6/02/15 DROUILLY Marie L3 CR : MACIOW Benjamin … · fermeture de ce canal en ligamentum arteriosum grâce à l'action contractile des cellules de muscles lisses d'origine crête

SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Embryologie cardiaque : crêtes neurales cardiaques

6/02/15DROUILLY Marie L3CR : MACIOW BenjaminSystème cardiovasculaireDr Heather Etchevers14 pages

Embryologie cardiaque : Crêtes neurales cardiaques

A. Introduction

En tant que médecin, on s'y intéresse car les cellules des crêtes neurales sont impliquées dans les malformations cardiaques.Les malformations cardiaques sont les malformations congénitales les plus fréquentes. Elles touchent une naissance sur 150. Les malformations cardiaques ont une énorme composante génétique, c'est pour ça qu'on voit des récidives dans certaines familles mais toutes les malformations ne sont pas forcément génétiques ou héréditaires. Quand elles le sont, ce sont souvent des maladies récessives (donc pas très fréquentes) et elles sont très souvent associées à de grands syndromes dus aux remaniements du chromosome.

On peut avoir également des malformations acquises après la naissance ou même avant la naissance lors d'une exposition à des virus in utero qui peuvent altérer les gènes. Cette altération, même si elle est temporaire peut avoir des conséquences car les protéines qu'ils codent ont une importance temporelle et spatiale.

Parmi ces malformations, on trouve les problèmes d'alignement de la voie efférente. Ils apparaissent à la fin du premier trimestre de grossesse. C'est une des raisons pour lesquelles il y a beaucoup d'interruptions spontanées de grossesse. Mais ce mésalignement peut être viable jusqu'à la naissance.Il y a plusieurs causes possibles au mauvaise alignement de la voie efférente mais pour une même cause, c'est à dire qui touche les cellules de la migration de la crête neurale, on peut avoir beaucoup d'effets associés. Ces effets n'ont à première vue aucun lien les uns par rapport aux autres.

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Plan A. Introduction B. Les grandes malformations congénitales

I. Tétralogie de Fallot II. Tronc artériel commun III. Transposition des gros vaisseaux IV. Canal artériel persistant

C. Qu'est-ce que la crête neurale? I. Généralités II. Le contingent cardiaque des cellules de la crête neurale

D. Morphogenèse du cœur E. La septation


B. Les grandes malformations congénitales

I. Tétralogie de Fallot La cause principale est ce problème au niveau du positionnement de la voie efférente, de sorte qu'il y a une sténose au niveau du tronc pulmonaire qui est associée à une déficience du septum, une aorte à cheval et une hyperplasie du ventricule droit.

Avec la sténose, on a une augmentation de la pression dans le ventricule droit ce qui va entraîner l'épaississement de la paroi et une surpression artérielle (le ventricule droit est alors élargi). Il y a une dérivation à cause de ce problème qui va en faire une maladie cyanotique qui va être problématique à la naissance et qui va nécessiter une prise en charge chirurgicale.

Ce schéma montre les différences de taux d'oxygénation entre un cœur normal et un cœur avec la tétralogie de Fallot.

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II. Tronc artériel commun

Peut être associé à la tétralogie de Fallot,mais ici il n'y a pas de séparation entre le tronc pulmonaire et le tronc artériel, le cloisonnement cono-troncal est dit incomplet. Le tronc artériel commun peut s'étendre jusqu'au niveau des valves semi-lunaires ou du septum inter-ventriculaire membraneux.

Ce sont des malformations de la voie efférente qui concerne la mise en place de ces deux gros vaisseaux à la sortie du cœur. L'étendue de cette malformation peut être très variée.

III. Transposition des gros vaisseaux

La spirale du septum cono-troncale est absente, et il y a une inversion des raccordements entre les ventricules d'une part, et l'aorte et le tronc pulmonaire d'autre part.

