protéase viraleTranscriptaseInverse

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Entrée-Attachement CD4-Corécepteur CCR5-Fusion gp41

Cycle VIH et cibles des antirétroviraux

Intégrase

Maturation

Nouvelles cibles, nouvelles molNouvelles cibles, nouvelles moléécules cules

•• Inhibiteur attachement gp120Inhibiteur attachement gp120--CD4CD4–– TNXTNX--355355 Phase Phase IIbIIb

•• Inhibiteur CCR5Inhibiteur CCR5–– MaravirocMaraviroc Phase IIIPhase III–– VicrivirocVicriviroc Phase Phase IIbIIb

•• Inhibiteurs dInhibiteurs d’’intintéégrasegrase–– MKMK--05180518 Phase Phase IIbIIb–– GSGS--91379137 Phase Phase IIaIIa

•• Inhibiteurs de maturationInhibiteurs de maturation–– PAPA--457457 Phase Phase IIbIIb

lemeilleur

…de l’IAC 2006

Ciblespour l’inhibition de l’entrée

Ciblespour l’inhibition de l’entrée

Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

FixationCo-récepteur

CCR5/CXCR4(R5/X4)

Inhibiteurs CCR5

FusionVirus-Cellule

InhibiteursFusion gp41

gp120Boucle V3

Fixation CD4

CD4

Membranecellule

Inhibiteurs de l’attachement

lemeilleur

…de l’IAC 2006Mécanisme d’action du TNX-355Mécanisme d’action du TNX-355


CCR5/CXCR4(R5/X4)

Inhibiteurs CCR5

FusionVirus-Cellule


gp120Boucle V3

Fixation CD4

CD4

Membranecellule

TNX-355


Le TNX-355 est un anticorps monoclonal qui se fixe au CD4 et bloque les modifications conformationnellesde la GP120 induites par le CD4

lemeilleur

…de l’IAC 2006R

éduc

tion

moy

enne

CV

(log

10c/

ml)

*

***

* Δ =0,75 log10 c/ml (p = 0,003)

** Δ =0,96 log10 c/ml (p < 0,001)**-1,4

-1,2-1

-0,8-0,6-0,4-0,2

0

TNX-35515 mg/kg

TNX-35510 mg/kg Placebo

S24 S48

• Etude randomisée en double aveugle chez patients prétraités; 3 bras:– TO + perf TNX-355 15 mg/kg/ 2 semaines (n=27)– TO + perf TNX-355 10 mg/kg/ semaine pdt 8 sem puis ttes les 2 sem (n=28)– TO + placebo (n=27)

Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218

TNX-355 : essai de phase II TNX-355 : essai de phase II

Inhibition de la fixation au corecepteur CCR5Inhibition de la fixation au corecepteur CCR5

Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602


CCR5/CXCR4(R5/X4)

Inhibiteurs CCR5

FusionVirus-Cellule


gp120Boucle V3

Fixation CD4

CD4

Membranecellule


Structures of small molecule CCR5 inhibitorsStructures of small molecule CCR5 inhibitors

Maeda et al. 2004. The current status of, and challenges in, the development of CCR5 inhibitorsas therapeutics for HIV-1 infection. Current Opinion in Pharmacology 4, 447–452.

Allosterism as an anti-viral mechanism

Sparks S., CROI 2005, Abs. 77,Hendrix CW., CROI 2005, Abs. 58

ActivitActivitéé antivirale des diffantivirale des difféérents antirents anti--CCR5CCR5

PlaceboBIDQD

10

50 mg BID100 mg BID100 mg QD300 mg BID300 mg QD

jours

-2

-1

0

1

0 20 30 40

Période de traitement

Période dewashout

10 mg BID

Placebo 25 mg BID

50 mg BID

0,5

0,0

-0,5

-1,0

-1,50 5 10 15 20 25 30

jours

Del

ta C

V ( lo

g 10

c /m

L)


Période dewashout

-1,8-1,6

-1,2

-0,8

-0,4

0

0,4

0 5 10 15 20 25 30

jours

PBO

200 QD

200 BID

400 QD

600 BID


Période dewashout

2005 : d2005 : déébut des phases but des phases IIbIIb/III/IIIAutomne 2005 : arrêt du dAutomne 2005 : arrêt du dééveloppement de lveloppement de l’’aplavirocaplaviroc pour toxicitpour toxicitééhhéépatiquepatique

Aplaviroc (GW873140)Maraviroc (UK-427,857)VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D, SCH 417690)D, SCH 417690)

