Abdelkader S. Synthèse de nouveaux glycomonomères (RAFT chimie verte)

i

THESE

Présentée devant

L’INSTITUT NATIONAL DES SCIENCES APPLIQUEES DE

LYON

Pour l’obtention du

DIPLOME DE DOCTORAT

Ecole Doctorale de Chimie de Lyon

Spécialité Chimie

Par

Ouaiss ABDELKADER

Synthèse de nouveaux glycomonomères

Etude de leur polymérisation radicalaire contrôlée en milieu

aqueux en présence d’un agent de transfert de type RAFT

Directeurs de thèse :

Dr Yves QUENEAU et Prof. Etienne FLEURY

Soutenue le 13 juillet 2010

Jury :

M. Thierry HAMAIDE, Professeur à l’UCBL-LYON 1 Président

Mme Marie-Christine SCHERRMANN, Professeur de PARIS-SUD Rapporteur

M. Boulos YOUSSEF, Maître de conférences à l’INSA-ROUEN Rapporteur

M. Yves QUENEAU, Directeur de recherche au CNRS, INSA-Lyon Directeur de Thèse

M. Etienne FLEURY, Professeur à l’INSA-Lyon Directeur de Thèse

N° d’ordre : 2010-ISAL-0048 Année 2010

ii

iii

Remerciements

Je tiens tout d’abord à remercier les laboratoires LCO et LMM et la municipalité d’Assoun

el Dennieh-LIBAN pour leur soutien financier pendant cette thèse.

Ce travail a été réalisé, au sein de deux laboratoires, le Laboratoire de Chimie Organique

et Bioorganique et le Laboratoire de Matériaux Macromoléculaire-Ingénièrie des Matériaux

Polymères à l’INSA de LYON, sous la direction de Monsieur Yves QUENEAU, directeur de

recherche au CNRS et Monsieur Etienne Fleury, professeur des universités à l’INSA de LYON.

Je tiens à leurs exprimer tout ma gratitude pour m’avoir accueilli dans leur équipe et m’avoir

guidé au cours de cette étude. Je remercie également les professeurs Alain Doutheau et Jean-

François Gerard pour m’avoir accepté au sein de leurs laboratoires.

Que Monsieur Yves QUENEAU trouve ici l'expression de ma plus sincère gratitude qu'il m'est

particulièrement difficile de condenser en quelques lignes. Merci pour tout ce que vous avez fait

lors de cette thèse.

J’exprime ma gratitude envers Madame Marie-Christine SCHERRMANN, professeur de

l’université PARIS-sud et Monsieur Youssef BOULOUS, maître de conférence de l’INSA de

ROUEN pour avoir accepté de juger ce travail. Je remercie également Monsieur Thierry

HAMAIDE, professeur de l’UCBL-LYON 1 d’avoir accepté de participer à ce jury de thèse.

Je remercie particulièrement Madame Sylvie MOEBS, Monsieur Stéphane CHAMBERT,

maîtres de conférences à l’INSA, et Monsieur Julien BERNARD, chargé de recherche au

CNRS, pour leur disponibilité et leurs conseils qui ont fortement contribué au bon déroulement

de ce travail.

Mes remerciements s’adressent aussi à Monsieur Bernard FENET et son équipe Caroline

et Christophe, du centre commun de RMN de l’université Claude Bernard pour leur aide, les

discussions scientifiques que j’ai pu avoir avec eux et leur disponibilité. Je remercie également

les responsables des analyses chromatographiques pour leur accueil, particulièrement

Monsieur Jean Michel LUCAS pour ses conseils, sa disponibilité et son aide.

Je remercie l’équipe présente au sein du laboratoire de l’INSA au cours de ces 3 années et

demi, Laurent SOULERE pour les discussions enrichissantes, sa sympathie, ainsi que les

doctorants, les post-doctorants, les masters et les stagiaires : Marine, Céline, Fahima, Rouba,

Fanny, Stéphanie, Maud, Otman, Madan, les deux Mohamad, Cédric, Rui, Adel, Morgane,

Nizar, Nuno, Yong, Pierre, Rémi, Ludovic, pour avoir contribué à la bonne ambiance au sein

du laboratoire. Je remercie également Lucie GRAND pour sa grande disponibilité et son aide

technique.

Enfin un grand merci à mes ami(e)s, spécialement à Otman OTMAN et Rabih TOUT, qui

m’ont aidé financièrement les trois derniers mois de ma thèse, et à ma famille pour leur soutien

et leurs encouragements tout au long de la durée de ma thèse.

Que tous ceux que j’ai pu oublier me pardonnent.

iv

v

Abréviations

Ac acétyle

Ac2O anhydride acétique

AcOEt acétate d’éthyle

ACPA acide 4,4'-azobis (4-cyanopentanoïque)

AIBN 2,2'-azobis (isobutyronitrile)

ATRA addition radicalaire par transfert d'atome

ATRP polymérisation radicalaire par transfert d'atome

Bn benzyle

Bz benzoyle

CMG carboxyméthyl glycoside

CMG-L carboxyméthyl glycoside lactone

CMGlc carboxyméthyl glucoside

CTA agent de transfert de chaînes

DCC N, N’-dicyclohexyl carbodiimide

DDL diffusion dynamique de la lumière

DEPN/SG 1-N-tert-butyl-N-[1-diéthylphosphono-(2,2-diméthylpropyl)] nitroxyde

DMF N, N-diméthylformamide

DMSO diméthylsulfoxide

degré de polymérisation moyen en nombre

degré de polymérisation moyen en masse

Ea énergie d'activation / J.mol-1

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation

IP indice de polymolécularité d'une distribution de masses molaires

LCST Température minimale critique de solubilité

(Lower Critical Solution Temperature)

MMA méthacrylate de méthyle

Maldi-TOF Matrix-assisted laser desorption ionisation time of flight

n masse molaire moyenne en nombre en g.mol-1

masse molaire moyenne en masse en g.mo1-1

vi

NMP polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes

NIPAAm N-isopropyl acrylamide

PMMA poly (méthacrylate de méthyle)

ppm parties par million

PRC polymérisation radicalaire contrôlée

RAFT polymérisation radicalaire par transfert par addition/fragmentation réversible

RMN résonance magnétique nucléaire

ROMP polymérisation par ouverture de cycle par métathèse

ROP polymérisation par ouverture de cycle

RPE résonance paramagnétique électronique

SEC chromatographie d'exclusion stérique

HRMS spectrométrie de masse haute résolution

TEMPO 2, 2, 6, 6-tétraméthyl-1-pipéridinyloxy

TFA acide trifluoroacétique

THF tétrahydrofurane

TIPNO N-tert-butyl-N-[1-phényl-2-(méthylpropyl)] nitroxyde

TsCl 4 chloro toluène sulfonyle

V-70 2,2'-Azobis (4-methoxy-2.4-dimethyl valeronitrile)

vii

Sommaire

INTRODUCTION GENERALE ........................................................................................................................ 1

CHAPITRE 1. BIBLIOGRAPHIE ................................................................................................................... 5

1.1. ACCES A DES DERIVES FONCTIONNELS PAR LA STRATEGIE "CMGL" ................................................. 5

1.1.1. Définition de la stratégie « CMGL » ............................................................................................ 5 1.1.2. Accès à la -CMGluL à partir de l'isomaltulose .................................................................... 6 1.1.3. Accès aux CMGLs par construction glycosidique ................................................................. 7

1.1.3.1. Rappels sur la réaction de O-glycosylation .................................................................................. 7 1.1.3.2. Application à la diversification structurale des CMGLs ........................................................... 9

1.1.4. Fonctionnalisation de la position 2 après ouverture de la lactone ................................ 10 1.2. LES GLYCOPOLYMERES ...........................................................................................................................13

1.2.1. Généralités .................................................................................................................................... 13 1.2.2. Intérêts et applications des glycopolymères ........................................................................ 14 1.2.3. Modes de préparation-Synthèses ........................................................................................... 15

1.2.3.1. Synthèse à partir d’un polymère préformé ..................................................................................16 1.2.3.2. Synthèse à partir d’un glycomonomère ........................................................................................19

1.2.3.2.1 Bras espaceur en position 6 .....................................................................................................20 1.2.3.2.2 Bras espaceur en position 1 .....................................................................................................21 1.2.3.2.3 Bras espaceur en position 2 .....................................................................................................22

1.3. POLYMERISATION DE GLYCOMONOMERES ............................................................................................23

1.3.1. Polymérisation radicalaire ........................................................................................................ 25 1.3.1.1. Généralités .............................................................................................................................................25 1.3.1.2. La polymérisation radicalaire classique .......................................................................................26

1.3.2. La polymérisation radicalaire contrôlée ................................................................................ 28 1.3.2.1. La polymérisation par les nitroxydes (NMP) ................................................................................32

1.3.2.1.1. Historique et principe ................................................................................................................32 1.3.2.1.2. Les glycopolymères synthétisés par le procédé NMP .......................................................33

1.3.2.2. La polymérisation par transfert d’atome (ATRP) ........................................................................34 1.3.2.2.1. Historique et principe ................................................................................................................34 1.3.2.2.2. Les glycopolymères synthétisés par le procédé ATRP .....................................................36

1.3.2.3. La polymérisation par transfert réversible par addition fragmentation (RAFT) ...............37 1.3.2.3.1. Historique et généralités ...........................................................................................................37 1.3.2.3.2. Les copolymères à blocs ...........................................................................................................40 1.3.2.3.3. Polymères thermostimulables.................................................................................................41 1.3.2.3.4. Préparation de glycopolymères par polymérisation RAFT .............................................43

1.4. CONCLUSION ............................................................................................................................................43

CHAPITRE 2. SYNTHESE DE NOUVEAUX GLYCOMONOMERES FONCTIONNELS ............. 46

2.1. INTRODUCTION ..........................................................................................................................................46

2.2. SYNTHESE DU PRECURSEUR COMMUN (1A) ..........................................................................................46

2.3. SYNTHESE DU MONOMERE MONOFONCTIONNEL (I) .............................................................................47

2.4. SYNTHESE DU MONOMERE DIFONCTIONNEL 2-AZIDO (II) ..................................................................52

2.5. SYNTHESE DU MONOMERE DIFONCTIONNEL 6-AZIDO (III) .................................................................57

2.5.1. Fonctionnalisation en position 6 en 2 étapes ...................................................................... 58 2.5.2. Fonctionnalisation en position 6 par réaction de Mitsunobu (une seule étape) ......... 58

2.5.2.1. Généralités .............................................................................................................................................58 2.5.2.2. Génération sélective d’azoture (one pot) à partir d’un alcool primaire ..............................59

2.6. STABILITE DES GLYCOMONOMERES ......................................................................................................62

2.6.1. Monomère (I) monofonctionnel ................................................................................................. 62 2.6.2. Monomère (II) et (III) difonctionnels azido en 2 et 6 ........................................................... 62 2.6.3. Hypothèses sur l’évolution des monomères azido ............................................................. 63

2.6.3.1. Réaction de cycloaddition entre un azoture et une double liaison activée ........................63 2.6.3.2. Isolement de produits secondaires.................................................................................................64

viii

2.7. CONCLUSION ............................................................................................................................................68

CHAPITRE 3. SYNTHESE DE GLYCOPOLYMERES PAR LE PROCEDE DE

POLYMERISATION RAFT. ETUDE DE LEUR COPOLYMERISATION ET LEUR POST-

FONCTIONNALISATION ............................................................................................................................... 70

3.1 INTRODUCTION ..........................................................................................................................................70

3.2 RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES ..................................................................................................................70

3.3 SYNTHESE DE GLYCOPOLYMERES (I) PAR LE PROCEDE DE POLYMERISATION RAFT ........................75

3.3.1 Conditions expérimentales ..................................................................................................... 76 3.3.2 Suivis cinétiques effectués en fonction de la concentration en agent de transfert . 80

3.3.2.1 Suivis cinétiques effectués en tube Schlenk avec un rapport [M]0/[RAFT]0= 400 (DPn théorique = 400) ........................................................................................................................................80 3.3.2.2. Suivis cinétiques effectués en tube Schlenk à rapport [M]0/[RAFT]0= 200 (DPn théorique = 200) ...................................................................................................................................................82 3.3.2.3. Suivis cinétiques en tube RMN .......................................................................................................84 3.3.2.4 Conclusion ..............................................................................................................................................86

3.3.3. Synthèse de copolymères à blocs ........................................................................................... 87 3.3.3.1. Synthèse d’un copolymère à blocs poly(sucre-b-styrène sulfonate) ....................................87

3.3.3.1.1. Conditions expérimentales ......................................................................................................87 3.3.3.1.2. Caractérisation des copolymères à blocs ............................................................................88

3.3.3.2. Synthèse d’un copolymère à blocs poly(sucre-b-NIPAAm) ......................................................90 3.3.3.2.1. Conditions expérimentales ......................................................................................................91 3.3.3.2.2. Caractérisation des copolymères à blocs ............................................................................91

3.3.3.3. Conclusion sur la synthèse de copolymères à blocs ................................................................95 3.4 SYNTHESE DE GLYCOPOLYMERE (II) PAR LE PROCEDE DE POLYMERISATION RAFT .........................96

3.4.1. Bibliographie ................................................................................................................................. 96 3.4.2. Stabilité des glycomonomères ............................................................................................... 101

3.4.2.1. Suivis cinétiques ................................................................................................................................101 3.4.2.2. Conclusion ...........................................................................................................................................104

3.4.3. Etude des réactions de polymérisation à 70°C ................................................................. 104 3.4.3.1. Homopolymérisation du glycomonomère (II) .............................................................................104

3.4.3.1.1 Conditions expérimentales .....................................................................................................104 3.4.3.1.2 Résultats .......................................................................................................................................106

3.4.3.2. Synthèse de copolymère à blocs ...................................................................................................108 3.4.3.2.1 Premiers essais ...........................................................................................................................108 3.4.3.2.2. Mise en évidence de la réaction entre une fonction azoture et une double liaison activée ..............................................................................................................................................................109

3.4.4. Etude des réactions de polymérisation à 30°C ................................................................. 111 3.4.4.1. Homopolymérisation du glycomonomère II à T=30°C ...........................................................111 3.4.4.2. Réaction de copolymérisation avec le NIPAAm à 30°C...........................................................117 3.4.4.3. Réaction de copolymérisation avec le styrène sulfonate à 30°C .........................................118 3.4.4.4. Conclusion ...........................................................................................................................................119

3.5. SYNTHESE DE GLYCOPOLYMERES (III) PAR LE PROCEDE DE POLYMERISATION RAFT ..................119

3.5.1. Introduction ................................................................................................................................. 120 3.5.2. Essais de polymérisations ...................................................................................................... 120 3.5.3. Conclusion ................................................................................................................................... 121

3.6. FONCTIONNALISATION PAR CHIMIE « CLICK » ......................................................................................121

3.6.1 Généralités sur la chimie «click» .............................................................................................. 121 3.6.2. Modification chimique du glycopolymère (II) ...................................................................... 122 3.6.3. Conclusion ................................................................................................................................... 126

3.7. CONCLUSIONS GENERALES ..................................................................................................................126

CHAPITRE 4. CONCLUSIONS GENERALES ET PERSPECTIVES ............................................... 129

CHAPITRE 5. PARTIE EXPERIMENTALE ........................................................................................... 132

CHAPITRE 6 : ANNEXES ........................................................................................................................... 153

A.1. ANNEXE 1 : RESOLUTION DES PROBLEMES DES OXYGENES RESIDUELS

RESTANT APRES QUELQUES CYCLES GEL-SOUS VIDE-DEGEL ............................................. 153

ix

A.1.1. Suivis cinétiques effectués en fonction de la durée de cycles gel- sous vide-dégel 153 A.1.1.1. Démarche à suivre ............................................................................................................................153 A.1.1.2. En tube Schlenk ................................................................................................................................154 A.1.1.2. En tubes RMN ....................................................................................................................................155 A.1.1.4. Conclusion ...........................................................................................................................................155

A.2. ANNEXE 2 : PROBLEMES DE STABILITE SIGNALES, LORS DU STOCKAGE DU

GLYCOMONOMERE II EN SOLUTION DE METHANOL A T=-20°C ............................................ 156

A.2.1. CARACTERISATION DES GLYCOPOLYMERES ....................................................................................156

A.2.2. POLYMERISATION RADICALAIRE CONTROLEE A T=70°C (GLYCOMONOMERES STOCKES T≥5 JOURS EN

SOLUTION EAU/METHANOL A T= -20°C) ....................................................................................................158

A.2.3. POLYMERISATION RADICALAIRE CONTROLEE A T=30°C (GLYCOMONOMERES STOCKES T≥5 JOURS EN

SOLUTION EAU/METHANOL A T=-20°C .......................................................................................................159

A.2.5. CONCLUSION ......................................................................................................................................161

ANNEXE 3 : LES ETUDES CINETIQUES EFFECTUEES SUR LE GLYCOMONOMERE III 162

A.3.1. A T=70°C ...........................................................................................................................................162

A.3.2. A T=30°C ..........................................................................................................................................163

A.3.3. EN SOLUTION A T=-20°C..................................................................................................................163

A.3.4. CONCLUSION ......................................................................................................................................163

ANNEXE 4. GPC............................................................................................................................................. 164

REFERENCES ................................................................................................................................................. 167

x

1

Introduction générale

Les carbohydrates ont pour formule brute Cn(H2O)n, formule à l’origine de leur

dénomination hydrate de carbone ou « carbones hydratés », ils sont appelés également

saccharides, glucides, ose ou tous simplement sucres. Ils constituent, avec les acides

nucléiques, les protéines et les lipides, les quatre principales classes des macromolécules

biologiques. On peut les répartir en grandes familles, les mono et oligosaccharides, d'une part,

et les polysaccharides, d'autre part. Les mono ou oligosaccharides sont soit libres comme par

exemple le saccharose, soit sous la forme de glycoconjugués, présents à la surface des cellules

et impliqués dans de nombreux processus biologiques (reconnaissance entre cellules, infections

pathogènes-hôte, inflammation…) ce qui a donné naissance à la glycobiologie moderne.1 Les

polysaccharides sont également très présents dans le monde vivant, et présentent soit un rôle

biologique, soit un rôle de source d’énergie (amidon et glycogène), soit un rôle de matériau

structurant (cellulose, chitine, collagène…). Leur variabilité structurale est immense en raison

du nombre de liaisons possibles entre deux unités monomères (α ou β, multiples hydroxyles),

contrairement aux protéines et aux acides nucléiques, presque exclusivement linéaires, et qui

ont seulement un seul type de liaison. Cette grande variété de combinaisons permet aux

carbohydrates de fournir des variations presque illimitées de structures, et donc de propriétés

biologiques et structurales. A ce titre, il est donc intéressant de considérer la construction de

nouveaux glycopolymères, à architecture contrôlée, que ce soit pour des objectifs d'ordre

biologique ou dans le domaine des biomatériaux. Les glycopolymères sont des structures

macromoléculaires qui comportent des unités monomères d’origine synthétique et/ou des unités

monomères d’origine naturelle. Cette définition s’applique quelle que soit l’architecture

macromoléculaire du composé et quelle que soit l’origine de la partie naturelle :

monosaccharide, disaccharide, oligosaccharide et polysaccharide.