Le mauvais vaisseau est branché sur le mauvais ventricule. Le traitement est ici aussi chirurgical. Il est compliqué mais possible. On sauve des vies qu'autrefois on ne sauvait pas, ainsi on a pu mettre en évidence certaines malformations génétiques récessives car ces enfants survivent et sont capables de se reproduire. Il faut le diagnostiquer avant la naissance

Les anomalies souvent associées à la transposition des gros vaisseaux sont :-un défaut de septum interventriculaire-un défaut de septum interauriculaire-le canal artériel persistantQuand ils naissent, ces enfants sont très cyanotiques.

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IV. Canal artériel persistant

Le canal artériel persistant est dû à un défaut de régression du 6ème arc aortique au niveau de sa connexion avec le 4ème arc qui persiste à gauche (l’aorte).

Au cours de l'organogénèse, le tronc pulmonaire est relié à l'aorte via le canal artériel. La naissance entraîne une fermeture de ce canal en ligamentum arteriosum grâce à l'action contractile des cellules de muscles lisses d'origine crête neurale. Lorsqu'il y a un défaut de fermeture du canal artériel, on a un mélange du sang désoxygéné au sang oxygéné ce qui baisse l'oxygénation du sang artériel mais qui peut passer inaperçu un certain temps. C'est relativement facile à réparer. Il est assez fréquent que cet canal artériel reste ouvert chez les prématurés. Il faut le prendre en charge, soit grâce à des médicaments qui induisent la constriction de ces muscles lisses (comme la prostaglandine), soit par recours à la chirurgie.

C. Qu'est ce que la crête neurale ?

I. Généralités

Ici on a la tête d'un embryon de poulet qui ressemble à la tête d'un embryon humain à partir de la 2ème/3ème semaine de grossesse donc très tôt. A ce moment là, l'embryon a encore une structure très bidimensionnel, il commence à avoir des plicatures mais si on regarde au niveau caudal, on a un épaississement médian qui va devenir le système nerveux central. C'est dont au départ une plaque.

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Si on fait une coupe transversale au niveau du coin où ces deux bourrelets se sont retrouvés, on observe que les cellules des crêtes neurales ont pour origine ces points de rassemblement entre l'ectoderme (qui est fin) et l'épaississement du futur neurectoderme.

Une scientifique a développé et utilisé des outils de type chimère caille-poule afin de mettre en évidence les différences de ces cellules. Elle découpe physiquement des bouts de bourrelets neuraux, les remplace par des bourrelets neuraux de caille (contenant donc des cellules de crêtes neurales) et suit leur distribution dans l'organisme. C'est ainsi que elle et son équipe ont mis en évidence les différents dérivés de la crête neurales selon un gradient antéro-postérieur.

Les dérivés de la crête neurale sont :

-Mésectoderme (dans la tête) : c'est tout le mésenchyme céphalique entre l'ectoderme de surface, l'endoderme de l'intestin et le mésoderme. Dans la tête il y a une autre forme de mésenchyme qui provient uniquement de la crête neurale. Et dans la tête ce mésenchyme (=mesectoderme) va donner lieu à des dérivés que normalement le mésoderme fait partout ailleurs (sauf le muscle qui provient toujours du mésoderme) comme l'os, le derme, le cartilage, les tendons et les muscles lisses des vaisseaux.-Cellules endocriniennes : proviennent de la crête neurale au niveau du tronc-Système nerveux périphérique : il provient entièrement des cellules des crêtes neurales. Ces cellules qui ont pour origine le neurectoderme médian vont aller coloniser le reste du corps pour former tout ce qui est sensoriel, que ce soit le système sympathique, parasympathique ou toutes les cellules de soutien.-Mélanocytes : c'est un sujet de recherche dans leur laboratoire afin de comprendre les différenciations des cellules pigmentaires.

Ainsi on peut avoir une relation entre une malformation cardiaque et une tâche blanche sur la tête par exemple, via les cellules de la crête neurale.

II. Le contingent cardiaque des cellules de la crête neurale

Sur ce schéma on retrouve à gauche la tête. Les blocs de mésoderme s'appellent les somites, ils sont à l'origine de tout ce qui est segmentaire dans le corps (artères, muscles, côtes,...).

On divise les cellules de la crête neurale en celle qui donneront le cerveau et celle de tout le reste du système nerveux central qui donneront la moelle épinière (cellules troncales).