Schurmann D, CROI 2004, Abs. 140LB, Fätkenheuer G, XV IAC 2004. Abs. TuPeB 4489, Lalezari J, ICAAC 2004, Abs. 1137b LB

VicrivirocVicriviroc (SCH(SCH--D) chez des patients naD) chez des patients naïïfsfs(essai P03802) (1) (essai P03802) (1)

Arrêt prArrêt préématurmaturéé du fait ddu fait d’é’échecs virologiques tardifschecs virologiques tardifs

Placebo Combivir + Efavirenz

Vicriviroc 25 mg qd Ajout de Combivir

Ajout de Combivir

Ajout de Combivir

Vicriviroc 50 mg qd

Vicriviroc 75 mg qd

92 patients inclus, na92 patients inclus, naïïfs dfs d’’ARVARV–– CD4 > 150 mmCD4 > 150 mm33 (m(méédiane : 290/mmdiane : 290/mm33),CV > 5 000 c/ml ),CV > 5 000 c/ml

(m(méédiane : 4,79 logdiane : 4,79 log1010/ml)/ml)–– souches virales initiales R5 et absence de mutation de rsouches virales initiales R5 et absence de mutation de réésistance pour les sistance pour les

ARV de lARV de l’é’étude tude

2 semaines de monothérapie 46 semaines de trithérapie

Analyse primaire J14

Greaves W., CROI 2006, Abs. 161LB

RRééponse virologique durant les 14 joursponse virologique durant les 14 joursde monothde monothéérapie par rapie par VicrivirocVicriviroc

-0,07

-0,93

-1,18-1,34

0,00,0

--0,20,2

--0,40,4

--0,60,6

--0,80,8

--1,01,0

--1,21,2

--1,41,4J0J0 J4J4 J7J7 J14

Placebo (n = 24)Placebo (n = 24)VicrivirocVicriviroc 25 mg 25 mg qdqd (n = 23)(n = 23)VicrivirocVicriviroc 50 mg 50 mg qdqd (n = 22)(n = 22)VicrivirocVicriviroc 75 mg 75 mg qdqd (n = 23)(n = 23)

25 mg vs 75 mgp = 0,009

loglog10 10 c/mlc/ml



Échecs virologiques durant la période de la trithérapie

Temps jusqu’à la perte de contrôle virologique (< 50 c/ml)

Échec virologique (CV > 50 c/ml)

CombivirCombivir + + VicrivirocVicriviroc

25 mg25 mg 50 mg50 mg 75 mg75 mg

CombivirCombivir++

EfavirenzEfavirenz13/2313/2356 %56 %

9/229/2241 %41 %

4/234/2317 %17 %

1/241/244 %4 %

La réduction virologique à J14 est prédictive d’une suppression virologique prolongée

0,0170,017

0,0100,010

5,215,21

6,506,50

CV < vs CV < vs >> 1,5 log1,5 log10 10 c/ml c/ml

Ajustement sur CV Ajustement sur CV àà J0 > ou J0 > ou < 100 000 c/ml< 100 000 c/ml

0,0170,017

0,0360,036

3,673,67

3,223,22

CV < vs CV < vs >> 1 log1 log10 10 c/ml c/ml

Ajustement sur CV Ajustement sur CV àà J0 > ou J0 > ou < 100 000 c/ml< 100 000 c/ml

ppORORParamParamèètrestres

BrasEfavirenz

75 mg qd

25 mg qd

50 mg qd

1,0

0,5

0 0 200 400

Jours



Analyse des souchesAnalyse des souches virales des patients en virales des patients en ééchec sous chec sous VicrivirocVicriviroc–– 22/22 g22/22 géénotypes analysnotypes analyséés comportent une mutation M184V/Is comportent une mutation M184V/I–– Pas de corrPas de corréélation entre lation entre ééchec et changement dchec et changement d’’IC50 pour IC50 pour VicrivirocVicriviroc–– Pas de profil particulier de mutations sur le gPas de profil particulier de mutations sur le gèène de lne de l’’enveloppe enveloppe

Changement de tropismeChangement de tropisme–– A J14 A J14 * 3 patients sous placebo* 3 patients sous placebo

* 3 patients sous * 3 patients sous VicrivirocVicriviroc dont 2 avec absencedont 2 avec absencede rde rééponse virologique sous 75 mg/jponse virologique sous 75 mg/j