Parmi les nombreuses stratégies de synthèse / polymérisation décrites pour obtenir les

glycopolymères, la polymérisation radicalaire de glycomonomères, par voie conventionnelle

ou contrôlée, possède de nombreux avantages car elle est très souple et permet en théorie de

multiples combinaisons et associations. Ainsi, à partir de la modification d’un sucre par une

fonction polymérisable, la polymérisation ou la copolymérisation avec un autre monomère

conduit à des polymères comprenant un squelette polycarboné et des groupements saccharides

latéraux. Les méthodes de polymérisation radicalaire « vivantes » donnent également la

possibilité de construire des structures à blocs. Par exemple, un premier bloc peut être obtenu

2

par polymérisation d’un glycomonomère, puis un deuxième à partir d’un autre monomère non

glucidique.

O

O O O O O

glycomonomère

glycopolymère

O

glycomonomère

+

monomère O

copolymère statistique

O O

O O O O

+

monomère O O O O O

copolymère à blocs

Une des motivations de notre travail a été l'exploitation de la stratégie "CMGL" (synthons

carboxyméthyl glycoside lactones) pour accéder à de nouveaux glycomonomères

fonctionnels. Cette stratégie est capable de conduire aisément à des systèmes difonctionnels, et

ouvre donc la voie vers des systèmes possédant à la fois une fonction polymérisable et une

autre fonction permettant une élaboration ultérieure du polymère. Durant ce travail de thèse,

nous nous proposons d’élaborer de nouveaux glycopolymères à partir de glycomonomères à

fonction acrylamide obtenus par la stratégie « CMGL ». Afin de pouvoir contrôler les masses

molaires et l’architecture des glycopolymères, nous avons choisi d’utiliser la polymérisation

radicalaire contrôlée de type RAFT qui représente un intérêt supplémentaire par rapport aux

autres méthodes car elle peut s’effectuer, avec un très bon contrôle, dans l’eau et en présence

d’autres fonctions. En effet, depuis les premiers travaux de Lowe et al2 réalisés en 2003 sur la

polymérisation d’un glycomonomère non protégé dans l’eau, cette technique a connu un

formidable essor dans le domaine des glycomonomères. On s’intéressera en premier lieu à un

glycomonomère monofonctionnel, puis, dans un deuxième temps, à des glycomonomères

3

difonctionnels porteurs d’une fonction azoture sur chaque unité monomère en position 2 et 6

respectivement. L’aptitude de ces monomères à polymériser et la possibilité de synthétiser des

copolymères à blocs amphiphiles poly (sucre-b-styrène sulfonate) et poly(sucre-b-NIPAAm),

possédant potentiellement des propriétés thermostimulables seront étudiées. Enfin, la post-

modification par chimie ‘click’ des glycopolymères portant des fonctions azotures sera

également considérée.

OAcO

AcOO

O

AcO

O

OHO

HOOH

O

OH

NH

HN

O

O

O

HOHO

OHO

N3

NH

HN

O

O

OHO

HO

N3

O

HO

NH

HN

O

O

CMGL

Ce manuscrit est organisé de la façon suivante :

- le premier chapitre est consacré à une étude bibliographique sur l’ouverture des

glycosides lactone et les glycopolymères obtenus par polymérisation radicalaire

contrôlée. Par la suite, chaque chapitre de résultats sera précédé d'une partie

bibliographique plus spécialisée en relation étroite avec les résultats expérimentaux

obtenus.

- le second chapitre est consacré à la synthèse de trois glycomonomères hydrosolubles de

type acrylamide, l’un monofonctionnel et les deux autres difonctionnels porteurs d’un

groupe azoture.

- le troisième chapitre est consacré à l’étude de la polymérisation de ces monomères par

le procédé de polymérisation RAFT. L'influence de nombreux paramètres

expérimentaux sur les conditions de contrôle des chaînes macromoléculaires et sur les

caractéristiques structurales des glycopolymères y est analysée et la synthèse

d'architectures diblocs est également abordée.

4

5

Chapitre 1. Bibliographie

Cette partie bibliographique présentera tout d’abord les accès aux synthons CMGLs par

différentes méthodes. Ensuite, quelques notions de base sur la chimie des radicaux seront

données, puis une étude bibliographique détaillée sur la polymérisation radicalaire contrôlée

(PRC), les principes généraux, les critères de mise en évidence et une revue sur les différentes

techniques de PRC existantes seront rappelés, et les glycopolymères résultant de l’utilisation de

ces techniques seront décrits. Enfin pour la polymérisation par technique RAFT, son principe,

le choix d’amorceur et d’agent de transfert, les avantages et les limites, les accès à des

copolymères, seront abordés avant de présenter en détail la synthèse de glycopolymères

déprotégés résultant exclusivement de l'emploi de cette technique (RAFT), ainsi que leur

post modification décrite dans de récents travaux de la littérature.

1.1. Accès à des dérivés fonctionnels par la stratégie "CMGL"

1.1.1. Définition de la stratégie « CMGL »

Un des objectifs du présent travail était d'évaluer la stratégie "CMGL" pour l'obtention de

nouveaux types de glycomonomères. Les synthons CMGLs sont des systèmes lactoniques

bicycliques issus de sucres, conçus et développés depuis plusieurs années dans l'équipe du Dr

Queneau. Ce sont des glycosides porteurs d'un résidu carboxyméthyl lactonisé avec le groupe

hydroxy en position 2, et dont la fonction lactone peut subir l'ouverture par différents types de

nucléophiles (Figure 1).

O

OO

O

CMG lactone

RO

O

HOO

ORO

O

OO

ORO

Monofonctionnel Difonctionnel

Figure 1. Élaboration de glycomonomères mono et di fonctionnels à partir de la stratégie α CMGL.

Les pseudoglycoconjugués ainsi obtenus peuvent aisément subir une deuxième

fonctionnalisation sur la position 2 libérée par l'ouverture de la lactone, et isolée de toutes les

autres fonctions qui sont protégées par des groupes acétyle. La méthode est donc une voie

directe pour brancher une entité sucre sur un autre motif, et permet d'accéder à des systèmes

6

1,2-difonctionnels. De plus, contrairement aux réactions avec des lactones de sucres plus

classiques telles que la gluconolactone qui conduisent à des systèmes polyols ouverts,3 la

connexion se fait sans perte du caractère cyclique du sucre. Plusieurs réactions ont été mises au

point pour accéder à ces lactones, soit par oxydation de l'isomaltulose, soit par oxydation d'allyl

glycosides, soit par alkylation anomérique par le bromoacétate de tertiobutyle. Ces trois voies

sont détaillées dans les sections suivantes, avec quelques rappels sur la réaction de

glycosylation avant d’aborder les deux dernières des trois voies. Ensuite, quelques applications

de la méthodologie sont présentées, dans des domaines aussi divers que l’accès à des pseudo-

oligosaccharides4, des glycoaminoacides

5, des glycolipides

6, des glycostéroïdes

7,8, des

porphyrines glucosylées9, des analogues de substrats de glycosyltransférases

10 et des biosondes

biologiques.11

1.1.2. Accès à la -CMGluL à partir de l'isomaltulose

La première stratégie est basée sur l’oxydation de l’isomaltulose12

. L’isomaltulose est un

sucre très disponible obtenu à l’échelle industrielle par bioconversion du saccharose. La

dégradation de ce dernier par oxydation, réalisée par le peroxyde d’hydrogène à pH=4 à 80°C,

aboutit à la formation du carboxyméthyl -D- glucoside (CMGlc). L’acétylation du CMGlc par

l’anhydride acétique dans la pyridine a fourni un nouveau produit qui a été identifié comme

étant la lactone triacétylée13

(CMGlcL, Schéma 1) et qui est obtenu avec des rendements qui

varient autour de 25% en fonction des conditions. Ce rendement modeste est à relativiser par la

facilité de mise en œuvre de deux étapes simples.

7

Schéma 1. Élaboration de α-glucosides, possédant un OH libre en position 2 à partir de l’isomaltulose.

1.1.3. Accès aux CMGLs par construction glycosidique

1.1.3.1. Rappels sur la réaction de O-glycosylation

Une réaction de O-glycosylation est définie comme une réaction capable de former une

liaison glycosidique. Elle implique souvent l'activation de la position anomère par un groupe

partant, et est le plus fréquemment réalisée en milieu acide. Mais elle peut se faire aussi en

milieu basique par activation du groupe OH anomère, qui se comporte alors comme un

nucléophile. Les deux enjeux de cette réaction sont l’efficacité du couplage et la

stéréosélectivité.

La réaction de glycosylation de Fischer14

, développée en 1893, permet la condensation d’un

glucide sur un alcool aliphatique en catalyse acide (HCl 2%) qui protone l’hydroxyle anomère.

Un ion oxonium est formé par départ d’une molécule d’eau, et l’alcool nucléophile,

généralement utilisé comme solvant, réagit alors pour conduire aux glycosides. Cette réaction

est efficace et conduit à un mélange d’isomères.15

L’oxonium intermédiaire peut se former à

partir des formes furanose ou pyranose, et donc les glycofuranoses sont aussi observés, parfois

isolés, en fonction du sucre considéré.

OHO

OH

OHO

O

HH

HCl OHO + ROH

OHO

OR

OHO OR

SN1

Configuration stable Configuration

Majoritaire Minoritaire

Aliphatiqueuniquement

Schéma 2. Principe de la réaction de Fisher.

Le faible contrôle de la stéréosélectivité dans la réaction de Fisher a conduit à développer

d’autres méthodes. Koenigs-Knorr16

(schéma 3) proposent en 1901 de remplacer le OH porté

sur le carbone hémiacétalique par un halogène (Br ou Cl), et la quantité catalytique de HCl par

des promoteurs à base d'ions métalliques lourds (sels d’argent Ag2O/Ag2CO3 ou de mercure

Hg(CN)2) qui jouent le double rôle d’aider à la rupture de la liaison C-X et de permettre la

neutralisation de l’acide HX formé lors de la réaction.

8

Accepteur de glycosyle

Donneur de glycosyle, X= Br ou Cl

Sels d'argent ou de mercure(Promoteur)

Aglycone

Configuration 1, 2-trans

O

X

AcO

OAc

O

X

AcOOAc

ROH

O

OAcOOAc

R

O

O

AcO

AcO

R

Schéma 3. Réaction de Koenigs-Knorr.

Durant cette réaction, les β-D-glycosides sont formés très majoritairement, avec une

stéréochimie 1,2-trans par rapport à l’acétate placé en position 2. Ceci s’explique par le

mécanisme décrit en schéma 4: l’acétate placé en position 2 participe à la formation d’un ion

cyclique stable "dioxocarbénium », ce qui masque l’une des deux faces du saccharide et

provoque l’approche de l’alcool en trans par rapport au groupe participant. Depuis, cette

réaction a connu de nombreuses variations (groupe partants, activateurs, solvants)17, 18, 19, 20, 21

les systèmes les plus utilisés étant les acétates, les trichloroacétimidates et les thioglycosides.

O

AcO

HClO

AcO

OAcO

OR

SN1

Configuration Configuration

X

X

SN1

OAcO

OO

SN2

ROH

ROH

OAc OAc

OAcO

OO

RO

OAcO OR

Réarrangement

Ion oxocarbénium Ion dioxocarbénium Ortho ester

Schéma 4. Sélectivité trans par assistance anchimérique.

Une alternative est la réaction d’alkylation anomérique, qui consiste à produire l’alcoolate

anomère et à le faire réagir comme nucléophile sur un substrat électrophile, par exemple un

halogénure (Schéma 5), réaction dont la sélectivité dépend de plusieurs paramètres comme la

base, le solvant, l’électrophile, la température et l’ajout de certains sels.22

Tous ces paramètres

affectent l’équilibre qui s’établit entre les 2 anions alcoolates et et leur réactivité

respective. Cette réaction peut aussi être utilisée pour conduire à des dérivés activés, tels que

9

des trichloroacétimidates, ensuite utilisés eux-mêmes en conditions de type Koenigs Knorr.

OHO

OH

aO

HO

OR

/, majoritaire

OHO

OR

/, majoritaire

b et c

Glucose libre

d

OAcO

OAc

d

Glucose peracetylé

OAcO OR

uniquement

eOAcO OR

majoritaire

OAcO

OH

OAcO

OR

majoritaire

f

OAcO

O majoritaire

Cl3C

NH

h j

e

Schéma 5. Les différentes voies d’accès possibles23

pour synthétiser un α ou β glycoside. a) réaction de

Fisher13

en présence d’une quantité catalytique d’acide chlrorydrique (2%), b) réaction de Fisher en

présence d’un acide de Lewis, c) réaction de O alkylation selon Schmidt20

en présence d’une base

(NaH), d) Ac2O, NaOAc, 140°C, 1h24

, d) Réaction de Koenigs et Knorr15

ou autres25

, e) ROH,

BF3/Et2O, f) acétate d’hydrazine, DMF, 80°C, 30 min.26

, h) NaH, R-X20

, j) Cl3CCN, DBU, CH2Cl2, -

10°C jusqu’à T. amb., 3h27

,.

Puisque la stratégie issue de l’isomaltulose ne peut conduire qu’à une CMGL, celle au

motif α glucose, il était intéressant de développer d’autres séquences permettant de faire varier

la nature du sucre et la stéréochimie de ces synthons.

1.1.3.2. Application à la diversification structurale des CMGLs

Deux approches ont été appliquées à la synthèse d’autres CMGLs (Schéma 6). La première

est la réaction de glycosylation, selon Fisher sur un sucre libre, en présence d’alcool allylique

et d’une quantité catalytique d’acide chlorhydrique, suivie d’une coupure oxydante de la

double liaison (soit sur le glycoside d’allyle libre soit sur sa forme acétylée, pour des raisons de

facilité de séparation des anomères), puis d’une cyclisation sous l’action de la pyridine et

l’anhydride acétique. La deuxième est basée sur l’alkylation anomérique selon les conditions de

Schmidt, entre l’OH anomère libre généré sélectivement sous l’action de l’acétate d’hydrazine

10

et le bromoacétate de tert-butyle en présence de NaH. Après une déprotection du groupement

tert-butyle et des groupes acétyle sous l’action de NaOH dans le méthanol, la même étape de

cyclisation que précédemment permet de former la lactone correspondante.

OHO

HOOH

O

OH

OH

HO

OHO

OH

OAcO

AcOO

O

OAc

O

Isomaltulose

1°) Oxydation

OHO

OOH

O

2°)Cyclisation

OHO

Glucose libre

1°) Réaction de Fisher

2°) Acétylation

OHO

O

4°) Déprotection

OAcO

OOH

O

OAcO

O

3°) Oxydation

OHO

OOH

O

5°) Cyclisation

CMGL

OHO

Glucose libre

O

ACO

1°) Acétylation

2°) Réaction deSchmidt

OAcO

OO

O

4°) Déprotection

OHO

OOH

O5°) Cyclisation

O

ACO

2°) Désacétylationrégiosélective

OH

Schéma 6. Les différentes voies d’accès aux α-CMGLs.

Ces deux voies ont permis l’obtention d’une série de lactones28

bâties sur des

monosaccharides, le glucose, le mannose, le galactose, et des disaccharides (lactose, cellobiose

et maltose) avec les deux anoméries possibles. Actuellement, une série de C, S, N-CMGL est

en développement.29

Quelques applications des CMGLs sont décrites ci-après.

1.1.4. Fonctionnalisation de la position 2 après ouverture de la lactone

Les produits obtenus après ouverture présentent un hydroxyle libre en position 2 et ont été

soumis à des fonctionnalisations ultérieures, en présence d’une base selon trois types de

réaction :

-soit, lors d’une réaction d’azidation qui s’effectue avec inversion de la configuration

11

(voie 1, figure 2). Cette réaction a été utilisée pour la construction d’un système AB30

, afin

d’élaborer des glycopolymères par des réactions de cycloaddition de type Huisgen catalysée au

cuivre I (schéma 7).

O

HOO

ORO

O

OO

ORO

O

O

ORO

G1

1°) Activation: OTf

2°) Azidation: G1=N3

1°) Activation: O-

2°) Carbamatation ou Etherif ication

Sucre: Glucose Conf iguration mannoseConf iguration glucose

Voie1Voie2

Inversion de la conf igurationmême conf iguration

Figure 2. Les deux voies existantes pour introduire une fonction en position 2 après ouverture du CMG.

OHO

HO

O

HO

O

NH

N3

OHO

HO

O

HO

O

NH

N3

Conditions"Click chemistry"

OHO

HO

O

HO

O

NH

N

NN

n

Schéma 7. Construction d’un système AB pour l’élaboration de glycopolymère par « click chemistry ».

-soit, lors d’une réaction de carbamatation (voie 2) en présence d’un isocyanate d’alkyle

pour l’obtention de carbamate, ayant une chaîne hydrophobe qui module la polarité des adduits

sucres, afin d’avoir des dérivés possédant des propriétés tensioactives. Un exemple significatif

de l’application de cette stratégie est l’élaboration récente de nouveaux composés amphiphiles

glycolipidiques8 (Figure 3), ayant un comportement cristal-liquide.

12

OHO

HO

OO

HO

O

NHOO

HN

O

HO

OO

OH

O

NHOO

HN

OHO

HOOH

O

HO

Figure 3. Exemples de structures mono et disaccharidiques parmi une famille de composés amphiphiles

synthétisés pour l’étude du comportement cristal-liquide.