À l'interface entre les deux , on a une sous-population de cellules crâniales qui sont des cellules cardiaques (qui vont donc aller vers le cœur). Elles s'amassent sur le plan dorsal de la future tête et avec le temps elles vont migrer latéralement puis ventralement pour entourer le pharynx. En passant autour du pharynx, elles rentrent dans la partie ventrale de l'embryon et vont entourer la voie efférente du cœur.

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La crête neurale céphalo-cardiaque donne des cellules pluripotentes.

Le mésectoderme donne au niveau de la tête et du cou:

-Derme et tissu adipeux -Tendons, tissu conjonctif des muscles faciaux-Tissu conjonctif des glandes du cou et de la tête -Odontoblastes, papilles dentaires-Majorité des cartilages/os du crâne-Tous les os membraneux-Méninges du prosencéphale-Péricytes, muscle lisse vasculaire (au niveau de la tête et du coup, ces cellules proviennent uniquement des Cellules des Crêtes Neurales (CCN)

Donc s'il y a un problème avec les cellules de la crête neurale, on aura des malformations vasculaires uniquement au niveau cardio-céphalique (s'il y a un problème vasculaire rénal,ça n'aura a priori rien à voir avec la crête).

Ce schéma permet de mettre en évidence la relation entre la boucle cardiaque et le reste du système artério-vasculaire à la fin du premier mois de grossesse. Le flux sanguin entre et ressort par les artères vitellines. Les artères se remanient au cours du temps, c'est dynamique. Il y a une relation entre les arcs pharyngés et les artères qui sont en train de se remodeler au niveau de la voie efférente du cœur.

Pour imaginer comment ces cellules migrent, on a donc fait appel à des greffes de caille et on a suivi ces cellules grâce à des anticorps qui révèlent les cellules de caille, on a ainsi pu suivre toutes les cellules qui en dérivent et leur flux migratoire.

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Des niveaux différents des bourrelets neuraux contribuent à différents niveaux du mésectoderme.Ces arcs sont des espèces de poches entourées par l'ectoderme qui sont des renflements autour du

pharynx et remplies avec du mésenchyme. Le mésenchyme a une composante mésodermique qui va donner les muscles de la face et du cou et le larynx et le reste du mésenchyme dérive des crêtes. Il y a une organisation antéro-postérieure du mésenchyme.

L'aorte au départ est double et va se fusionner lors de la maturation de l'embryon.Les cellules des crêtes vont suivre les flèches autour de la double aorte, vont entourer le pharynx et atteindre la voie efférente du cœur.

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Ici en coupe, les cellules de crêtes neurales ont été colorées en jaune (en très clair sur le ronéo noir et blanc) et les vaisseaux en rouge (Première coupe : sur la droite/ Deuxième coupe : au milieu des cellules de la crête neurale). Il y a donc une étroite relation entre les cellules de la crête neurale et les vaisseaux au cours de la formation du cœur. Sur la troisième coupe on voit que les cellules de la crête neurale (en foncé) sont autour du pharynx, qu'elles dépassent le 3ème arc pharyngé pour atteindre la voie efférente du cœur.

Quand on s'approche du cœur, ce sont les cellules qui proviennent du rhombencéphale postérieur qui contribuent le plus largement à la voie efférente du cœur et aux gros vaisseaux.

Des niveaux différents des bourrelets neuraux contribuent à différents vaisseaux.

Les cellules des crêtes neurales cardiaques forment les muscles lisses du tronc artériel et du canal artériel. Dans la partie ventrale de la tête, il y a cette composition de crête et comme ces cellules vont faire aussi de l'os et du cartilage, alors parfois les malformations cardiaques sont associées à des malformations du visage. Ceci peut expliquer d'autres associations notamment vasculaire, dans le syndrome de Sturge Weber, on peut avoir une atteinte des vaisseaux de la face. Ici le problème ne touche pas directement les cellules endothéliales mais les cellules de la crête neurale qui entoure cet endothélium.

Le glaucome et les problèmes de sur-croissance des os qui sont sous les vaisseaux ne doivent pas être pris à part, ils ont la même origine embryologique.