–– A S24A S24 * 2 patients sous * 2 patients sous VicrivirocVicriviroc 75 mg/j avec r75 mg/j avec rééponse ponse virologique partiellevirologique partielle

Bonne tolBonne toléérancerance clinique, ECG et biologiqueclinique, ECG et biologique

Conclusion :Conclusion : aux posologies utilisaux posologies utiliséées, les, l’’association association CombivirCombivir + + VicrivirocVicrivirocnn’’obtient pas la robtient pas la rééponse virologique prolongponse virologique prolongéée obtenue avec le obtenue avec l’’association association CombivirCombivir + + EfavirenzEfavirenz



lemeilleur

…de l’IAC 2006

• 118 patients prétraités, CV ≥ 5 000 c/ml, Tropisme R5• Génotype et phénotype de résistance pour sélectionner le traitement optimisé

J0 J14 S24 S48

Poursuite traitement ARV en cours

Randomisation(stratification surutilisation ENF etCD4 < ou ≥ 50/mm3)

+ Placebo

+ Vicriviroc 5 mg qd



Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1)


Traitement ARV optimisé (TO)

Objectif primaire : activité antivirale du Vicriviroc (VCV) à J14 (puissance suffisante pour détecter une différence de réduction de CV ≥ 0,7 log10 c/ml à J14)

Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217

lemeilleur

…de l’IAC 2006

Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT)Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT)



% CV < 400 c/ml et < 50 c/ml à S24Placebo 11 % 7 %

VCV 5 mg 43 % 26 %VCV 10 mg 53 % 40 %VCV 15 mg 47 % 27 %

Placebo

VCV 5 mgVCV 15 mgVCV 10 mg

TO

1 3 8 16 240 2 4 12 20

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

Bai

sse

moy

enne

AR

N V

IH (l

og10

c/m

l)

semaines


lemeilleur

…de l’IAC 2006

• Tropisme– Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %)– A J0 : Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %) , Non

disponible = 4– Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106 patients :

1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg– Réponse virologique (ARN VIH log10 c/ml) à S24 ; VCV 10 + VCV 15

• Tropisme R5 à J0 (n = 71) - 1,83 • Tropisme mixte/dual à J0 (n = 10) - 0,77 p = 0,01

• Effets indésirables : pas de différence dans la fréquence des EI de grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions

• Survenue de cancers– Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome

(n = 2), cancer gastrique (n = 1)]– Groupe placebo : 2/28 dont 1/2 ayant été switché pour VCV 10 mg pendant 3

mois, avec survenue du cancer 1 mois après l’arrêt du VCV




lemeilleur

…de l’IAC 2006

• Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomisé, en double aveugle contre placebo

Sélectionet

randomisation

Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg bid)

Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg qd)

Traitement optimisé + Placebo

Critèreprincipal

d’efficacité

4-6 semainesJ0 S24 48 semaines

• Critères de sélection : – souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phénotypique indéterminé

Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités,

infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1)



– patients pré-traités et/ou avec résistances multiples – au moins 1 ARV actif dans traitement optimisé (3 à 6 ARV)

Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215

lemeilleur

…de l’IAC 2006

• Efficacité à 24 semaines pour les 167 patients évalués avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomisés dont 186 traités : exclusion de l’analyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indéterminé, n = 10)

Résultats à S24 Placebo + TOn = 58

MVC qd + TOn = 57

MVC bid + TOn = 52

Diminution moyenne de CV (log10c/ml) -0,97 -0,91 -1,20

Différence de réduction de CV entre les bras (log10c/ml) (IC 97,5 %)

+0,06 (-0,53 ; +0,64)

-0,23(-0,83 ; +0,36)

Diminution moyenne CV (log10c/ml)chez les patients recevant enfuvirtide -0,89 -1,26 -1,44

Evolution des CD4 (/mm3) +36 +60 +62

CV < 400 c/mlCV < 50 c/ml

24,1 %15,5 %

24,6 %21,1 %

30,8 %26,9 %

Evolution des CD4 (/mm3) si tropisme X4 lors de l’échec virologique

-104(n = 2)

+48(n = 12)

+33(n = 12)





Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215

Anticorps monoclonal (HGS 004)Anticorps monoclonal (HGS 004)•• Anticorps Anticorps

monoclonal dirigmonoclonal dirigéésur CCR5sur CCR5

•• Effet dEffet d’’une perf. une perf. IV chez patients IV chez patients non traitnon traitééss

•• Escalade de doseEscalade de dose•• Bonne tolBonne toléérance rance

(2 rashs)(2 rashs)•• HGS 101 devrait HGS 101 devrait

être plus puissantêtre plus puissant

Lalezari ICAAC 2006

CCR 5, CXCR4 : interrogations et rCCR 5, CXCR4 : interrogations et rééponsesponses

1.1. Risques pathologiques du blocage de ces Risques pathologiques du blocage de ces rréécepteurs de cepteurs de chimiokineschimiokines (West (West NileNile ?)?)