Il existe d’autres réactions qui donnent accès à des α glycosides avec un hydroxyle libre en

position 2. On peut citer, par exemple, les réactions qui font appel à la fonctionnalisation d’un

glycal31

ou de ses dérivés (Schéma 8), notamment l'ouverture d'époxydes de glycals. En effet,

si le glycal est protégé par des groupes protecteurs de type acétate, l’oxydation de ce dernier, en

présence de dioxirane, génère un époxyde racémique, qui après ouverture en présence d’un

nucléophile de type ROH forme un mélange de diastéréoisomères difficilement séparables. Par

contre, si le groupe protecteur est de type benzyle ou tert-butyldiméthyl silyle, il est possible de

former avec un bon rendement un glycoside possédant un OH libre en position 2, le plus

souvent en lien β.32

La voie CMGL développée à lyon apporte une alternative simple et générale à ce type

de stratégies.

13

ORO

ORO

Mélange de diastéréoisomères

Acétone, dioxirane

MeMe

O

R'OH

si R=Ac

OAcO OR'

OH

O

R'O

OH

+ AcO

siR=Bn

R'OHO

BnO OR'

OH

Majoritairement, : 20/1

OTBDMSO OR'

OH

si R=TBDMSR'OH

uniquement

glycoside avec un OH libre en position 2

Glycal

ORO

OR

NBS/MeOH OBzO

BrO

NaBH3CN OBzO

BrOH

a

b

OBzO

OR'OH

OBzO OR'

OH

glycoside

glycoside

Ester O glycal

Schéma 8. Synthèse du α ou du β glycoside33

, à partir d’un glycal ou ses dérivés.

1.2. Les glycopolymères

1.2.1. Généralités

Le terme « glycopolymère » n’est pas clairement défini. Pris au sens strict, il représente

selon Okada34

, tous les polymères synthétiques qui contiennent des unités sucres, agissant

comme des groupements biologiques spécifiques, de façon similaire à ceux présents sur les

surfaces de cellules (glycoconjugués). Dans un sens plus large, il englobe également les

oligosaccharides et les polysaccharides naturels modifiés par des composés naturels ou

synthétiques. On peut citer par exemple, la cellulose (Gluc α (1-4) Gluc)n qui est le composant

essentiel de la paroi cellulaire des plantes, la chitine (GlucNAc-β-(1-4)-GlucNAc)n, qui est le

polysaccharide constitutif de l’exosquelette des arthropodes, ou encore l’amidon (Gluc-α (1-4,

1-6) Gluc)n très répandu chez les plantes. (Figure 4)

O

HO

OH

OH

OOHO

OH

OH

Cellulose

O

1HO

NHAc

OH

OOHO

NHAc

OH

Chitine

O

HO

OH

OH

O

1

OHO

OH

O

O

OH

HO

O

HO

Amidon

14

Figure 4. Structures de trois polysaccharides.

1.2.2. Intérêts et applications des glycopolymères

Les glycopolymères ont été largement utilisés pour étudier les interactions multivalentes

avec les lectines. Les lectines sont définies comme des protéines présentes dans la plupart des

organismes vivants35

, elles sont d’origine non immune capable de reconnaître spécifiquement

les sucres sans altérer la structure d’aucun des motifs saccharidiques reconnus.

En effet, elles sont impliquées dans de nombreux processus biologiques tels que les

interactions des cellules dans le système immunitaire, le cancer et les métastases de cellules

cancéreuses, et les infections par le virus. Quelle que soit leur famille, elles sont classées en

fonction de leurs homologies structurales tridimensionnelles et en séquence de leurs acides

aminés. Cinq grandes familles de lectine36

sont distinguées selon leur spécificité pour :

-le D-mannose

-le D-galactose

-la N-acétyl-D-galactosamine

-la N-acétyl-D-glucosamine

-l’acide N-acétyle-D-neuraminique.

De nombreux systèmes lectines-sucres ont été étudiés dans un effort pour déterminer la

structure d'un ligand en interaction avec un récepteur. Quatre méthodes largement utilisées, ont

été employées pour ces études : le test d'inhibition d'hémagglutination d’érythrocytes (IHA), les

tests de type « Enzyme-Linked Lectin Assay » (ELLA), la microcalorimétrie de titration

isotherme (ITC) et la résonance plasmonique de surface (SPR), présentées en détail dans la

revue de Toone et al37

.

Un moyen pratique pour étudier les interactions des lectines avec des glucides, est

d'introduire des motifs saccharidiques sur des polymères. Le moyen le plus moderne d'y

parvenir est par l'intermédiaire de glycopolymères synthétiques, possédant des entités

saccharidiques pendantes le long de la chaîne. Aujourd’hui, les glycopolymères suscitent un

intérêt croissant pour la recherche dans le domaine biomédical38

. En effet, grâce à leur forte

densité en motifs saccharidiques, ils représentent des ligands saccharidiques potentiels pour

l’immobilisation d’agents phatogènes via leurs lectines de surface, dans un but de capture et de

15

détection.39,40,41,42,43

. Dans ce but, un moyen moderne d’y parvenir, est de greffer les ligands

saccharidiques sur des nanoparticules44

(or, argent ou quantum dots). En effet, selon les

conditions de Brust45

, les glycopolymères issues d’une polymérisation radicalaire contrôlée, en

présence d’un agent de transfert de type RAFT sont largement décrits pour former des

glyconanoparticules46

, grâce aux fonctions thiol libérées en bout de chaîne par action de

NaBH4.47

.

SS

SSS

SO

glycomonomère

OO

O

OO

OO

O

OO

O

O

O

O

O

O

O

O

nanoparticules

1°)RAFT polymérisation

O O O O

glycopolymère

SH

2°) NaBH4

glyconanoparticules

Schéma 9. Elaboration de glyconanoparticules.

Sinon, les glycopolymères très hydrophiles, par couplage avec d’autres entités

hydrophobes, forment des entités amphiphiles48,49,50

capables de former de micelles,

notamment largement utilisées dans le domaine biomédical51

pour transporter des

médicaments.

Figure 5. Elaboration de micelles pour le transport des médicaments.

1.2.3. Modes de préparation-Synthèses

L’élaboration de glycopolymères peut être réalisée en modifiant chimiquement un oligo

ou un polysaccharide, en introduisant des motifs saccharidiques sur un polymère préformé

possédant des groupements réactifs (Figure 6) ou en polymérisant un monomère porteur d’un

groupement saccharidique (Figure 8).56

Cette dernière méthode a fait l’objet, ces dernières

décennies, d’un très grand nombre d’études mettant en jeux diverses techniques de

16

polymérisation (polymérisations ionique, radicalaire, métathèse…). Le nombre de revues

récentes sur le sujet 34,52,53,54,55,56

reflète parfaitement l’intérêt croissant porté aux

glycopolymères.

1.2.3.1. Synthèse à partir d’un polymère préformé

La modification post-polymérisation est une approche générale utilisée pour

l’élaboration de polymères fonctionnels. 57

Cette stratégie est basée sur l’élaboration d’un polymère, à partir d’un monomère

difonctionnel, possédant une fonction F1 polymérisable et une fonction F2 stable dans les

conditions utilisées. Après polymérisation, une réaction de post modification (par exemple de

type « click », terme expliqué plus loin) est réalisée en présence d’un précurseur sucre couplé à

la chaîne polymère.

Figure 6. Couplage d’un motif saccharidique sur un polymère préformé.

La modification du polymère peut être plus ou moins importante si la fonction réactive

est située en bout de chaîne ou le long de la chaîne polymère. L’application visée pour le

polymère ciblé est déterminante dans le choix de la technique

L’introduction d’un motif saccharidique à l’extrémité de la chaîne polymère est

courante et mime la synthèse naturelle de glycoconjugués par glycosylation post-

transcriptionnelle.

Stenzel et al. en 2002 et 2003 ont décrit par exemple la synthèse de ce type de

glycopolymères par le procédé RAFT, en synthétisant deux trithiocarbonates 1 et 2 (figure 7)

17

modifiés avec un saccharide, dont l’un dérivé du D-glucose, porteur d’une fonction

trithiocarbonate en position anomère, l’autre est dérivé d’une β–cyclodextrine modifiée au

niveau de sa face primaire 6 par cette même fonction. Des chaînes de polystyrène linéaire58

ou

en étoile59

ont été préparées, possédant en extrémité ω un motif saccharidique, à partir de ces

deux agents de transfert fonctionnalisés. Ensuite, Delair-Charreyre et al.60

en 2006 ont

développés la synthèse de poly (N- acryloylmorpholine), possédant en extrémité α un motif

saccharidique, dérivé du D-galactose protégé par des isopropylidènes selon le même procédé de

polymérisation, mais en utilisant une nouvelle approche basée sur l’élaboration d’un agent de

transfert 3 (figure 7), fonctionnalisé au niveau du groupe R, de telle façon que l’hydrolyse de la

fonction dithiobenzoate après polymérisation ne conduit pas à la perte du motif saccharique.

S S

S

S S

S O

O

O

O

OHHO

7

HN

S

O

S

1 2 3

O

O

O

O

O

OOHO

HOOH O

OH

Figure 7. Structures chimiques des trois agents de transferts.

La substitution nucléophile d’esters activés notamment par des amines est une méthode

largement utilisée et a été aussi appliquée à la préparation de glycopolymères. Aux classiques

esters N-hydroxysuccinimide et dérivés 61

ou anhydrides maléiques62

ont été ajoutés récemment

des monomères comportant par exemple un groupe ester pentafluoro phényl,63

ou p-nitrophényl

carbonate.64

Des oxazolines de sucre ont également été couplées aux fonctions alcools d’un

polymère alcool polyvinylique.65

Des réactions entre amines et isocyanate ou aldéhyde ont

également été mises à profit.

D’autres types de couplages sélectifs et efficaces sont apparus lors de la dernière

décennie, souvent conjugués aux précédents.63

Le groupe du professeur Haddleton66

a décrit en 2006, la synthèse de glycopolymères

bien définis, résultant de l’introduction quantitative sur un polymère préformé porteur de

fonctions latérales alcynes, d’un ou plusieurs dérivés saccharidiques à fonctions azoture dérivés

du D-glucose et du D-mannose, de manière statistique. Il s’agit du « co-clicking » (schéma 10).

18

Le couplage se fait selon la réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire de Huisgen catalysée par le

cuivre(I) décrite par Sharpless et Meldal67

. Il s’agit d’un des premiers exemples de cette

méthodologie pour la préparation de glycopolymères. Cette réaction de couplage azoture-

alcyne est largement exploitée en chimie macromoléculaire ces dernières années.68

O

HO

OH

O

HOOH

N3

O

HOOH

OHOH

O N3

-MannosideO

Br

O

O

O

n +

O

O

O

O

n

Br

OO

m

NN

N

N N

N

-Mannoside-Galactoside-GalactosidePolymère préformé

Schéma 10. Structures de glycopolymères obtenus par « co-clicking ».

Schlaad et al.69

ont décrit la même année l’addition radicalaire de 1-thioglucose

peracétylé sur des copolymères du polybutadiène. Bien qu’une étape de déprotection du motif

saccharidique soit nécessaire, ce couplage photochimique ne nécessite pas de catalyseur

métallique.

Après le formidable développement de la chimie « click azoture-alcyne » en chimie

macromoléculaire, le couplage de type thiol-ène 70

est à son tour largement exploité. Stenzel et

al.71

ont récemment décrit la synthèse de glycopolymères par couplage entre un thioglucose et

un copolymère porteur de groupes vinyliques pour la formation de glycomicelles

thermostimulables. (Schéma 11).

O

O

O

O

S

OO

HO

Sn m

O

O

O

O

OO

O

n m

CN

O

O

O

O

O

OO

O

n m

CN

O

O

HO

HO

OHOH

S

Schéma 11. Structures de glycopolymères obtenus par couplage thiol-ène

Les nombreuses méthodologies (pas toutes développées ci-dessus) pour fonctionnaliser

19

des polymères, formés à partir d’un motif relativement simple, témoignent du succès de cette

approche. Elle permet notamment la modification d’un même « bâti » polymère avec différents

motifs saccharidiques pour l’étude de la spécificité de reconnaissance de lectines par exemple.

Cependant, le choix de ce mode de préparation doit reposer sur une méthode de couplage très

efficace pour assurer un taux de fonctionnalisation suffisamment élevé. Cela nécessite, de plus,

souvent un large excès de réactifs et de bons procédés de purification. Aussi, la polymérisation

de monomères contenant un motif sucre est une seconde approche qui est largement étudiée en

parallèle. Le développement de nouvelles conditions de polymérisation plus douces, contrôlées,

permettant de travailler en milieu polaire solubilisant les composés saccharidiques, a favorisé la

synthèse de glycopolymères par cette voie.

1.2.3.2. Synthèse à partir d’un glycomonomère

Comme le montre la figure 8, les glycomonomères sont des monomères contenant un

groupement saccharidique, une fonction polymérisable liés le plus souvent par un groupement

espaceur. Selon la nature de la fonction polymérisable, les glycomonomères ont pu être

polymérisés par voie radicalaire classique et contrôlée (NMP, ATRP et RAFT), mais aussi par

polymérisation ionique (cationique et anionique), par ouverture du cycle par voie ionique (Ring

Opening Polymerization : ROP) ou par méthathèse (Ring Opening Metathesis Polymerization :

ROMP), afin de générer des glycopolymères synthétiques présentant un squelette non

saccharidique et porteurs d’entités saccharidiques pendantes distribuées sur toute la chaîne.52

En revanche, la polymérisation par ouverture de cycle de glycomonomères à fonction lactone

permet l’élaboration de glycopolymères dont la partie saccharidique est insérée dans la chaîne

principale. Cependant, cette stratégie est bien moins décrite72

car les sucres lactones sont

difficiles à préparer et leur réactivité est faible.

20

O

HN

O

HN

OO

O

Acrylamide MétacrylamideAcrylateMétacrylate

O

O

Ester de vinyleet Vinyle

O

Espaceur: Ethylamine, Propylamine, Ethanol............Saccharide: Glucose, Galactose, Mannose, Glucosamine, Galactosamine...............

FonctionPolymérisable

Figure 8. Synthèse de glycopolymères à partir d’un glycomonomère.

Les glycomonomères déjà décrits diffèrent non seulement par la nature de la fonction

polymérisable qui conditionne la technique de polymérisation mais également par la nature du

sucre, du bras espaceur et la position de la fonction polymérisable.

La synthèse de glycomonomères vinyliques et leurs polymérisations par voie ionique ou

radicalaire ont été largement décrites dans la littérature. En effet, l’accès à ce type de

glycomonomères est généralement assez simple et ne nécessite que quelques étapes. La

stratégie la plus communément utilisée consiste à introduire un bras espaceur porteur de la

fonction vinyle à partir des fonctions hydroxyle du sucre. Ainsi, il existe de nombreux

exemples de modification de sucres en position 1, 2, 3 ou 6.

Dans cette partie, on traite les différentes stratégies ayant abouti à la synthèse de

glycomonomères, selon la position de la fonction polymérisable sur le précurseur sucre.

1.2.3.2.1 Bras espaceur en position 6

On commence par l’introduction du bras polymérisable en position 6, cette stratégie

étant la plus facile et la plus largement décrite. Elle a été effectuée selon deux méthodes

21

principales:

- par substitution nucléophile en présence d’un centre électrophile et d’une base, à

partir des produits commerciaux possédant une fonction alcool primaire libre en position 6,

tandis que les autres fonctions sont protégées par des acétals.

- par couplage enzymatique à partir d’un précurseur sucre déprotégé, en présence de

lipase73

et d’esters activés. Cette réaction est souvent régiosélective car les esters subissent une

migration d’acyle, conduisant souvent à des produits finaux stables, dérivés de 6-O-acylés avec

des rendements élevés.

Cependant, il est reporté que pour des applications biologiques, il faut éviter74

cette

position.

O

1

45HO

HO

6

23

O

CH3

OOH

O

Méthyl-6-O-méthacroyl

--D-glucoside60, 61, 62

O

1

45HO

HO

6

23

O

CH3O

O

Méthyl-6-O-méthacroyl

--D-mannoside63

OHO

1

45HO

HO

6

23

O

OH

HO

O

6-O-méthacroyl

--D-mannoside64

O

1

45

O

O

6

23

O

OO

O

3-O-méthacroyl-1, 2:3, 4

-di-O-isopropylidène-D-

galactopyranose67

O

1

45

O

O

6

23

O

OO

O

6-O-acroyl-1, 2:3, 4

-di-O-isopropylidène-D-

galactopyranose68

O

1

45

O

O

6

23

NH

OO

O

6-O-acroylamido-6-déoxy-1, 2:

3, 4-di-O-isopropylidène

-D-galactopyranose69

O

1

45

O

O

6

23

O

OO

1, 2:3, 4-di-O-isopropylidène

-6-f ormyl-4'-vinylphényl)-D-

galactopyranose70

O

H

O

1

45HO

HO

6

23

O

OH

O

OO

4

OH

6-O-vinyladipoyl

-D-glucoside65, 66

Figure 9. Structures de glycomonomères porteurs d’un bras polymérisable en position 6140, 75, 76, 77, 78, 79,

80, 81, 82, 44b


L’introduction du bras polymérisable a été également effectuée sur la position 1 selon

deux moyens, soit :

-par glycosylation entre un acétate anomère et un alcool en présence d’un catalyseur

(BF3/Et2O). Le produit de configuration β est souvent majoritairement obtenu avec un bon

rendement, cas où le donneur de glycosyle (X), placé en position 2 a un rôle participant.

22

Selon la nature du groupe (X), seulement deux stratégies (X=OAC ou NHAc45b

) ont été

appliquées pour synthétiser le glycomonomère.

-par substitution nucléophile entre une amine et la D-gluconolactone3a

ou d’autres

dérivés disaccharides3b

. La lactone est obtenue en « one pot » après oxydation de l’acide-D-

gluconique ou d’autres dérivés disaccharidiques (figure 10).