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Sur un modèle murin, on s'aperçoit que la contribution de la crête est différente, elle est très importante autour de l'embryogénèse, puis c'est de plus en plus restrictif au moment de la différenciation des valves.

La crête est donc une formation mésenchymateuse qui est temporairement présente au moment de la formation de la voie efférente. Pendant longtemps, la contribution des cellules de crête neurale n'a pas été reconnue mais elle est importante dans ces vaisseaux proximaux.

Les cellules vont persister au niveau de la voie efférente et également au niveau des ganglions du cœur. De plus, elles participent au système nerveux sympathique, on peut donc dire qu'elles participent à l'innervation du cœur.

D. Morphogenèse du cœur

Au début de la formation du cœur, on a quelque chose de sinueux morphologiquement mais quand même linéaire pour le passage du sang, on a une entrée pour le sang et une sortie et chacun des segments du cœur va correspondre à une structure.

Au fur et à mesure de sa formation, le cœur passe d'une forme en « C » à une forme en « S ».

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C'est le premier trimestre qui est le plus susceptible d'être concerné par le développement de malformations cardiaques.

La voie efférente (partie la plus craniale du cœur) s'appelle également le conotruncus.

Le sang qui arrive au fœtus n'est pas complètement oxygéné. Il vient de l'interface avec la mère, il passe par le sac vitellin, il va rentrer par le pôle veineux du cœur et ressortir par le pôle artériel.

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Le changement de morphologie du cœur ne pourrait pas se faire sans les cellules des crêtes neurales.Les cellules de la crête neurale proviennent de la partie dorsale du tube neural. Ces cellules vont migrer

entre l'ectoderme et l'endoderme, entourer les vaisseaux et rentrer dans la voie efférente. Pendant cet événement, il y a un remaniement des vaisseaux.

Tous ces mouvements embryogénétiques se font en même temps que l'arrivée de la crête. Il en dépend mais il y a une partie qui se fait indépendamment, notamment le looping du cœur et ses déformations.

Il faut imaginer que ce tube cardiaque se recule par rapport au pharynx et va devenir de plus en plus caudale pour finir dans le thorax. Le cœur est à l'origine une structure céphalique.

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La voie efférente est décalée vers la queue pendant l'élongation. Le pôle artériel est face au premier arc et au cours du temps il finit face au quatrième et sixième arc (il n'y a pas de cinquième arc pharyngé). Chacun de ces arcs va laisser une trace au niveau des dérivés vasculaires. Le quatrième arc persiste en tant que crosse de l'aorte, le sixième arc est à l'origine du canal artériel. Le 3ème arc persiste en tant que carotide interne.

E. La septation

Pendant ceci, à l'intérieur du cœur on a une chambre qui n'est pas encore cloisonnée. Ce cloisonnement se fait par une excroissance des coussins endocardiques (présents avant l'arrivée des cellules de la crête neurale) qui vont se regrouper, fusionner, et couper ces différents espaces en deux. Il y a deux endroits où ce phénomène a lieu dans le cœur : au milieu du cœur (à l'endroit qui sépare les ventricules des oreillettes) et au niveau de la voie efférente (pour séparer le tronc artériel du tronc pulmonaire).

Dans ces deux endroits, les processus de croissance des coussins est similaire, mais la composition des cellules de ces coussins est différente. Le mésenchyme dans les coussins de la voie efférente est d'origine crête neurale. Ce processus est dynamique au cours du temps et se réalise au cours de la 5ème/6ème semaine de grossesse.

Il y a ensuite formation du septum atrio-ventriculaire entre oreillettes et ventricules, les coussins endocardiques (endocardial cushion) se rapprochent, le septum primum (séparant les deux oreillettes) fusionne en haut avec les coussins endocardiques du canal atrioventriculaire ; l'ostium primum (communication entre les deux oreillettes) se comble. C'est la septation qui est une étape essentielle au cours du développement embryonnaire. Si elle ne se fait pas, on aura une malformation cardiaque.