2.2. Risque dRisque d’é’émergence de souches X4 (SI) mergence de souches X4 (SI)

3.3. Variants et Risque dVariants et Risque d’é’échappementchappement

4.4. ModalitModalitéés de monitorage (tropisme, affinits de monitorage (tropisme, affinitéé/R)/R)

5.5. Positionnement dans stratPositionnement dans stratéégies thgies théérapeutiquesrapeutiques

EtudeEtude de prde préévalence de souches valence de souches àà tropisme CXCR4 tropisme CXCR4 (par test ph(par test phéénotypique notypique MonogramMonogram)) dans 2 populations dans 2 populations

997 patients na997 patients naïïfs dfs d’’antirantiréétrovirauxtroviraux, , de la cohorte HOMER (Vancouver) de la cohorte HOMER (Vancouver) 186 patients trait186 patients traitéés et ayant une CV ds et ayant une CV déétectable, tectable, de la cohorte SCOPE (San Francisco)de la cohorte SCOPE (San Francisco)

00

2020

4040

6060

8080

100100

<< 100100 100100--200200 200200--350350 >350>350%

% H

arbo

ring

Har

borin

gD

M/X

4D

M/X

4 --tr

opic

viru

str

opic

viru

s

CD4+ T CD4+ T cellcell countcount in in cellscells/mm/mm33

p < 0,001p < 0,001

p = 0,04p = 0,04p < 0,001p < 0,001

p = 0,02p = 0,02

AntiretroviralAntiretroviral--treatedtreated

TreatmentTreatment--naivenaive

Hunt P., CROI 2006, Abs. 43

ReprRepréésentation schsentation schéématique des 2 matique des 2 éétapes dtapes d’’intintéégrationgration

Semenova EA et al. Curr Opin HIV AIDS 2006

lemeilleur

…de l’EACS 2005

7 7 7 5 7 77 7 7 6 7 76 6 6 6 6 68 8 8 7 8 87 7 7 4 7 7

MK-0518 100 mgMK-0518 200 mgMK-0518 400 mgMK-0518 600 mgPlacebo

1 2 3 4 5Jours

8 10-3

-2

-1

0

1

-3

-2

-1

0

1

Anti-intégrase MK-0518 : résultats de Phase IIa

Anti-intégrase MK-0518 : résultats de Phase IIa

Evolution CV (log10 c/ml)

100

Moralez-Ramirrez J.O., EACS 2005, Abs. PS1/6

lemeilleur

…de l’IAC 2006

Semaines

Pat

ient

s av

ec

CV

< 5

0 c/

ml (

%)

0 2 4 8 12 16 240

20

40

60

80

100

**

* Différence significative (p < 0,001) à S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV

% CV < 50 c/ml% CV < 50 c/ml

Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial

Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

• Essai international (hors Europe), phase IIb, randomisé• Patients naïfs d’ARV (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm3)• Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reçu 10 jours de

monothérapie préalable par MK-0518)

TDF/3TC + MK-0518 100 mg bid (n = 39)TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40)TDF/3TC + MK-0518 400 mg bid (n = 41)TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40)TDF/3TC + EFV (n = 41)

lemeilleur

…de l’IAC 2006

Tolérance satisfaisante :• effets indésirables modérés et pas plus fréquents qu’avec EFV• un seul arrêt pour augmentation ASAT/ALAT

Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initialInhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial

Réponse immunologiqueRéponse immunologique

Semaines

Evo

lutio

n C

D4/

mm

3

0 2 4 8 12 16 24

0

50

100

150

200

250

MK-0518 100 mg bidMK-0518 200 mg bidMK-0518 400 mg bidMK-0518 600 mg bidEFV

Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

Efficacité virologique et immunologique

Grinsztejn B., CROI 2006, Abs. 159LB

nnnnnnnn

4040424242424343

3838393940404343

3535363635353636

3131313132323131

2525272728282727

Mod

ifica

tion

CD

4 M

odifi

catio

n C

D4

(/mm

(/mm

33 ))