O

1

45

OH

HO

OH

6

23

OH

OH

1

45O

HO

6

23

OH

HN HN

O

O

2-gluconamidoethyl méthacrylamide59

O

1

45HO

HO

6

23

OH

O

2-Méthacryloyxyéthyle

glucoside54, 55

2-Méthacryloxyéthyle

galactoside56

OHO

NH

O

1

45HO

HO

6

23

OH

OH

NH

O

O

O

1

45HO

HO

6

23

OH

NH

O

O

NHAc

N- Acrylamidophenyl -D-mannopyranosyl58 (N-Acrylamido) phenyl -GlcNAc58

O

1

45

OH

HO

OH

6

23

OH

OH

1

45O

HO

6

23

OH

HN O

O

O

2-lactobionamidoéthyl méthacrylamide60

2-gluconamidoethyl méthacrylamide59

OH

1

45HO

HO

OH

6

23

OH

O

NH O

O

2

OH

1

45HO

HO

OH

6

23

OH

O

NH HN

O

2

OH

1

45HO

HO

OH

6

23

OH

O

NH HN

O

3

2

O

1

45

OH

HO

6

23

OH

O

OHO

NH2

O

1

45O

HO

6

23

OH

O

OH

OO

2

O

1

45

OH

HO

6

23

OH

OH

2-O-méthacryloxyéthoxyl-(2, 3, 4, 6-tetra-O

-acetyl-Dgalactopyranosyl)-(1-4)-2, 3, 6,-tri-O

-acéthyl-D-glucopyranoside57

2-lactobionamidoéthyl méthacrylate59 2-lactobionamidopropyle

méthacrylamide61

Figure 10. Structures de glycomonomères porteurs d’un bras polymérisables en position12, 83, 46a, 44a, 84,

46c, 85.


En ce qui concerne la position 2, l’introduction du bras polymérisable se fait par

exemple par addition nucléophile de la glucosamine sur le chlorure d’acryloyle ou de

méthacryloyle.

23

O

1

45HO

HO

NH

6

23

OH

OH

O

O

1

45HO

HO

NH

6

23

OH

OH

O

2-méthacrylamido--D-glycopyranose88N-acryloyl--D-glycosamine86, 87

Figure 11. Structures de glycomonomères porteurs d’un bras polymérisable en position 2

86, 87, 88.

1.3. Polymérisation de glycomonomères

Quelle que soit la position de la fonction polymérisable sur les sucres, leurs

polymérisations ont été effectuées, dans un premier temps par polymérisation radicalaire

conventionnelle. Ensuite, le caractère non contrôlé et la difficulté de synthétiser des

glycopolymères à blocs ont poussé les chercheurs à utiliser les polymérisations ioniques

vivantes, cationiques89

ou anioniques90

.

Les principaux problèmes rencontrés avec ce type de polymérisation sont : les réactions

ioniques sont très sensibles à l’eau, et à l’impureté, donc il faut travailler en absence de toute

trace d’eau et en présence de réactifs de pureté élevée. De plus, les solvants utilisés sont

aprotiques et les monomères ne doivent pas contenir de protons acides, afin d’éviter toute

réaction avec les chaînes polymères en croissance.

Les glycomonomères possédant une fonction polymérisable du type anhydride de

Leuchs91

ont été polymérisés par réaction de polymérisation par ouverture de cycles (ROP pour

Ring Opening Polymerisation) en présence d’un amorceur ionique.

HNO

O

O

OOAcO

AcONHAc

OAc

O

0-(tetra-O-acétyle--D-glucopyranosyl)-L-sérine

Figure 12. Exemple d’un glycomonomère polymérisé par ROP.

Bien que cette méthode conduise à des glycopolymères de masses molaires contrôlées

et/ou à des copolymères à blocs, cette technique est très peu appliquée car l’accès à ce type de

24

glycomonomères est difficile et les conditions de polymérisation très contraignantes. De la

même façon, des glycopolymères possédant une fonction polymérisable de type norbornène92

ont été polymérisés par ouverture de cycle par métathèse, ROMP (Ring Opening Metathesis

polymerization). Mis à part les difficultés rencontrées pour synthétiser ces glycomonomères

cycliques, cette méthode est très attrayante pour synthétiser des glycopolymères car les

catalyseurs à base de ruthénium utilisés durant la polymérisation tolèrent les fonctions polaires

(hydroxyle et acides carboxylique) et sont compatibles avec une large gamme de solvants (y

compris l’eau). De plus, les températures de réaction sont relativement basses : de l’ambiante

jusqu’à 60°C.

O

O OO O

Sucre Sucre

N

O O

Sucre

H HHH

O

Sucre

O

Sucre

OSucre

Figure 13. Structure des norbornènes utilisés en ROMP.

Enfin, afin d’ouvrir la voie à la synthèse facile de glycopolymères avec des

architectures variées et bien définies, les polyméristes ont abandonné les techniques de

polymérisations ioniques vivantes au profit de différents techniques de polymérisations

radicalaires contrôlées. Pour comprendre, comment cette polymérisation fonctionne, on vous

présente d’abord les principaux problèmes de la polymérisation radicalaire classique, et les

améliorations faites par les scientifiques pour les minimiser, puis les principes de la

polymérisation radicalaire contrôlée, les différentes techniques existantes, et les

glycopolymères résultants de l’utilisation de ces techniques seront présentés.

Dans le cadre de notre étude, nous avons privilégié la synthèse de nouveaux

glycomonomères pour l’élaboration de glycopolymères de dimensions définies pouvant donner

lieu à une fonctionnalisation après l’étape de polymérisation.

Une telle stratégie a été rendue possible grâce au développement:

-des techniques de polymérisation radicalaire contrôlée (PRC), qui présentent une très

grande tolérance en terme de fonctionnalité et permettent ainsi de polymériser d’une manière

contrôlée des (glyco) monomères possédant éventuellement des fonctions azoture.

-des réactions chimiques dites « Click93

», qui se caractérisent par des conditions

25

réactionnelles douces, des rendements quantitatifs et une grande tolérance vis à vis d’autres

groupes fonctionnels.

Les différentes techniques de polymérisation utilisées pour l’obtention de

glycopolymères à partir de glycomonomères vont ainsi être détaillées avant de s’intéresser plus

particulièrement à la polymérisation radicalaire contrôlée de type RAFT.

1.3.1. Polymérisation radicalaire

1.3.1.1. Généralités

On peut définir un radical comme une entité possédant un électron non apparié (électron

célibataire). Il peut être neutre dans le cas d'un radical libre, chargé négativement dans celui

d'un radical anion ou chargé positivement lorsqu'il s'agit d'un radical cation.

Historiquement, il est admis que l’existence de radicaux a été mise en évidence pour la

première fois en 1900 par Gomberg51

, lors de la découverte du radical triphénylméthyle. Cette

découverte a été très importante en chimie organique car elle a mis fin à l’idée que le carbone

était toujours tétravalent.

Un radical se différencie des espèces anioniques et cationiques rencontrées traditionnellement

en chimie par leur capacité à réagir entre eux selon deux types de réaction (figure 14) : la

réaction de dimérisation selon un processus de recombinaison de deux radicaux et la réaction

de dismutation qui se traduit par la formation de deux composés l'un réduit, l'autre oxydé. Cette

dernière réaction n'a lieu que si un hydrogène se trouve en α du radical.

26

Dimérisation

C C C C

Dismutation

Addition sur l'oxygène

C

H

C

C

C

H

C C

H

C

H

C C+

+

+ O2 C O O

+

Figure 14. Les deux propriétés fondamentales des radicaux.

Une des applications les plus intéressantes de cette chimie réside dans la formation de

liaisons carbone-carbone via l'addition de radicaux libres sur un composé insaturé. C’est

la base du principe des réactions de polymérisation radicalaire. Cependant les radicaux

sont aussi extrêmement réactifs vis-à-vis de l’oxygène ce qui peut perturber les réactions de

polymérisation.94

1.3.1.2. La polymérisation radicalaire classique

La polymérisation radicalaire classique ou conventionnelle est un processus de

polymérisation en chaîne dont le centre actif est, comme son nom l’indique, un radical et qui

est caractérisée par un ensemble de trois étapes : l’amorçage, la propagation et la terminaison.

L’étape d’amorçage constitue l’étape clé de ce mécanisme puisqu’elle permet d’activer

le processus de polymérisation. Elle consiste à générer des radicaux libres, en général par

décomposition thermique ou photochimique ou par réaction rédox d’un amorceur. Le radical

formé réagit avec un premier monomère pour former un premier radical monomère AM*.

Le choix de l’amorceur est conditionné par son temps de demi-vie à la température de la

réaction de polymérisation. Ainsi, la combinaison amorceur / température permet de contrôler

la vitesse à laquelle les radicaux sont produits.

Il s’ensuit l’étape de propagation pendant laquelle le centre actif AM* réagit à nouveau

27

sur une molécule de monomère et ainsi de suite. Cette réaction sur chaque chaîne pourrait se

produire jusqu’à la consommation complète du monomère si ce type de polymérisation ne se

caractérisait pas par l’existence de réactions secondaires mettant un terme au processus de

croissance des chaînes.

La dernière étape de ce mécanisme est l’étape de terminaison bimoléculaire qui peut se

produire par recombinaison ou par dismutation. Ces deux modes de terminaison dépendent

essentiellement du type de monomère employé et de l'accessibilité des sites radicalaires c'est-à-

dire de l’encombrement stérique des sites actifs.

Amorçage

A

A + M A M

D/h

Pn + M Pn+1

Pn + Pm Pn+m Pn + Pm

Propagation:

Terminaison:

A2

ou/et

Figure 15. Principe de la polymérisation radicalaire classique.

A ces trois étapes générales de la polymérisation radicalaire classique, il convient

d’ajouter les réactions de transfert (transfert au monomère, transfert au solvant, transfert à

l’amorceur ou transfert au polymère). Ces réactions de transfert entraînent dans tous les cas

l’arrêt de la croissance de la chaîne active et conduisent à la génération d’un nouveau site

radicalaire (capable ou non d’amorcer).

Pn + T Pn + T

T + M Pm

Figure 16. Réaction de transfert.

Dans les trois premiers cas (transfert au monomère, au solvant ou à l’amorceur), ces

réactions de transfert se traduisent par une diminution de la masse molaire moyenne par

augmentation du nombre de chaînes macromoléculaires formées. Les réactions de transfert au

28

polymère sont à l’origine de défauts de structure (ramifications courtes ou longues) sans

modification des masses molaires. Notons qu’il est également possible de mettre à profit les

réactions de transfert afin de contrôler la taille moyenne des macromolécules formées, en

ajoutant un agent de transfert lors de la réaction de polymérisation. L’agent de transfert peut

notamment être un dérivé halogéné (CCl4) ou un thiol (RSH). Ainsi en modifiant la proportion

d’agent de transfert (T) par rapport à celle de monomère (M), on peut contrôler le degré de

polymérisation final.95

D’un point de vue général, on peut dire que la polymérisation radicalaire se caractérise

donc par de multiples étapes qu’il est difficile de maîtriser en totalité et qui entraîne au final, la

synthèse de polymères assez mal définis en terme de contrôle des masses molaires,

d’architecture et de fonctionnalité terminale. Cependant cette technique présente de nombreux

avantages au niveau du coût et de la mise en œuvre par rapport aux techniques de

polymérisations ioniques qui peuvent être réalisées dans des conditions vivantes, c’est à dire en

l’absence de réaction de terminaison et de transfert où seuls les processus d’amorçage et de

propagation régissent la réaction. 96

C’est à partir de la comparaison de ces techniques qu’est venue l’idée en 1982 à Otsu97

et al. puis en 1985 à Solomon et al.98

d’adapter ces caractéristiques à la polymérisation

radicalaire. Cependant, comme les réactions de terminaison et de transfert ne peuvent être

totalement éliminées, la définition de Szwarc99

sur la polymérisation vivante ne peut être

appliquée et on parlera plutôt de polymérisation radicalaire contrôlée ou PRC. Ce concept a

connu un essor considérable au cours de ces vingt dernières années accompagné par un nombre

quasi exponentiel de publications et de brevets.

1.3.2. La polymérisation radicalaire contrôlée

En polymérisation radicalaire conventionnelle, les trois étapes d’amorçage, de

propagation et de terminaison à partir de l’apparition d’un premier radical se déroulent sur un

temps très court conduisant à une macromolécule de masse molaire élevée. Comme la

formation des radicaux est continu, le processus se répète jusqu’à la consommation totale du

monomère et/ou de l’amorceur et il en résulte une grande disparité des masses molaires des

chaînes de macromolécules constituant le polymère.

29

Le principe de la polymérisation radicalaire contrôlée consiste à abaisser la

concentration en radicaux du milieu réactionnel afin de limiter les réactions de terminaison (et

de transfert). Ceci est généralement réalisé en ajoutant au milieu réactionnel une espèce capable

de piéger de façon réversible les macroradicaux en croissance et donc d’instaurer un équilibre

entre des espèces dormantes (espèces non propageantes) majoritaires, et des espèces actives

minoritaires. Les deux méthodes de contrôle développées s’appuient sur les principes de

terminaison réversible ou de transfert de chaîne dégénératif ou réversible et permettent de

maintenir tout au long de la réaction une concentration faible en radicaux propageant limitant

alors les réactions de terminaison irréversibles. Les chaînes mortes ne représentent ainsi que

quelques pourcents des chaînes de polymères dans le milieu.

Dans ces conditions, il est alors possible de réactiver l'espèce dormante obtenue à l'issue

de la polymérisation d’un premier monomère et de générer par polymérisation d’un deuxième

monomère de nature différente une structure de type copolymère à blocs.

Trois grandes méthodes de polymérisation radicalaire contrôlée existent :

-la polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP pour Nitroxide

Mediated Polymerisation)

-la polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d’atome (ATRP pour Atom

Transfer Radical Polymerization)

-la polymérisation par transfert réversible par addition-fragmentation (RAFT) et par

transfert d’iode (ITP)

Ces trois méthodes permettent de contrôler la réaction de polymérisation radicalaire et

ainsi de contrôler comme pour la polymérisation ionique vivante, la structure et l’architecture

du polymère vinylique100

. L’accès à de nombreuses compositions et architectures

macromoléculaires (linéaires, étoiles, greffés…) est alors possible.

30

Figure 17. Architectures macromoléculaires accessibles par polymérisation radicalaire

contrôlée101.

Contrairement aux polymérisations ioniques « vivantes » (anionique et cationique) qui

ne s’appliquent qu’à un nombre restreint de monomères102

, une très large gamme de

monomères est polymérisable par PRC. 103

Par ailleurs, la polymérisation radicalaire contrôlée

est facile à mettre en œuvre et ne nécessite pas de purification extrême des réactifs. Elle peut

être menée sur une large plage de température (température ambiante à 140°C) et présente une

grande tolérance vis-à-vis des groupements fonctionnels.

Une polymérisation vivante, est caractérisée par l’absence de réaction de terminaison et

de transfert irréversible.104

Toutefois, une polymérisation vivante peut conduire à la préparation

d’un polymère présentant une distribution large des masses molaires lorsque la vitesse

d’amorçage est lente par rapport à la vitesse de propagation. Si les trois caractéristiques :

distribution étroite des masses molaires, absence de transfert irréversible et de terminaison

31

coexistent, la polymérisation est alors idéale.

Les critères expérimentaux de mise en évidence du caractère contrôlé d’une

polymérisation sont les suivants :

Ln ( ) = f (t) est une fonction linéaire du temps. Ceci implique une

concentration constante en radicaux propageant et une réaction d’ordre 1 en monomère.

Mn = f (conversion) est une fonction linéaire (un amorçage lent ou l’existence de

réactions de transfert donneraient lieu à un profil différent),

La distribution des masses molaire est étroite (Mw/Mn<1.5) et diminue avec la

conversion selon une loi de Poisson, Ip=1+ .

Les polymères sont obtenus quantitativement avec la fonctionnalité en bout de chaîne

qui est conservée. Par conséquent, l’extension de chaîne est possible et si le deuxième

monomère est différent, on obtient des copolymères à blocs.

A T

XX Xn

Amorceur porté en de polymère

Fonction dormante portéen de polymère

Fonction placé sur la chaîne polymère

Figure 18. Les extrémités des chaînes de polymères obtenues en PRC.

Trois grandes techniques de polymérisation radicalaire contrôlée ont émergé entre les

années 1993-1998. Elles sont basées soit sur des mécanismes de transfert réversible

(RAFT/MADIX) soit sur des mécanismes de terminaison réversible (NMP, ATRP). Ces trois

méthodes ont été mises en œuvre pour la synthèse de glycopolymères.

Dans ce paragraphe, nous présenterons brièvement le principe des différentes

techniques de polymérisation radicalaire contrôlée avec une attention particulière pour la

technique RAFT. Nous nous intéresserons dans chaque cas à la préparation de glycopolymères

résultant de l’utilisation de ces différentes techniques.

32

1.3.2.1. La polymérisation par les nitroxydes (NMP)

1.3.2.1.1. Historique et principe

Les nitroxydes sont des espèces radicalaires stables de type RR’NO•. La persistance de

ces radicaux est due à l’existence de deux formes mésomères (l’électron apparié est délocalisé

entre l'atome d'azote et l'atome d'oxygène) incapables d’amorcer une réaction de

polymérisation. Les nitroxydes ont tout d’abord été utilisés comme pièges à radicaux carbonés

avec lesquels ils forment des alcoxyamines stables à température ambiante. Rizzardo, Solomon

et Moad ont été les premiers à utiliser les nitroxydes dans des polymérisations radicalaires

contrôlées, la liaison C-O de l’alcoxyamine devenant labile à partir d’une certaine

température.105,106

Ce processus repose en effet sur l’utilisation d’une alcoxyamine qui, sous

l’effet de la chaleur, se fragmente pour générer un radical nitroxyde non propageant et un

radical R. qui va s’additionner sur un monomère M et amorcer une chaîne polymère (amorçage

unimoléculaire). Une seconde méthode consiste à synthétiser l’alcoxyamine in situ en

introduisant dans le milieu réactionnel un radical nitroxyde libre et un amorceur radicalaire

conventionnel (amorçage bimoléculaire). Le contrôle repose sur un équilibre

activation/désactivation via une réaction de terminaison réversible entre le radical propageant et

le radical nitroxyde, lui-même inactif en tant qu’amorceur et ne se recombinant pas avec lui- même.

Figure 19. Principe du procédé NMP.