Ces coussins vont croître sous l'impulsion des cellules de la crête neurale et vont être un des composants qui vont permettre l'alignement de la voie efférente au dessus de l'autre cloison. De plus les CCN vont progressser depuis la partie céphalique, à l'interieur de la voie efférente pour achever la septation.

La participation finale des cellules des crêtes neurales reste très restreintes au niveau des valves aortique et pulmonaire. Mais sans la crête, elles ne se mettraient pas en place. Il n'y aurait pas de coussins, pas de cloisonnement,...

Les cellules vont venir entre le futur myocarde et le futur endocarde, dans une espèce de gelée cardiaque et vont combler les espaces. Il faut que les deux jeux de coussins endocardiques se retrouvent et que les processus soient coordonnés.

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La partie motorisée est sous l'impulsion de ces cellules extrêmement migratoire. Au départ il y a un tronc unique(si reste à ce stade = tronc artériel commun (patho) ).

Si la séparation ne va pas jusqu'au bout, elle va être partielle et on aura une malformation cardiaque.

Les cellules de la crête neurale vont se regrouper au niveau de la voie efférente pour former le septum aortico-pulmonaire.(APS)

Les différents septa finissent pas s'apposer puis fusionner. Pendant que ces coussins se retrouvent au niveau des futures valves, il y a un mouvement de rotation.

Cette rotation est critique:si anomalie de rotation, on a une transposition des gros vaisseaux.Une espèce de spirale se met en place et qui accompagne un mouvement de torsion de la voir efférente.

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Le septum (intra-ventriculaire?)va croître de la partie inférieure. C'est un mouvement indépendant qui vient uniquement du myocarde.

Quand les coussins se sont retrouvés, c'est là où le flux va prendre un sens approprié pour que le tronc pulmonaire sorte du ventricule droit et l'aorte du ventricule gauche.

CONCLUSION

Une étude a montré qu'après ablation physique des cellules de la crête neurale, on a une cicatrisation mais ça ne se régénère pas.

L'absence de CCN a plusieurs conséquences :– Le cœur ne subit pas la torsion normale, l'aorte est dextroposée ou on a une phénocopie de la

tétralogie de Fallot.– Il peut y avoir plusieurs anomalies des gros vaisseaux qui sont issus des arcs aortiques (la carotide

interne (3e), la crosse de l'aorte (4e), les artères pulmonaires (6e))– une absence de septation de la voie efférente– des problèmes dans l'alignement de la voie efférente septée avec des problèmes dans la partie distale

du septum atrio-ventriculaire et dans certains cas ça peut toucher indirectement la contractilité du myocarde et donner une fonction myocardique anormale. En l'absence de cellules de la crête neurale on a tout un spectre de malformations cono-troncales. Ceci

démontre bien leur rôle important. Cependant on retrouve chez les sujets la présence de valves.

L'absence de cellules de la crête neurale peut avoir également des conséquences dans d'autres tissus. Dans le thymus par exemple, la part des cellules de la crête neurale à sa formation est négligeable mais sans les péricytes, sans les cellules des muscles lisses issues de la crête, il n'y a pas de vaisseaux et sans ces vaisseaux il n'y a pas ces organes.

L'association de ces atteintes chez l'homme est une phénocopie quasi parfaite du syndrome de Di George. C'est une anomalie chromosomique où on a une atteinte du chromosome 22.

Le développement vasculaire est depuis le début extrêmement lié au développement intestinal (de par la proximité des arcs pharyngés et des arcs aortiques). L'apport des signaux qui viennent de l'endoderme va rencontrer l'apport des signaux qui viennent de l'extérieur.Une fois que les dérivés des cellules de crête neurale ont fait leur boulot, ils persistent pas enormément dans les structures finales. Elles participent au remodelage, à la maturation des valves (mitrale, tricuspide, aortique et pulmonaire), et à la maturation des systèmes de conduction.

Ce ronéo était impinable. Si vous êtes en pleine révision sautez ce cours il ne sert à rien (et apparemment il n'y a pas eu de questions dessus l'année dernière).

Merci 10000000 fois à Elena de m'avoir filé l'enregistrement du cours!

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