MKMK--0518 200 mg0518 200 mg MKMK--0518 400 mg0518 400 mg MKMK--0518 600 mg0518 600 mg TO seulTO seul

00 22 44 88 1212 161600

2020404060608080

100100

% p

atie

nts

avec

% p

atie

nts

avec

CV

< 5

0 c/

ml

CV

< 5

0 c/

ml

SemainesSemaines

--33--22--11

00 22 44 88 1212 1616

00 005050100100150150200200

Mod

ifica

tion

CV

Mod

ifica

tion

CV

(log

(log 1010

c/m

l)c/

ml)

SemainesSemaines

AntiAnti--intintéégrasegrase MKMK--0518 chez des patients 0518 chez des patients en en ééchec tardif : essai 005 de phase chec tardif : essai 005 de phase IIbIIb

Efficacité immédiate impressionnante : quid au long cours (résistances) ?

Tolérance immédiate satisfaisante : quid au long cours (autres cibles enzymatiques) ?

Etude pharmacocinétique

DeJesus E., CROI 2006, Abs. 160LB

Con

cent

ratio

n pl

asm

atiq

ue m

g/l

Con

cent

ratio

n pl

asm

atiq

ue m

g/l

HeuresHeures

Moyenne + ETMoyenne + ET

* Avec ajustement sur liaison prot* Avec ajustement sur liaison protééines, virus sauvageines, virus sauvage

800 800 bidbid400 400 bidbid200 200 bidbid

800 800 qdqd50/r 100 50/r 100 qdqd

1 0001 000

100100

1010

00 66 1212 1616 2424

CICI5050**

Anti-intégrase GS-9137 : essai Gilead 0101

J. Reynes Mai 2006

Efficacité virologiqueEfficacité virologique

1 2 3 4 7 10 11 14 21Jours

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Mod

ifica

tion

CV

log 1

0c/

ml

DeJesus E., CROI 2006, Abs. 160LB

Groupes800 mg

qd(n = 6)

200 mgbid

(n = 6)

400 mgbid

(n = 6)

800 mgbid

(n = 6)

50 mg + RTV qd(n = 6)

Placebo

(n = 10)

Moyenne CV log10c/ml à J0

4,74 4,75 5,01 4,46 5,00 4,79

Δ log10c/ml CV àJ11

-0,89[-0,31;-1,32]

-1,44[-0,87;-2,10]

-1,98[-1,03;-2,44]

-1,78[-1,27;-2,67]

-2,03[-1,54;-2,38]

-0,13[0,28;-0,38]

Δ log10 c/ml > 1 3/6 4/6 6/6 6/6 6/6 0/6

Δ log10 c/ml > 2 0/6 1/6 3/6 3/6 3/6 0/6

Placebo800 qd200 bid

400 bid800 bid50/r100 qd

traitement

Comparaison globale (ANOVA) : p < 0,0001p < 0,01 pour chaque groupe vs Placebop < 0,01 pour chaque groupe vs 800 mg qd

Anti-intégrase GS-9137 : essai Gilead 0101

InhibiteurInhibiteur de maturation PAde maturation PA--457 457

PAPA--457 bloque la conversion 457 bloque la conversion du prdu préécurseur de la capside curseur de la capside ((pp25) en prot25) en protééine de capside ine de capside mature (mature (pp24) aboutissant 24) aboutissant ààla libla libéération de particules ration de particules virales immatures, non virales immatures, non infectieusesinfectieuses

Phase Phase IIaIIa de 10 de 10 joursjoursde de monothmonothéérapierapie

-0.8

-0.4

0

-1.2Med

ian

Cha

nge

in H

IV-1

RN

A a

t D

ay 1

0 (lo

g 10

copi

es/m

L)

PL(n = 8)

25(n = 6)

50(n = 6)

100(n = 6)

200(n = 6)

PA-457 Dose (mg/day)

Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d.

+0.03 +0.05

-0.17(P = .02)

-0.48(P = .004)

-1.03(P < .0001)

WorkshopWorkshop““InhibiteursInhibiteurs dd’’EntrEntrééee et et autresautres nouvellesnouvelles classesclasses””

Montpellier, 29 juin 2007Montpellier, 29 juin 2007

Fin Fin ……

provisoireprovisoire

Documents

6 Octobre 2006 Nouvelles cibles thérapeutiques · Ajustement sur CV à J0 > ou < 100 000 c/ml 0,017 0,036 3,67 3,22 UCV < vs > 1 log 10 c/ml Ajustement sur CV à J0 >