Rizzardo71b

et Georges107

ont montré dès 1993, qu'il était possible de contrôler la

polymérisation du styrène à 130 °C en présence d’un amorceur, le peroxyde de benzoyle, et de

TEMPO (2, 2, 6, 6,-tétraméthyl-1-piperidynyl-N-oxy).

33

Le NMP a été d’abord limitée au contrôle de la polymérisation de monomères

styréniques et acryliques à des températures élevées (>110-140 °C). Le développement plus

récent du nitroxyde SG1, par le groupe de Tordo et coll108

et Arkema a permis un contrôle de la

polymérisation d'une plus grande variété de monomères (styrène, acide acrylique,

diméthylacrylamide), à des températures inférieures. Plus récemment, Charleux et al. ont

démontré la possibilité de polymériser de façon contrôlée les monomères de type méthacrylate

par ajout de styrène à une concentration de 4-8% molaire.

O N

NO

POC2H5

OC2H5

N OO

TEMPO TIPNO SG1

O N O N O N

OMeO

Nitroxides: Alcoxyamines:

Figure 20. Structure d’agents de contrôle en NMP.

L’utilisation du procédé NMP reste encore limitée pour plusieurs raisons :

- une température de polymérisation toujours assez élevée (T>90),

- un nombre restreint de monomères polymérisables d’une manière contrôlée.

1.3.2.1.2. Les glycopolymères synthétisés par le procédé NMP

Comme décrit précédemment, la NMP a été la première technique de PRC, capable de

polymériser, d’une manière contrôlée les monomères styréniques et acrylates. Son utilisation,

dans le domaine des glycopolymères a été décrite pour la première fois en 1998 par Ohno et al,

pour la polymérisation d’un dérivé styrénique portant un segment disaccharide dont les

fonctions hydroxyle sont protégées (ou pas) par un groupement acétate (figure 21). La

polymérisation du glycomonomère acétylé a été effectuée et a conduit à un glycopolymère de

faible indice de polymolécularité (Ip = 1.1 à 90% de conversion) indiquant un bon contrôle de

la polymérisation. En revanche, le contrôle de la polymérisation du glycomonomère déprotégé

n’est pas possible. Les auteurs indiquent que la cinétique de polymérisation est lente, avec des

conversions très faibles. Les masses molaires ne dépassent pas 7000 g/mole et les valeurs des Ip

augmentent avec la conversion.

34

O

7

1010

OR

RO

OR

12

89

OR

OH

1

45O

RO

6

23

OR

HN

O

R=H ou R=Ac

N-(p-vinylbenzyl)-[O--D-galactopyranosyl

-(1, 2, 3, 4)]-D-gluconamide (VLA)1.

Figure 21. Structure du premier glycomonomère synthétisé par NMP109

(R=Ac : protégés, ou R=H :

déprotégés).

Par la suite, la synthèse de glycopolymères par NMP a toujours été décrite à partir de

glycomonomères protégés, quelle que soit la structure du glycomonomère (figure 22).

O

1

45

AcO

6

23

OAc

O

O

OAc

OAc

O

2-(2', 3', 4', 6'-O-acéthyle--D-galactosyle)

éthyle méthacrylate6

O

1

45

O

O

6

23

OO

1, 2:3, 4-di-O-isopropylidène-1-(4-

vinylphényl)-D-galactopyranose3

OH

O

1

45

O

O 23

CH

O

HO

HOHC

O

O

O

O

1, 2:3, 4-di-O-isopropylidène-1-(4-vinyl

phényl)-D-manno-hexulo-2,6-pyranose2

O

1, 2:3, 4-di-O-isopropylidène

-1-(4-vinylphényl)D-gluco(D-

manno)pentitol2, 3

O

1

45AcO

AcO

6

23 O

OAc

OAc

2-(2', 3', 4', 6'-O-acéthyle--D-

glucosyle) vinyle benzène4, 5

O

O

OOO O

O

3-O-Méthacryloyl-1, 2: 5, 6-di-O-

isopropylidène-D-glycofuranoside (cop)5

Figure 22. Structure de glycomonomères polymérisés par NMP110, 111, 112, 113, 114, 115. 116.

1.3.2.2. La polymérisation par transfert d’atome (ATRP)

1.3.2.2.1. Historique et principe

L’ATRP a été développée à partir des travaux de Kharasch117

sur l'ATRA (atom

transfer radical addition) permettant l’addition d’un halogénure organique sur un alcène en

présence d’un catalyseur métallique complexe. En 1995, les groupes de recherche de

Matyjaszewsky118

et Sawamoto119

ont publié les premiers travaux sur l’ATRP. Le principe du

procédé ATRP repose sur la réaction entre un radical en croissance Pn° et un halogénure

métallique XMtn+1 de degré d’oxydation n+1 conduisant à la formation d’une chaîne

dormante PnX et d’un halogénure métallique de degré d’oxydation n. L’halogénure peut être le

chlore ou le brome. Les complexes métalliques les plus usités sont à base de cuivre. Toutefois,

35

l’utilisation en ATRP de complexes à base de ruthénium, fer, nickel, palladium, rhénium ou

rhodium a également été décrite.120

La solubilité de l’halogénure métallique est assurée par un

ligand L qui est généralement un dérivé d’amines, d’imines ou de bipyridines.

Figure 23. Principe du procédé ATRP.

En fonction de la nature de l’amorceur, on peut distinguer deux types de système :

-le système ATRP direct qui met en jeu un amorceur de type R-X (halogénure d’alkyl).

-le système ATRP indirect qui fait intervenir un amorceur de polymérisation radicalaire

conventionnel. Dans ce cas, le catalyseur est introduit sous sa forme oxydée (Cu2+

…)

permettant ainsi de s’affranchir des problèmes de stabilité à l’air des catalyseurs (Cu+).

Plus récemment, sont apparues les techniques AGET et ARGET (Activators Generated

by Electron Transfer) ATRP qui consistent à utiliser un amorceur de type R-X et un catalyseur

sous sa forme oxydée en présence d’un catalyseur (acide ascorbique…) permettant la formation

in situ de la forme réduite du catalyseur.

L’ATRP permet de polymériser un large éventail de monomères (dérivés styréniques,

(méthacrylates, les (méthacrylamides ou acrylonitrile) sur une large gamme de températures

(température ambiante-150°C). Pour que la polymérisation ait lieu il faut que la constante

d’équilibre K = kact/kdeact soit faible mais suffisamment élevée pour permettre la propagation.

Dans le cas de monomères tels que les diènes, l’acétate de vinyle ou l’éthylène, la constante

d’équilibre K est trop faible ce qui rend impossible leur polymérisation par ATRP.

L’ATRP souffre de deux inconvénients majeurs :

- la difficulté à éliminer le catalyseur après la polymérisation. Dans le cas de

36

glycopolymères, on peut notamment constater une complexation de ces métaux avec les unités

sucres121

ce qui compliquent encore plus leur élimination qui est primordiale dans les

applications biomédicales.

- la complexation du métal de transition durant la réaction de polymérisation avec

certaines fonctions du monomère par les métaux de transition. Ainsi, la polymérisation des

monomères contenant des fonctions amine ou hydroxyle s’avère souvent très délicate par

procédé ATRP.

1.3.2.2.2. Les glycopolymères synthétisés par le procédé ATRP

1.3.2.2.2.1. Glycomonomères protégés

La polymérisation par le procédé ATRP des glycomonomères préalablement protégés est

contrôlée. Elle permet d’obtenir des structures homopolymères ou copolymères à blocs ayant

des masses molaires relativement élevées. Pour les masses molaires Mn supérieures à 50000

g/mole, le contrôle est généralement moins bon et l’indice de polymolécularité augmente

jusqu’à atteindre une valeur de 2.

O

1

45

AcO

6

23

OAc

HN

O

NH

2-Méthacryloxyéthyle

glucosamine8

AcO

O

Ac

O

1

45

O

O

6

23

O

OO

O

3-O-méthacroyl-1, 2:3, 4-di-O-iso

propylidène-D-galactopyranose3

OO

OO

O

O

O

3-O-Méthacryloyl-1, 2: 5, 6-di-O-

isopropylidène-D-glycofuranoside1, 2, 3, 4, 5

O

6

910AcO

AcO

OAc

11

78

OAc

O

1

45O

AcO

6

23

OAc

O O

O

OAc

2-O-acryloyloxy éthoxy-(2, 3, 4, 6-tetra-O-

acéthyl--D-glyco-O-galactopyranosyle)6

O

O

OO

O

O

O

3-O-acryloyl-1, 2: 5, 6-di-O-

isopropylidène-D-glycofuranoside7

Figure 24. Structures de glycomonomères utilisés en ATRP122, 123, 124, 125, 126, 127.

1.3.2.2.2.2. Glycomonomères non protégés.

La synthèse de glycopolymères à partir de glycomonomères déprotégés est possible,

mais uniquement lorsque le milieu solvant est composé d’un mélange hydroalcoolique

majoritairement composé de méthanol. Ainsi Narain et al ont montré que la polymérisation des

glycomonomères : 2- glucoaminoéthyl méthacrylate (figure 25), dans le méthanol pur,

conduisait à des glycopolymères de masses molaires comprises entre 8300 et 18000 g/mole et

37

ayant un faible indice de polymolécularité (1.15≤ Ip≤1.37). Dans ce cas, les auteurs ont observé

que les cinétiques sont faibles et que les glycopolymères formés précipitent dans le méthanol.

Dans l’eau pure, ils ont constaté en revanche une perte de contrôle de la polymérisation

puisque les glycopolymères ont des masses molaires supérieures aux valeurs attendues.

Par la suite, tous les auteurs qui ont décrit la polymérisation par ATRP de

glycomonomères deprotégés dans un milieu aqueux, concluent à la perte du contrôle de la

polymérisation quelles que soient les conditions utilisées, catalyseur supporté ou non.

OH

1

45HO

HO

OH

6

23

OH

O

O

1

45

OH

HO

OH

6

23

OH

OH

1

45O

HO

6

23

OH

HN O

O

HN O

O

O

2-glucoamidoéthyl méthacrylate1, 2, 3 2-Lactobionamidoethyl méthacrylate2, 4

O

1

45HO

HO

6

23

OH

O

O

2-Méthacryloyxyéthyle glucoside6

OHO

O

1

45

HO

6

23

OH

HN

O

NH

2-Méthacrylateoxyéthyle glucosamine5

HO

O

Ac

Figure 25. Structures de glycomonomères utilisés en ATRP128, 129, 130, 131, 132, 133, 134.

1.3.2.3. La polymérisation par transfert réversible par addition fragmentation

(RAFT)

1.3.2.3.1. Historique et généralités

Le procédé de polymérisation RAFT repose sur le principe de transfert dégénératif ou

réversible. Décrit pour la première fois en 1998 par Rizzardo, cette technique de

polymérisation s’appuie sur l’établissement d’un équilibre entre espèces dormantes et espèces

actives par réaction de transfert réversible135

(voir figure 26). D’un point de vue pratique, cette

méthode de polymérisation nécessite la présence d’un amorceur radicalaire (étape 1). Les

radicaux formés amorcent la polymérisation (étape 2) et les oligoradicaux obtenus réagissent

avec l’agent de transfert (ZC(= S)-SR, 1) pour produire un radical intermédiaire. Ce radical

intermédiaire peut ensuite donner lieu à deux types de fragmentation (étape 3), l’une régénérant

les espèces initialement présentes et l’autre engendrant un radical R˙ susceptible de réamorcer

la polymérisation (étape 4). L’équilibre principal du mécanisme est décrit par la réaction. Les

38

échanges par réaction bimoléculaire entre chaînes dormantes et chaînes actives doivent être

rapides afin d’assurer une croissance simultanée de toutes les chaînes. Enfin, tout au long de la

polymérisation et jusqu’à la fin, la majorité des chaînes de polymère possèdent en extrémité α

un groupe R et en extrémité ω un groupe thiocarbonylthio.

A + nM Pn

Pn +

Ka

K-a

KfK-f

+M

S S

R

Z

S S R

Z

Pn

S S

Z

Pn

+ R

Pm

Pm +

+M

S S

Pn

Z

S S Pn

Z

PmS S

Z

Pm

Pn

+M

+

Pn Pm+ Chaînes mortes

Addition FragmentationKp

KpKp

Kt

Addition Fragmentation

Ka

K-a

KfK-f

+ nM

Figure 26. Mécanismes généraux de la polymérisation par la technique RAFT.

La présence d’un amorceur radicalaire est nécessaire au déroulement de ce procédé de

polymérisation ce qui se traduit par la formation continue de radicaux au cours de la

polymérisation. Le nombre total de chaînes est par conséquent égal à la somme des chaînes

issues de la décomposition de l’amorceur et de la consommation de l’agent de transfert. Il est

par ailleurs indispensable que la concentration en agent de transfert soit très supérieure à la

concentration en amorceur pour assurer un bon contrôle de la polymérisation. L’efficacité du

procédé de polymérisation RAFT est intimement liée aux valeurs des constantes Ctr1 (=ktr1/kp)

et Ctr2 (=ktr2/kp). En effet, le fait que l’échange entre espèces actives et espèces dormantes soit

plus rapide que la propagation est une condition indispensable au bon contrôle de la

polymérisation. Ainsi, une valeur de Ctr1 très supérieure à 1 est souhaitable afin de consommer

la totalité de l’agent de transfert en fin de polymérisation et obtenir une évolution linéaire de

DPn en fonction de la conversion tandis que Ctr2 affecte la distribution des masses molaires. Il

est également primordial que les intermédiaires 2 et 3 ne donnent pas lieu à des réactions de

terminaison ou de propagation. Enfin, le succès de la polymérisation repose aussi sur l’aptitude

du radical R˙ (étape 4) à réamorcer la polymérisation (ka>kp).

39

La compréhension des mécanismes et de la cinétique de la RAFT fait toutefois encore

l'objet de vifs débats136

dans la communauté scientifique, notamment au niveau de

l’interprétation de l’effet retard. Pour certains auteurs,137

cet effet retard est du à une

fragmentation lente du radical intermédiaire. Pour d’autres,138

ce sont les réactions de

terminaison impliquant le radical intermédaire qui en sont la cause.

Il existe à ce jour plusieurs familles d’agents de transfert. On peut citer les

dithiocarbonates, également appelés xanthates (procédé MADIX : Macromolecular Design via

the interchange of Xanthates),139

les dithiocarbamates, les dithioesters, les trithiocarbonates ou

encore les phosphoryl dithioformates (voir Figure 27).

(OR)2OP SR

S

Dithioester

R SR

S

R'O SR

S

Xanthate

R'S SR

S

Trithiocarbonate

R'R''N SR

S

Dithiocarbamatephosphoryl dithioformate

Figure 27. Structures de différentes familles d’agents de transfert utilisés en RAFT.

En choisissant judicieusement l’agent de transfert, il est possible de polymériser de

façon contrôlée une très large gamme de monomères comme le styrène, les acrylates, les

acrylamides, les méthacrylates, les méthacrylamides, les esters de vinyle140,141

. Il est également

important de souligner les récents travaux de Rizzardo142

,143

sur l’élaboration de N-(4-

pyridinyl)-N-méthyldithiocarbamates et des formes protonées correspondantes, respectivement

capables de contrôler la polymérisation des esters de vinyle et la polymérisation des

monomères styréniques et méthacryliques.

De plus le procédé RAFT est particulièrement tolérant vis-à-vis des groupements

polaires (alcools, acides, amides, amines tertiaires…) et les polymérisations peuvent, de ce fait,

être réalisées en milieu polaire, notamment aqueux ou hydroalcoolique.

40

Les inconvénients de ce procédé de polymérisation sont notamment liés à la présence

dans le produit final de groupes thiocarbonyl thio qui induisent une coloration des polymères et

présentent une certaine toxicité. C’est pourquoi, certains auteurs se sont intéressés à développer

des techniques d’élimination de cette fonction.144

Un autre inconvénient majeur est lié aux

problèmes de retard fréquemment observés en polymérisation RAFT.

1.3.2.3.2. Les copolymères à blocs

Les copolymères145

sont des macromolécules constituées d’au moins deux types d’unité

de répétition. La distribution de ces unités définit le type de copolymère. On trouve des

copolymères statistiques, alternés, à blocs ou encore greffés. Les copolymères à blocs sont les

plus largement décrits et se divisent eux-même en plusieurs sous-catégories : les copolymères

diblocs, triblocs, multiblocs, à structures linéaires, en étoiles ou dendritiques…

L’intérêt croissant pour les copolymères à blocs réside dans la possibilité de jouer sur la

complémentarité ou l’antagonisme des propriétés de chacun des blocs pour obtenir des

propriétés spécifiques. Par exemple, des structures amphiphiles sont capables dans des

solutions diluées ou semi diluées ou même à l’état solide de s’organiser selon un mécanisme

complexe d’auto-association pour produire des morphologies spécifiques dépendant

éventuellement de la sélectivité du solvant vis à vis d’un des blocs.146

Dans un solvant polaire,

comme l’eau, on assiste à une ségrégation de phase qui permet de diminuer l’enthalpie de

solubilisation des macromolécules. Cette ségrégation s’accompagne d’une auto-association des

blocs hydrophobes sous l’effet d’interactions entre parties apolaires hydrophobes et l’apparition

de structures micellaires ayant un cœur hydrophobe et une couronne hydrophile.

Ces structures sont relativement stables, en particulier dans les milieux très dilués, ce

qui explique leur intérêt dans le domaine de la vectorisation de principes actifs. Par exemple,

les médicaments possédant un caractère hydrophobe peuvent facilement être piégés dans le

cœur de la particule par des interactions de Van der Waals. Si les structures sont

submicroniques, il leur est alors possible de circuler dans le corps avec une certaine furtivité

vis-à-vis du système reticulo-endothélial, en particulier si la partie hydrophile contient des

glycopolymères. Enfin, précisons que la taille et le type de morphologie dépendent de la nature

et de la structure des blocs.

41

1.3.2.3.3. Polymères thermostimulables

La solubilisation d’un polymère dans un solvant est en général facilitée lors d’une

élévation de la température. Par exemple, il est courant qu’un polymère insoluble dans un

solvant à température ambiante le devienne en chauffant. L’énergie thermique apportée est

alors supérieure aux énergies d’interactions inter et/ou intrachaînes présentes et conduit

généralement à la dissolution du polymère dans le solvant. Il existe cependant des polymères

pour lesquels on observe une séparation de phase entre le polymère et le solvant lorsque l’on

augmente la température. La température critique à laquelle cette démixtion apparaît est

appelée LCST (pour Lower Critical Solution Temperature).

Les polyacrylamides, les poly (vinyl méthyl éther), le poly (N-vinylcaprolactame) et le

polyoxyéthylène possèdent une LCST quand ils sont solubilisés dans l’eau.

Parmi ceux-là, c’est le poly (N-isopropylacrylamide) ou pNIPAAm qui est de loin le

plus étudié.147,148

Avec une LCST de l’ordre de 32 °C, en milieu aqueux, proche de la

température du corps humain, il est très fréquemment employé en bioingénierie.149,150

En-

dessous de sa LCST, le pNIPAAm est soluble dans l’eau grâce à la présence de liaisons

hydrogène entre les fonctions amide polaires du polymère et les molécules d’eau. Au fur et à

mesure de l’élévation de température, les interactions polymère / eau disparaissent tandis que

des interactions polymère / polymère entre les fonctions amide se forment. A 32 °C, il n’y a

plus suffisamment d’interactions eau / PNIPAM et celui-ci précipite sous la forme d’agrégats

hydrophobes. Les chaînes macromoléculaires sont alors agrégées sous la forme de micro-

domaines hydrophobes où l’eau a été expulsée et les solutions aqueuses de PNIPAM subissent

une séparation de phase causée par la précipitation du polymère. Ce comportement résulte donc

de la déshydratation progressive des chaînes de polymère induite par l’augmentation de la

température.151

.

Ce phénomène est parfaitement réversible. En refroidissant, les interactions entre le

polymère et l’eau vont se former à nouveau, conduisant à sa solubilisation.

42

NH

R2

R1

O

R3

Hydrophile

Hydrophobe

n R1=H, R2=H, R3= iPropyle

PNIPAAm

Figure 28. Structure générale de polyaacrylamides thermostimulables.

Si le NIPAAm est copolymérisé152,153

avec des monomères plus hydrophiles, on observe

une augmentation de la température LCST, par contre, une copolymérisation avec des

monomères plus hydrophobes abaisse la LCST.

Avec les copolymères hydrophiles à blocs pNIPAAm, il est possible grâce à la présence

de ce bloc d’avoir des molécules thermostimulables. Malgré la demande croissante des

glycopolymères thermostimulables, très peu de publications décrivent leurs synthèses. Stenzel

et al.154

en 2006 ont été les premiers à rapporter la synthèse des copolymères à blocs

thermostimulables par le procédé RAFT, selon une approche de type Z-groupe (schéma 13).

Malheureusement, ils n’ont pas décrit d’étude sur les copolymères à blocs formés. Les mêmes

auteurs en 2008155

ont proposé la synthèse d’un copolymères à blocs poly (acryloyl

glycosamine)-poly (isopropylacrylamide) (PAGA180-b-PNIPAAm350). Celui-ci s’est avéré être

entièrement soluble dans l’eau jusqu’à 28°C (température inférieure de la LCST du

pNIPAAm) ; au delà de cette température le diamètre hydrodynamique mesuré par DLS est

rapidement passé de 20 juqu’à 90 nm à pH=7, indiquant la formations des micelles. Cependant,

plusieurs auteurs115,156,157,158

se sont intéressés à la préparation de copolymères statistiques

glycopolymères-pNIPAAm et ont montré le caractère thermostimulable des copolymères

formés et confirmé l’augmentation de la température LCST avec des monomères plus

hydrophiles.

O

NH

OH

HOHO

OHO

NH

S S

O S

NH

S S

O S O

O

HN

OH

HOHO OH

n

O

O

HN

OH

HOHO OH

nNH

S S

O S

NHO

m

NH

O

Schéma 13. Synthèse de glycopolymères thermostimulables.

43

1.3.2.3.4. Préparation de glycopolymères par polymérisation RAFT

Il existe de nombreux exemples de polymérisation RAFT de glycomonomères dans la

littérature. Les glycomonomères peuvent être sous forme protégée ou non, et la réaction de

polymérisation peut alors s’effectuer dans un milieu aqueux159

, ou mélange eau/méthanol en

présence d’une quantité minimum de méthanol, afin de solubiliser l’amorceur et l’agent de

transfert.

Depuis la première polymérisation de ce type du 2-methacryloxyethyl glucoside par

Lowe et al.,2 plusieurs groupes se sont montrés particulièrement actifs dans ce domaine, en

Australie (Thomas Davis, Martina Stenzel, Sébastien Perrier, Christopher Barner-Kowollik), en

Allemagne (Yaacoub), en Angleterre (Neil Cameron), au Canada (Narain46c

) en France

(Charreyre-Delair60

, Bernard,79

…)

Les différents exemples, qui seront détaillés dans l’introduction du chapitre III,

montrent que le procédé RAFT est robuste, particulièrement adapté aux monomères

hydrophiles dont la polymérisation, en milieu homogène aqueux, sans avoir besoin de groupes

protecteurs peut être contrôlée.

1.4. Conclusion

D’après l’étude bibliographique réalisée, la technique RAFT est incontestablement la

méthode la plus adaptée parmi les techniques de PRC présentées pour la génération de

glycopolymères fonctionnels de dimensions bien définies.

En effet, bien que présentant de nombreux avantages, le contrôle de la polymérisation

de glycomonomères par les procédés NMP ou ATRP s’avère généralement délicat, nécessite

une protection préalable des monomères et donc une déprotection post-polymérisation. A

contrario, le procédé RAFT permet de polymériser de façon contrôlée une large gamme de

glycomonomères en milieu aqueux sans protection préalable des groupements hydroxyle.

Ce travail de thèse est divisé en deux parties : dans un premier temps la synthèse de

trois nouveaux glycomonomères mono et difonctionnels à partir de la stratégie α CMGL est

présentée.

44

OAcO

AcOO

O

AcO

O

-CMG 2-O-lactone

OAcO

AcOOH

O

AcO

NH

HN O

O

O

OHO

HOG1 O

G2

NH

HN

O

O

2, 3 et 5étapes

Précurseur 1aG1=G2=OH, Monomère (I)

G1=N3, G2=OH, Monomère (II)

G1=OH, G2=N3, Monomère (III)

Schéma 14. Elaboration de trois nouveaux glycomonomères.

Puis dans une deuxième partie on s’intéresse à leurs homo- et co polymérisations

radicalaires contrôlées par le procédé de polymérisation RAFT, en présence de deux

comonomères, le NIPAAm et le polystyrène sulfonate (PSS). L’importance de ce travail est la

possibilité d’avoir des glycomonomères saccharidiques difonctionnels, qui après

polymérisation peuvent être post fonctionnalisés par réaction click.

OHO

HOG1 O

G2

NH

HN

O

O

Polymérisation RAFTO

HOHO

G1 O

G2

NH

HN

OO

R

S

S Z

Post modif ication par Clicket par copolymérisation

Schéma 15. Structures chimiques des glycomonomères synthétisés et objectifs.

45

46

Chapitre 2. Synthèse de nouveaux glycomonomères fonctionnels

2.1. Introduction

Dans ce chapitre, nous détaillerons la synthèse de trois nouveaux glycomonomères de type

acrylamide, l’un mono fonctionnalisé et deux autres porteurs d’une fonction azoture. Ils sont

tous issus de la stratégie CMGluL, elle-même obtenue en deux étapes à partir de l’isomaltulose.

La stratégie a été élaborée autour d’un intermédiaire commun (1a) présenté en schéma 1.

OHO

HOOH

O

OH

NH

HN

O

O

OHO

HO

O

HO

NH

HN

O

O

N3

Monomère (I)

Monomère (II)

OHO

HOOH

ONH

HN

O

O

N3

Monomère (III)

1) Déprotection (Boc)2) Acryloylation3) Déprotection (acétate)

1) Fonctionnalisation en 22) Même séquence que pourle M (I)

1) Déprotection ( acétate)2) Fonctionnalisation en 63) Acétylation4) Même séquence que pourle M (I)

OAcOAcO

OHO

OAc

NH

HN O

O

O

(1a)

Schéma 1. Les voies d’accès aux glycomonomères (I), (II) et (III).

Dans la suite de ce chapitre, on détaille la synthèse du précurseur commun et des trois

glycomonomères (I, II et III) dont la polymérisation est étudiée dans le chapitre 3.

On présente également une première évaluation de la réactivité des deux monomères porteurs

de groupements azoture par réaction de cycloaddition de Huisgen catalysée par le cuivre (I)

puisque cette réaction doit être par la suite pratiquée sur les polymères. Aussi, on donne

quelques éléments de réflexion sur la stabilité des monomères fonctionnels.

2.2. Synthèse du précurseur commun (1a)

La première étape consiste en une ouverture de la lactone α-CMGL par la terbutoxyamide

éthylamine, espaceur porteur d’un bras amino protégé, qui peut facilement générer

ultérieurement l’amine par déprotection en milieu acide, qui permet ensuite l’introduction

d’une fonction polymérisable (acryloyl) en présence d’une base. L’ouverture du cycle

lactonique est effectuée dans des conditions douces et le produit d’ouverture (1a) est obtenu

47

avec 96% de rendement (Schéma 2).

OAcO

AcOOH

O

OAc

NH

HN O

O

O

H2N

HN O

O

t.a, 18h, 96%

OHO

HOOH

O

OH

OH

HO

OHO

OH

H2O2, H+ OAcO

AcOO

O

OAc

O

Ac2O, CH3COO-Na+

T=80°C, 32%

-CMG 2-O-lactoneIsomaltulose Précurseur commun, 1a

Schéma 2. Elaboration du précurseur commun par ouverture de la lactone α-CMGL.

Le spectre RMN du proton a montré un déplacement significatif du H-2 de 4,5 ppm à 3,7 ppm

après ouverture de la lactone. Le groupement tert-butylcarbonyloxyle a été facilement identifié

par apparition d’un singulet à 1,4 ppm intégrant pour 9 protons. Sur le spectre 13

C, un pic à 28

ppm du tert-butyle est visualisé ainsi qu’un carbone quaternaire du tert-butyle à 82 ppm et un

CO supplémentaire à 170 ppm. Un massif apparaît à 3,0 ppm sur le spectre 1H et à 40 ppm sur

le spectre 13

C ou en DEPT correspondant aux deux CH2 du bras éthylamine. Le produit (I, 1a)

présente également deux singulets larges à 5.0 et 7.3 ppm correspondant aux deux protons de la

fonction amide NHCH2.

2.3. Synthèse du monomère monofonctionnel (I)

Le monomère (I) est obtenu à partir du précurseur commun 1a en trois étapes avec 67% de

rendement:

- Déprotection du groupe tert-butylcarbonyloxyle

- Acryloylation

- Désacétylation

Réaction de déprotection et acroylation

La réaction de déprotection et la réaction d’introduction du bras acrylamide sont effectuées

selon deux procédés (schéma 3 et tableau 1):

a) Soit en deux étapes ; dans un premier temps on enlève le groupe protecteur par action

de l’acide trifluoro acétique (TFA160

, 16 équivalents molaires) à température ambiante

pendant 20 minutes dans le dichlorométhane. Dans un deuxième temps, après

déprotection et élimination totale du TFA mis en excès par coévaporation successive

avec le toluène, on introduit le chlorure d’acryloyle (1.25 équivalents molaires) sur

48

l’amine libérée en présence d’une base (la diisopropyléthylamine, iPr2EtN, 4

équivalents molaires) à T=-5°C pendant 20 minutes. Ce mode opératoire est commun

pour les trois monomères lors de l’introduction du bras polymérisable. Cette réaction

est limitée par la présence de TFA présent en large excès, qui doit être éliminé afin

d’éviter une réaction secondaire avec le chlorure d’acryloyle en présence d’une base.

b) Soit en « one pot » en générant in situ l’acide iodhydrique161

par action du méthanol (2

éq.) sur le chlorure d’acryloyle (4 éq.) en présence de l’iodure de sodium. Après

déterbutylation, on ajoute la diisopropyléthylamine (4 éq.) afin de générer l’amine

nucléophile qui réagit avec le chlorure d’acryloyle présent déjà en excès en solution. La

limite de cette réaction est la déprotection incomplète du groupe NBoc et un rendement

par conséquent diminué. Ce protocole est uniquement valide pour les précurseurs qui

n’ont pas une fonction azoture (monomère I). En effet, on forme plusieurs produits en

présence de cette fonction azoture.

(I, 1a)

OAcO

AcO

OHO

OAc

NH

HN

O

O

OAcO

AOcOH

O

OAc

NH

HN O

O

O

conditions

1 ou 2

(I, 2)

Schéma 3. Introduction du bras polymérisable selon les conditions 1 ou 2.

Limites R (2 étapes)

Condition 1

1°) TFA (16éq.), 2h à t. a.

2°) Chlorure d’acryloyle (1.25 éq.), iPr2EtN (4 éq.), àT=

0°C

TFA en excès 76%

Condition 2 1°) NaI (2 éq.), MeOH (2 éq.), chlorure d’acryloyle à t. a.

2°) iPr2EtN (4 éq.) à T=0°C

Conversion

partielle 45%

Tableau 1. Les deux conditions testés pour introduire une fonction polymérisable.

L’introduction du bras polymérisable est facilement confirmée. En effet, le spectre RMN du

proton a montré l’apparition d’un doublet dédoublé à 5.8 ppm correspondant à un proton CH2

de la double liaison acrylique et d’un multiplet à 6.2 ppm correspondant à un proton CH2 et un

proton CH de la même double liaison, intégrant respectivement pour 1 et 2 protons. On observe

49

parrallèlement la disparition du groupement protecteur tert-butyle à 1,4 ppm. Dans le spectre

du carbone, un pic à 122 ppm du bras polymérisable est visualisé ainsi qu’un autre pic CH2 du

même bras à 125 ppm observé en DEPT. Les pics de carbones correspondants au groupement

protecteur (le tert-butyloxy carbonyloxyle) ont également disparu. Ces résultats ont été

comparés à la littérature et sont conformes aux résultats déjà décrits.147

Réaction de désacétylation

La réaction de désacétylation est réalisée dans un mélange MeOH/H2O/Et3N : 9/1/1 à

température ambiante pendant 18h. Pour 1g de substrat, on utilise 30 mL de ce mélange. Le

spectre du proton et le spectre du carbone montrenta disparition des acétates vers 2 et 20 ppm

respectivement, ainsi qu’un système AB doublé apparaît à 4.2 ppm, correspondant au CH2 en

position 7 par couplage avec le proton anomère. La structure complète du monomère sera

présentée en dessous.

OHO

HOOH

O

OH

NH

HN

O

O

OAcO

AcO

OH

O

OAc

NH

HN

O

O

MeOH/Et3N/H2O8/1/1

92%

Schéma 4. Réaction générale de désacétylation.

Caractérisation RMN du monomère (I)

La figure 1 montre les spectres RMN mono et bidimensionnelles du glycomonomère (I) qui ont

permis son identification structurale. La RMN du proton montre respectivement deux massifs à

3.4 et 3.7 ppm, un système AB à 4.2 ppm, un doublet à 4.9, un doublet dédoublet à 5.8 ppm et

un multiplet à 6.2 ppm. La RMN bidimensionnelle (2D-COSY) a permis d’attribuer les

signaux des différents protons. Ainsi, le proton anomère du sucre (H1), en raison de son

couplage avec le proton qui se trouve en position 2 permet d’idientifier H2 (massif à 3.7 ppm).

A son tour, H2 est également couplé avec H3 et ainsi de suite jusqu’à l’identification de tous les

autres protons. Normalement, selon les structures de tous les glycomonomères déprotégés

présentés dans le chapitre 1, les protons anomères (H1) sont les plus déblindés par rapport aux

autres protons du sucre. La RMN bidimensionnelle (2D-HSQC) a permis d’attribuer les

carbones, en montrant les couplages entre les protons, déjà identifiés et les carbones adjacents.

Par exemple, le proton anomère (H1) est corrélé avec le carbone anomère (C1) et ainsi de suite,

50

jusqu’à l’identification des 13 carbones du monomère I. De la même façon, on identifie la

structure des deux autres monomères.

51

Figure 1. Caractérisation complète par RMN du glycomonomère (I).

52

2.4. Synthèse du monomère difonctionnel 2-azido (II)

La stratégie CMGL offre deux voies pour introduire une fonction en position 2, (Schéma) soit

directement par réaction nucléophile du groupe 2-OH avec un électrophile, soit en deux étapes,

par substitution nucléophile d’un triflate intermédiaire. C’est cette deuxième voie qui a été

choisie. Elle conduit au produit de configuration manno possédant une fonction azoture.

O

HOO

ORO

O

OO

ORO

O

O

ORO

G1

1°) Activation: OTf

2°) Azidation: G1=N3

1°) Activation: O-

2°) Carbamatation ou Etherif ication

Sucre: Glucose Conf iguration mannoseConf iguration glucose

Voie1Voie2

Inversion de la conf igurationmême conf iguration Schéma 5. Voies développées pour introduire une fonction en position 2 après ouverture du CMG.

Fonctionnalisation en position 2

Après ouverture de la lactone, le groupement OH-2 libéré est modifié par réaction avec

l’anhydride triflique (1.25 équivalents molaires, Tf2O) à T=-5°C pendant 20 minutes (Schéma

6). Ensuite la substitution du triflate obtenu, très bon groupe partant, en présence de 4

équivalents molaires d’azoture de sodium dans le DMF anhydre aboutit à la formation des

dérivés fonctionalisés azoture en position 2 (II, 4a) avec 74% de rendement. L’eau étant un

bon nucléophile, il est important d’éliminer toute trace d’humidité (DMF fraîchement distillé)

afin d’éviter la formation du produit secondaire (II, 4b). Ce produit formé, analogue du

monomère (I), mais de configuration mannose est obtenu en petite quantité comme sous

produit non désiré de la réaction de substitution sur le triflate.

Schéma 6. Elaboration du précurseur (II, 4a) et du monomère II’.

53

Dans le cas du précurseur (II, 4a) formé, le spectre du proton (figure 2) montre que la fonction

azido en position 2 induit un faible déplacement des pics des protons H2 et H4, de 3,7 ppm à 4,2

ppm et de 5 à 5,4 ppm. La constante de couplage J1,2 trans= 9,0 Hz est plus importante que dans

le cas du précurseur du monomère I (J1,2 cis=4,8 Hz). Par contre des changements

caractéristiques de déplacements chimiques des atomes de presque tous les carbones ont été

observés (voir tableau 2).

C1 (ppm) C2 (ppm) C3 (ppm) C4 (ppm) C5 (ppm) C6 (ppm)

Précurseur

(I, 1a) 99.48 70.16 72.73 68.27 68 61.9

Précurseur

(II, 4a) 98.26 61.1 70.82 69.18 65.92 66.84

Tableau 2. Déplacements chimiques des atomes de carbone avant et après fonctionnalisation par

introduction d’une fonction azoture (figure 2).

La fonction azoture a également été identifiée par spectroscopie IR (υ-N3 =2100 cm-1

).

54

Figure 2. Spectres 1H RMN et

13C RMN du précurseur commun de départ (I, 1a) et du produit formé

55

(II, 4a) après fonctionnalisation par N3.

Réaction de déterbutylation et d’acryloylation

L’introduction du bras polymérisable est effectuée dans les conditions présentées

préalablement lors de la synthèse du monomère (I) (Schéma 7). De la même façon,

l’introduction du bras polymérisable est facilement repérable par l’apparition de deux couples

de signaux à 5.8/6.2 ppm et 122/125 ppm, correspondant au bras vinylique sur les spectres

RMN du proton et du carbone (voir figure 3).

conditions 1O

AcOAcO

N3

O

AcO

NH

O

OHO

HO

N3

O

HO

NH

HN

O

O

HN O

O

Schéma 7. Introduction de la fonction acrylique selon la condition 1.

Réaction de désacétylation

Comme pour le monomère I, la réaction de désacétylation a été réalisée dans un mélange

MeOH/H2O/Et3N : 8/1/1 à température ambiante pendant 18h (Schéma 8). Dans ce cas, le

système AB correspondant au CH2 en position 7 à 4.2 ppm est en partie masqué par la présence

de deux autres protons, H2 et H3, qui présentent des déplacements chimiques similaires. Par

comparaison avec le spectre du proton du monomère I (figure 1), on peut remarquer que la

présence de la fonction azoture provoque le déblindage des protons H2, H3 et H4 pour former

respectivement les groupes de signaux suivants : (H1, s, δ= 4.9 ppm), (H7, H2 et H3 : massif, δ=

4.2 ppm), (H4, H5 et H6 : massif, δ= 3.8 ppm), (H9 et H10 : s, δ= 3.4 ppm). A titre de

comparaison, on observe pour le monomère (I) les signaux suivants : (H1, s, δ= 4.9 ppm), (H7,

système AB, δ= 4.2 ppm), (H2, H3, H5 et H6 : massif, δ= 3.8 ppm), (H4, H9 et H10 : s, δ= 3.4

ppm).

OAcO

AcO

N3

O

AcO

NH

HN

O

O

MeOH/Et3N/H2O8/1/1

92%

OHO

HO

N3

O

HO

NH

HN

O

O

Schéma 8. Réaction de désacétylation effectuée sur le précurseur (II, 5a).

56

Figure 3. Spectres 1H et

13C RMN du précurseur de départ (II, 4a) et du glycomonomère acétylé.

57

Figure 4. 1HRMN du glycomonomère I et II.

2.5. Synthèse du monomère difonctionnel 6-azido (III)

En plus de la fonctionnalisation de la position 2, nous nous sommes intéressés à l’introduction

d’un groupement azoture en position 6 du sucre. Pour cela, le précurseur 1a est désacétylé puis

soumis ensuite à une séquence d’azidation selon deux stratégies (voies 1 et 2, schéma 9) : soit

directement en « one pot » par réaction de Mitsunobu, largement appliquée dans notre

laboratoire pour l’introduction sélective d’un azoture en position 6 d’un sucre (le principe et le

mode opératoire sont développés ci-dessous), soit en deux étapes par transformation

régiosélective de l’alcool primaire en position 6 par un tosylate puis par substitution

nucléophile par l’azoture de sodium dans le DMF à 90°C.

OHO

HOHO

O

HO

NH

HN O

O

O

Activation: OTs, puis SN2Réaction de Mitsunobu

OHO

HO

O

G1

NH

HN O

O

O

OHO

HOHO

O

G1

NH

HN O

O

O

Voie 1: 2 étapesVoie 2: 1 étape

(III, 9a): G1=N3

HO

(III, 9a): G1=N3

Schéma 9. Voies utilisées pour introduire une fonction azoture en position 6.

58

2.5.1. Fonctionnalisation en position 6 en 2 étapes

Dans ce cas, l’introduction d’une fonction azoture en position 6 a été réalisée en deux étapes.

Dans un premier temps, on a recourru à la fonctionnalisation sélective du groupe hydroxyle en

position 6 (alcool primaire) en bon groupe partant, un tosylate162

. En effet, la réaction a été

effectuée dans la pyridine anhydre en présence de chlorure de tosyle (1.25 équivalents molaires

de TsCl solubilisé dans le dichlorométhane anhydre) à T=-5°C pendant 20 minutes avec un

rendement de 64%. L’introduction du groupement tosyle en position 6 est facilement repérée

par apparition de protons aromatiques à 7,8 et 7,4 ppm, d’un singulet à 2,4 ppm correspondant

au méthyle ainsi que par le déblindage de H-6a et H-6b qui passent de 3,7 et 3,8 ppm à 4,1 et

4,3 ppm respectivement. Le spectre du carbone présente un signal à 21,6 ppm (CH3) ainsi que

les signaux de 4 carbones aromatiques avec un déplacement entre 128 et 146 ppm. Le C-6 qui

résone à 61 ppm pour l’alcool est associé à un signal à 67,7 ppm pour le tosylate. Ensuite, le

groupement tosyle a été remplacé par une fonction azoture par substitution nucléophile, dans le

DMF en présence de 4 équivalents d’azoture de sodium. Les spectres du proton et du carbone

ont confirmé la disparition complète du groupement tosyle en position 6. Le spectre du carbone

montre un déplacement considérable du signal du C-6 qui passe de 67 (en présence du

groupement tosyle) à 51 ppm après substitution par l’azoture. Cette fonction a été identifiée par

spectroscopie IR (υ=2100 cm-1

).

Par comparaison avec l’introduction de l’azoture en position 2, on remarque qu’on doit

chauffer jusqu’à 90°C pour remplacer le tosylate, alors qu’une température de 65°C suffit pour

remplacer le triflate.

2.5.2. Fonctionnalisation en position 6 par réaction de Mitsunobu (une seule étape)

2.5.2.1. Généralités

La réaction de Mitsunobu est une réaction de substitution nucléophile de type SN2, développée

en 1967,163

qui permet de remplacer facilement, dans des conditions expérimentales douces, un

groupement hydroxyle par une variété de nucléophiles (Nu-H), possédant un hydrogène labile

avec inversion complète de la configuration (Schéma 10). Cette réaction s’effectue dans un

solvant anhydre aprotique. Elle met en jeu le couple diéthylazodicarboxylate (DEAD) ou

diisopropylazodicarboxylate (DIAD) et la triphénylphosphine. Elle est largement utilisée pour

59

introduire sélectivement une fonction sur les alcools primaires164

lors de l’utilisation des sucres

libres.

PPh3 +RO N

N OR

O

OR= éthyle: DEADR= isopropyle: DIAD

RO NN OR

O

OPh3P

R-O-HRO N

H

N OR

O

O

RO NN OR

O

O

PPh3

RO NN OR

O

O

Ph3P Nu H

R O PPh3

RO NH

HN OR

O

O

Nu R O PPh3

Proton acideSN2

+ +

Etape 1: Formation de l'adduit zwitterionique

Etape 2: Activation de l'alcool et réaction de substutition nucléophile SN2

+

Produit f ormé avec inversion de conf iguration

R R' R R'

OH NuNu HDIAD/ PPh3/

Solvant aprotique

NuH= acides carboxyliques, alcools, azotures, halogénures......

Réaction générale

Schéma 10. Mécanisme de la réaction de Mitsunobu.

2.5.2.2. Génération sélective d’azoture (one pot) à partir d’un alcool primaire

L’introduction d’une fonction azoture en position 6 a été faite dans le DMF anhydre en

présence de triphényle phosphine (2 équivalents), de HN3 (large excès, 10 équivalents) et du

diisopropyle aza dicarboxylate (DIAD, 2 équivalents), selon la technique développée au

laboratoire.165

En effet l’acide hydrazoïque est une molécule volatile, toxique et explosive qui

doit être manipulée avec précaution. Le processus de génération du HN3 est effectué, en

solution diluée à partir de l’azoture de sodium par addition de l’acide sulfurique dans un milieu

biphasique contenant de l’eau et du toluène. Les étapes à suivre qui permettent la préparation

d’une solution contenant du HN3 avec une concentration de 5% sont les suivantes.

1°) on pèse m= x g de NaN3 (10 éq., M = 65,01 g/mol)

2°) on le dissout dans V=x mL d’eau et on met la solution sous agitation pendant 10 minutes

jusqu’à l’obtention d’une pâte blanche.

3°) on ajoute V=7,5 x mL de toluène et on place la solution à t=0°C.

60

4°) on ajoute V=0,42 x mL de H2SO4 concentré goutte à goutte et on laisse la solution sous

agitation pendant 10 min à T=0°C.

5°) on prélève la phase organique pour la mettre dans un flacon contenant Na2SO4.

6°) on neutralise l’excès de HN3 généré avec une solution aqueuse d’ammoniaque 28 %.

Réaction de déterbutylation et d’acryloylation et désacétylation

L’introduction du bras polymérisable et la désacétylation sont effectuées selon les conditions

présentées préalablement lors de la synthèse du monomère (I).

OHO

HOOH

O

N3

NH

HN

O

O

OAcO

AOcOAc

O

N3

NH

HN O

O

O

conditions 1

Schéma 11. Introduction du bras polymérisable selon les conditions 1.

Dans le cas de ce monomère, on a du mal à attribuer les protons du sucre à température

ambiante (Figures 5 et 6). En réalisant la RMN à température plus élevée, la résolution est

améliorée. En effet l’introduction d’une fonction azoture en position 6 n’induit aucune

modification des spectres RMN du proton par rapport au précurseur. Par contre, le spectre

RMN du carbone montre un plus grand blindage de C-6 qui passe de 60.8 ppm à 49.3 ppm en

présence d’azoture.

La fonction azoture en position 6 (monomère III) n’induit pas de changement significatif en

RMN du proton par rapport à la forme OH libre (monomère I). En effet, H2 résonne à 3,4 ppm

comme dans le cas du OH libre. Par contre, le spectre du carbone montre un plus grand

déblindage de C-2 qui passe de 70 ppm à 78 ppm.

61

Figure 5. Spectres 1H RMN des glycomonomères I et III.

Figure 6. Spectre 1H RMN du glycomonomère III à T=50°C.

62

2.6. Stabilité des glycomonomères

La polymérisation nécessite de bien maîtriser la pureté du monomère de départ. Dans ce

paragraphe, la stabilité des trois monomères synthétisés est étudiée. Cette étude s’accompagne

d’une étude bibliographique concernant la stabilité des monomères portant une fonction

polymérisable par voie radicalaire (double liaison activée) et une fonction azoture.

2.6.1. Monomère (I) monofonctionnel

Le monomère (I) est un solide blanc, conservé sous forme lyophilisé à l’abri de la lumière au

réfrigérateur à T = 4°C. Le monomère est stable dans ces conditions de stockage.

2.6.2. Monomère (II) et (III) difonctionnels azido en 2 et 6

Pour les deux monomères difonctionnels, la situation n’est pas aussi claire. En effet, après

stockage sous forme de solide lyophilisé, l’apparition de nouveaux produits a été observée,

même à basse température. L’évolution des spectres RMN du proton du glycomonomère II

avant et après dix jours de stockage est présentée sur la figure 7. La comparaison des

intégrations du pic anomère et des protons vinyliques met clairement en évidence la

« consommation » des groupements acrylamide au cours du stockage. La formation de produits

secondaires est discutée dans la section suivante. Il est toutefois important de noter qu’aucun

problème de stabilité n’a été observé lorsque le monomère est conservé en solution dans le

méthanol à -20°C.

63

Figure 7. Spectre 1HRMN du glycomonomère (II) fraîchement synthétisé (bas) et après 10 jours de

stockage à l’état solide (haut).

2.6.3. Hypothèses sur l’évolution des monomères azido

2.6.3.1. Réaction de cycloaddition entre un azoture et une double liaison activée

La réaction entre un azoture et une double liaison activée a été précédemment décrite. Elle

passe par un intermédiaire cyclique de type triazoline (III, 15b), très souvent instable166

, qui se

décompose vite pour donner plusieurs produits (figure 17), tels que l’aziridine167

(III, 16a) et le

pyrazoline (III, 16b). Dans la littérature, très peu de groupes de recherche ont réussi à isoler

cette structure cyclique168

(triazoline), qui se décompose rapidement pour former d’autres

produits. Pour confirmer le mécanisme proposé, des groupes de recherches se sont intéressés à

la formation du triazole (III, 15a) en présence d’un azoture et d’une double liaison activée

possédant un bon groupe partant.169

Si le groupe R porté sur la fonction azoture est un donneur

par effet inductif ou mésomère, la réaction de cycloaddition azoture-alcène activée peut se faire

à température ambiante16

avec une conversion complète. En présence d’un catalyseur acide,

cette réaction se produit même à basse température170

(T=0°C) en générant l’aziridine (III, 15a)

comme produit majoritaire.

64

N3R1

N

AG

R

Aziridine

N N

AG

RN

H

NH N

AG

RN

+GA

N N

GA

HNR

AG

+GA

N3R1 +R2

N

N

N

R2R1

Cycle Triazole stable,(III, 15a)

N

N

N

R2R1

Cycle triazoline instable,(III, 15b)

(III, 15a)(III, 16a)

Voie 1Voie 2

Voie 2Voie 1

Pyrazoline

Schéma 12. Mécanismes de décomposition selon Huisgen168

.

2.6.3.2. Isolement de produits secondaires

Les monomères (II et III) porteurs à la fois d’une fonction azoture et acrylamide sont instables

à l’état solide à 0°C. Des spectres RMN très différents de ceux réalisés sur les monomères

après purification (figure 8) ont été obtenus dès les premiers jours de stockage. Les deux

glycomonomères, normalement solubles dans le méthanol, deviennent progressivement

insolubles. La purification par chromatographie sur silice des produits formés après stockage à

l’état solide n’a pas permis d’identifier de produits. La caractérisation par CES a montré la

présence de traces polymères de grandes masses molaires et des oligomères dans le cas du

monomère (II). Seuls des oligomères de petites masses molaires ont été signalés dans le cas du

glycomonomère (III).

Afin d’évaluer plus précisément la stabilité des glycomonomères difonctionnels (II) et (III) en

fonction de la température, des suivis cinétiques en tube RMN ont été effectués à température

ambiante dans un tube RMN (solutions 0.5M dans D2O). Dans ces conditions, le

glycomonomère (II) est stable pendant 3 jours tandis que le glycomonomère (III) présente une

conversion de 28% après 18h. Le produit secondaire formé a été isolé par chromatographie sur

65

silice (figure 8 et Schéma 13).

OHO

HOOH

ONH

HN

O

O

N3

produit secondaire isolémélange de diastérioisomères

T=30°C OHO

HOOH

ONH

HN

O

O

N3

OOH

OHOH

O

NHNH

O

O

NH

Triazoline2

Schéma 13. Produits secondaires isolés lors de la décomposition du glycomonomère (III) selon

Huisgen à T=30°C.

66


13C RMN des produit secondaires isolés, lors du suivi cinétique

effectué sur le glycomonomère (III) à T=30°C.

A part, les réactions photochimiques signalées lors du stockage du glycomonomère (II) à T=-

20°C, aucun réaction de cycloaddition selon Huisgen n’a été rapportée à cette température

(pour plus d’information consulter le chapitre 4).

D’autres suivis cinétiques ont été effectués sur les glycomonomères (II) et (III) à T=70°C,

température à laquelle la réaction de polymérisation est effectuée. Concernant le

glycomonomère (II), aucun produit n’a pu être isolé par chromatographie. Par contre pour le

glycomonomère (III), on a pu isoler un produit (schéma 14) avec 10% de rendement.

OHO

HOOH

ONH

HN

OO

O OHOH

HOO

HN

NH

OO

NN

N–

N NN

OHO

HOOH

ONH

HN

OO

O OHOH

HOO

HN

NH

OO

HNN

OHO

HOOH

ONH

HN

O

O

N3

T=70°C

produit secondaire isolémélange de diastéréoisomères

Triazoline

2

Schéma 14. Produits secondaires isolés lors de la décomposition du monomère (III) selon

Huisgen à T=70°C.

67

Les produits isolés à T=30°C et T=70°C sont obtenus respectivement avec 28% et 60% de

conversion. En effet, ils sont en étroite relation avec le mécanisme de Huisgen. Cependant, la

caractérisation des produits formés par RMN 1

H, 13

C et spectrométrie de masse a montré la

présence de plusieurs produits, malgré l’obtention d’une seule tâche sur une plaque CCM. Pour

expliquer ce résultat, on a supposé l’existence d’un mélange de diastéréoisomères (schéma 15)

ayant le même Rf dans les conditions de séparation.

Pour une conversion totale du monomère (100%), aucun produit n’a pas être isolé par

chromatographie.

68


13C RMN du produit isolé après suivi cinétique du glycomonomère

(III) à T=70°C.

2.7. Conclusion

A partir du même précurseur (1a) obtenu après ouverture de la lactone, on a pu synthétiser trois

nouveaux glycomonomères (I), (II) et (III). Ces résultats montrent les potentialités offertes par

la stratégie α-CMGL pour accéder en quelques étapes à de nouveaux monomères

difonctionnels.

Les conditions de stockage permettant de s’assurer de la pureté des monomères ont été

optimisées. Le monomère monofonctionnel (I) est stable à l’état solide. A contrario, les

monomères (II) et (III) présentent une forte instabilité à l’état solide et doivent être stockés en

solution à T= - 20°C. Des hypothèses sur ces dégradations partielles ont été émises.

69

70

Chapitre 3. Synthèse de glycopolymères par le procédé de polymérisation RAFT.

Etude de leur copolymérisation et leur post-fonctionnalisation

3.1 Introduction

Il existe peu d’exemples de polymérisation radicalaire contrôlée de glycomonomères dans la

littérature et l’utilisation de glycomonomères à fonction azoture dans ces conditions est

originale. C’est pourquoi, l’un des objectifs de cette thèse est d’étudier la polymérisation des

nouveaux glycomonomères préparés dans le chapitre 2. Plus précisément, on s’intéresse dans

ce chapitre à la polymérisation contrôlée par le procédé RAFT car ce procédé est robuste et

particulièrement adapté aux monomères hydrophiles. L’étude du procédé de polymérisation

radicalaire contrôlée a aussi été choisie car ce procédé permet l’obtention de copolymères à

blocs. Ces structures qui peuvent être plus ou moins complexes, conduisent souvent à des

propriétés originales et modulables. C’est pourquoi, l’obtention de copolymères à blocs

présentant un bloc glycopolymère représente également un objectif de ce travail.

Ce chapitre présente tout d’abord un rappel bibliographique sur les travaux menés dans le

domaine de la polymérisation radicalaire RAFT de glycomonomères. Il décrit ensuite tous les

travaux menés pour montrer le caractère contrôlé de la réaction polymérisation des trois

glycomonomères décrits dans le chapitre 2 en présence d’un agent de transfert RAFT. Enfin,

les essais préliminaires obtenus sur la post-modification des glycopolymères à fonction azoture

sont exposés.

3.2 Rappels bibliographiques

Dans le chapitre bibliographique (chapitre 1), il a été montré que la polymérisation radicalaire

de type RAFT est la méthode la plus efficace pour contrôler la polymérisation de monomères

hydrophiles, en milieu homogène aqueux, sans avoir besoin de groupes protecteurs.

Cette technique a tout d’abord été décrite, en 2003, pour la polymérisation d’un

glycomonomère commercial, le 2-méthacryloxyéthyle glucoside (voir schéma 1) sous sa forme

non protégée. Dans ces travaux, Lowe et al.2,

effectuent la polymérisation dans l’eau à T=70°C,

en milieu basique et en présence d’une quantité non précisée de NaHCO3 dans le but

d’améliorer la solubilité de l’amorceur (4-4’-azobis (4-cyano-pentanoïque).

71

OHO

HOOH

OH

OO

O

SOH

CN

O

S

OHO

HOOH

OH

OO O

HO S

NC

O S

n

H2O légèrement basique

ACPA

13

2

2-méthacryloxyéthyl glucoside (MAGlc)

Schéma 1. Structure chimique du glycomonomère, de l’agent de transfert RAFT CPADB ou acide 4-

cyanopentanoique-4-dithiobenzoate et du polymère formé.

L’agent de transfert, le CPADB ou acide 4-cyano-4-(phenyl carbonothioylthio) pentanoïque, a

été choisi pour sa solubilité dans l’eau et parce qu’il est connu pour contrôler la polymérisation

des méthacrylates. De ces études, il ressort que :

- l’homopolymérisation de ce glycomonomère est rapide avec un taux de conversion qui

atteint 70% de conversion au bout de 90 minutes,

- la distribution des masses molaires est très étroite et décroît avec la conversion,

- la cinétique correspond à un pseudo-ordre 1 qui suggère une concentration constante en

radicaux libres,

- le contrôle des masses molaires est assuré jusqu’à 40% de conversion mais au delà de

cette conversion, une déviation est constatée avec l’obtention de masses molaires deux

fois plus grandes que les masses molaires attendues. Ce phénomène a été attribué à une

possible perte de la fonction terminale de thio-carbonylthio, soit par hydrolyse, soit par

terminaisons irréversibles des radicaux intermédiaires.

Pour améliorer le contrôle des masses molaires, pour les taux de conversion supérieurs à 40%,

les équipes de Davis et al ont proposé, en 2004, d’ajouter 10 à 20% d’éthanol pour solubiliser

l’agent de transfert et l’amorceur (les mêmes utilisés par Lowe et al) sans avoir besoin de

modifier le pH de la solution (Schéma 2). Il est à noter que la présence de ce faible pourcentage

d’éthanol ne provoque pas la précipitation des polymères quelle que soit la conversion. Dans

cette étude, le monomère est le méthyle 6-O-méthacryloyle-D-glucoside (Schéma 2) et les

auteurs ont étudié l’influence de la concentration en agent RAFT sur la cinétique de la

polymérisation, les autres paramètres étant constants ([M]0=0.9M). Les principaux résultats

révèlent que :

- La distribution des masses molaires reste étroite et monomodale jusqu’à consommation

complète du glycomonomère pour des concentrations en agent RAFT inférieures ou

72

égales à 8.1 mM ([RAFT]0=2, 4.2 et 8.1 mM). Dans ces conditions, la réaction de

polymérisation est assez rapide avec 100% de conversion après 80 à 100 minutes. Plus

précisément, on observe un temps d’inhibition de 20-30 minutes suivi d’une

polymérisation avec une cinétique de pseudo-ordre 1 et un indice de polymolécularité

de 1,8 pour 100 % de conversion.

- Pour une concentration en agent RAFT de 18 mM ([RAFT]0=18 mM et DPn

théorique=50), les résultats sont assez surprenants. En effet, on n’observe pas de

conversion même après 4 h de réaction. Cette conclusion est faite sur la base de

l’absence de produit de précipitation dans l’EtOH et de la détection de polymère de

haute masse molaire en CES. Cependant, cette conclusion a été relativisée car l’analyse

par spectrométrie de masse par ionisation electrospray (SM-ESI) a finalement permis de

détecter des oligomères (DPn=6 max à t=138 minutes).

SOH

CN

O

S

H2O/EtOH: 5/1

ACPA 2

OHO

HOOH

O

O

4 OMe

OHO

HOOH

O

O

5 OMe

S

S

HO

NC

O n

1-O-méthyl 6-O-méthacryloyl--D-glycoside (6-O-MAMGlc)

Schéma 2. Structure chimique du glycomonomère, de l’agent RAFT et du polymère formé.

Le pourquoi de l’effet retard et de l’effet inhibiteur du dithiobenzoate dans le cas d’une

polymérisation par procédé RAFT 75

est sujet à discussion. Pour les deux plus faibles taux

d’agent de transfert : ([RAFT]0=2 et 4.2mM), aucune différence de cinétique n’est observée,

alors que pour un taux supérieur ([RAFT]0=8.1mM), un temps d’inhibition de 10 minutes et

une vitesse de polymérisation plus lente sont rapportés.

Une étude sur l’effet de la présence des bases sur le CTA lors d’une polymérisation par le

procédé RAFT a été publiée en 2006 par ce même groupe de recherche.171

Ils ont ainsi essayé

de polymériser le glycomonomère, déjà utilisé en 2004, dans l’eau soit en présence de NaHCO3

(0.1M) ou de Na2CO3, soit en présence d’éthanol. Les résultats de ces travaux montrent sans

équivoque l’intérêt d’utiliser l’éthanol pour :

1) mieux solubiliser l’agent de transfert qui n’est pas soluble dans l’eau (à température

ambiante comme à T=70°C),

73

2) éviter l’hydrolyse de l’agent de transfert en milieu basique et garder un bon contrôle

des masses molaires, même à haute conversion.

Les études cinétiques détaillées, effectuées sur la polymérisation de type RAFT en milieu

aqueux sur des glycomonomères non protégés sont rares ; on peut citer dans ce domaine les

travaux de Bernard et al172

et d’Albertin et al173,174,175

, à partir desquelles, nous nous sommes

inspirés pour effectuer une partie de notre étude. Concrètement, le suivi d’une polymérisation

est réalisé en tube RMN ce qui permet de suivre directement l’avancement de la réaction en

ligne par analyse RMN 1H. Cette méthode présente deux avantages : un suivi cinétique facilité

donnant accès à de nombreuses données expérimentales (taux de conversion en fonction du

temps de polymérisation) et une quantité de monomère utilisée beaucoup plus faible que par

une méthode par prélèvement.

En 2006, Bernard et al 86

ont montré la possibilité de polymériser un glycomonomère de type

N-acryloyle-D-glucosamine (Schéma 3) de manière contrôlée dans un mélange H2O/EtOH : 5/1

à T=60°C. Durant ces travaux, deux agents de transfert de type trithiocarbonate,

monofonctionnel et trifonctionnel (Schéma 4), ont été utilisés pour synthétiser respectivement

des glycopolymères linéaires et en étoile. Une étude cinétique détaillée en fonction de la

concentration en agent de transfert RAFT monofonctionnel (degrés de polymérisation

théoriques DPn=300, 200 et 100) a été réalisée avec, dans tous les cas, une concentration en

amorceur constante.

Il apparaît :

- un bon contrôle des masses molaires avec une évolution linéaire des Mn avec la conversion,

- des valeurs d’Ip relativement faibles (Ip < 1.26),

- une cinétique de pseudo-ordre 1 qui confirme une concentration constante en radicaux.

L’utilisation de concentration croissante en agent de transfert conduit à une augmentation des

périodes d’inhibition allant de 45 minutes à 3 heures, ce qui se traduit par un taux de

conversion décroissant de 20, 70 et 90% respectivement après 7 h de réaction.

74

H2O/MeOH: 5/1

ACPAO

HOHO

NH

O

6OH

O

HO S S

SO

OHO

HONH

OH

7OH

O

SSHO

SO

nN-acryloyle-D-glucosamine (AGA)

Schéma 3. Structure chimique du glycomonomère de départ, de l’agent de transfert, ATC : acide 3-

benzyl sulfonyl thiocarbonyl sulfonyl propanoïque et du polymère formé.

L’homopolymérisation avec l’agent de transfert trifonctionnel, dans les mêmes conditions de

synthèse, n’est pas possible car ce dernier n’est pas soluble dans un milieu aqueux. Pour

contourner ce problème, un macro-agent de transfert a été synthétisé par polymérisation

contrôlée en milieu organique du 2-hydroxyéthyl acrylate (HEA). Avec un DPn=10, on obtient

alors un macro-agent de transfert soluble dans l’eau qui permet d’effectuer des réactions

d’homopolymérisation avec le glycomonomère.

Les résultats obtenus diffèrent des précédents car aucune période d’inhibition n’est observée

(les auteurs mettent en cause la présence d’un groupe partant de type benzyle comme étant le

responsable de l’inhibition). Les cinétiques sont similaires et semblent indépendantes de la

concentration en macro-agent de transfert. Afin de démontrer le caractère vivant, un essai

d’extension de chaine a été réalisé avec succès en présence du NIPAAm dans un mélange

H2O/DMSO : 1/1 à 60°C. L’évolution des chromatogrammes reflète la croissance du deuxième

bloc avec le déplacement du pic caractéristique du polymère vers les masses molaires élevées.

75

OO

O

S SSS

SS

O SOS

OS

Ph

Ph

Ph

OO

O

S SSS

SS

O SOS

OS

HEA, ACPADMSO, 60°C

Ph

Ph

Ph

O

OOH

OO

O

O

OH HO

10

10

10

Schéma 4. Structure chimique de l’agent de transfert trifonctionnel de type trithiocarbonate.

En 2007, Albertin et al (groupe de Neil R. Cameron) 76

ont publié une étude cinétique très

approfondie de l’homopolymérisation de MAGlc (déjà utilisé 2 fois par l’auteur) par le procédé

de polymérisation RAFT dans un mélange D2O/DMSO-d6 : 86/14 ou D2O/MeOH-d4 : 5/1 à

T=70°C. Le suivi cinétique a été fait directement en ligne par spectroscopie RMN 1H. Les

données expérimentales révèlent que :

1) la concentration initiale de l’agent de transfert influence la cinétique de polymérisation :

plus le DPn visé est petit, c'est-à-dire plus la concentration en agent de transfert est

élevée, plus l’effet retard est important,

2) L’oxygène résiduel restant dans la solution est responsable de l’inhibition de la réaction

de polymérisation.

3.3 Synthèse de glycopolymères (I) par le procédé de polymérisation RAFT

L’homopolymérisation du glycomonomère (I) a été étudiée dans le cadre d’un procédé RAFT

avec comme objectif de vérifier s’il était possible d’obtenir un bon contrôle de la réaction de

polymérisation.

On rappelle que le glycomonomère (I) est synthétisé à partir d’un procédé en 3 étapes à partir

de carboxyméthyl--D-glucopyranoside 2-O-lactone 1 (-CMGlcL).

76

OHO

HOOH

O

HO

OH

HO

HOO

OH

OAcO

AcOO

O

AcO

O

CMG 2-O-lactoneIsomaltulose

2 étapes, 28% 2 étapes, 67%O

HOHO

OHO

OH

NH

HN

O

OMonomère (I)

Schéma 5. Voie de synthèse du glycomonomère (I)

HO S S

O S

O

OHHO

O

HO

OH

HN

NH

O

O

n

HO S S

O S

+ACPA

H2O/MeOH 5/1, 70°C

OHOHO

OHO

OH

NH

HN

O

O

Schéma 6. Polymérisation radicalaire contrôlée par RAFT du glycomonomère (I) à T=70°C.

3.3.1. Conditions expérimentales

Les essais de polymérisation ont été effectués dans une solution eau/méthanol 5/1 en présence

de l’acide 4,4’-azobis (4-cyano)-pentanoique (ACPA : t1/2=10h à T=69°C) comme amorceur et

de l’acide 3-(benzylsulfanylthiocarbonyl) sulfanyl propanoïque comme agent de transfert

RAFT à T=70°C (Schéma 6). Pour tous les essais, les concentrations initiales en monomère et

en amorceur sont constantes : [M]0= 0.5 mol/L, [ACPA]0= 0.5 mmol/L.

Tout d’abord, l’influence de la concentration en agent de transfert RAFT sur la vitesse de la

polymérisation, la masse molaire des glycopolymères obtenus et la conversion a été étudiée par

un suivi en fonction du temps d’une réaction de polymérisation dans un tube « Schlenk ». Deux

concentrations : [RAFT]0= 1,25 et 2.5 mM correspondant respectivement à des DPn théoriques

à taux de conversion total de 400 et 200 ont été testées.

Ensuite, une étude cinétique par suivi RMN 1H de l’influence du rapport molaire

77

[M]0/[RAFT]0= 50, 100, 200, 400 ou sans agent RAFT a été menée.

Le taux de conversion est déterminé en fonction du temps en mesurant le rapport des intensités

entre protons du polymère et protons du monomère résiduel. Plusieurs groupes de signaux ont

pu être utilisés afin de valider la méthode (voir figure 1). Il s’agit des protons méthylène

caractéristiques du polymère entre 1 et 2.5 ppm et les groupes de signaux à 3-4 ppm, 4.2 ppm

et 5 ppm, caractéristiques de protons des groupements saccharidiques correspondant

respectivement à 10, 2 et 1 protons).

Le degré de polymérisation (DPn RMN) est calculé à partir du ratio des intégrations des

signaux des protons du radical terminal benzyle et des protons du motif répétitif (M1) de la

chaîne polymère après purification du polymère par précipitation dans le méthanol. Le degré de

polymérisation théorique (DPn théorique) est calculé en multipliant les rapports des

concentrations initiales [M]0/[RAFT]0 par le taux de conversion. La masse molaire moyenne du

polymère (MnRMN) peut ensuite être calculée en multipliant le DPn par la masse M1 du motif

répétitif. Les masses molaires moyenne absolues des homopolymères ont été évaluées en

milieu aqueux tamponné (acide acétique/acétate d’éthyle : pH=4,5) par diffusion de la lumière

à l’aide d’un appareil à détection multi-angles couplé à un système CES classique à détection

réfractométrique. Le dn/dc du glycopolymère (I) déterminé dans cette même solution tampon

est égal à 0,145.

78

Figure 1. Spectres RMN 1H (D2O) du glycomonomère (I) avant polymérisation (bas), du mélange

réactionnel (t=5h de polymérisation, 66% de conversion, selon les cinq groupes de signaux) (milieu) et

du polymère après précipitation dans le méthanol (haut). [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, DPn=

[M]0/[RAFT]0= 200, H2O/MeOH : 5/1, T=70°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

79

Figure 2. Spectres RMN

1H (D2O) du glycopolymère (I) après précipitation dans le MeOH, (DPn

théorique =45, DPn RMN=42, Mn théorique = 14300g/mole ; Mn CES= 24000g/mole), [M]0=0.5M,

[ACPA]0=0.5mM, DPn=[M]0/[RAFT] 0=50, H2O/MeOH :5/1, T=70°C.

Figure 3. Spectres RMN 13

C (D2O) du glycomonomère (I) avant polymérisation (bas) et du

glycopolymère (I) après précipitation dans le méthanol (haut). [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM,

DPn=[M]0/[RAFT]0=200, H2O/MeOH :5/1, T=70°C.

80

Les spectres RMN 1H et

13C montrent la disparition totale des protons et des carbones

vinyliques caractéristiques du monomère entre 5.7 et 6.4 ppm en RMN 1H et entre 125 et 132

ppm en RMN 13

C (figures 2 et 3). Parallèlement, l’apparition des protons et des carbones des

méthylènes caractéristiques de la chaîne du polymère est observée pour des déplacements

chimiques entre 1 et 2.4 ppm en RMN 1H et entre 35 et 45 ppm en RMN

13C. La figure 2

montre également la présence de protons aromatiques vers 7.3 ppm qui correspondent aux

protons benzyliques, idéalement placés en α de la chaîne de polymère, lors de la décomposition

de l’agent de transfert. En comparant ce signal correspondant à 5 protons avec le signal des

protons méthylène de la chaîne du polymère (1< δ <2.4 ppm), on peut facilement déterminer le

degré de polymérisation : DPn RMN = 42.

3.3.2 Suivis cinétiques effectués en fonction de la concentration en agent de transfert

3.3.2.1 Suivis cinétiques effectués en tube Schlenk avec un rapport [M]0/[RAFT]0= 400

(DPn théorique = 400)

Les données expérimentales sont rassemblées dans le tableau 1 et illustrées par les

figures 4 et 5.

On observe :

- un bon accord entre le DPn théorique et le DPn RMN,

- une distribution des masses molaires étroite (de l’ordre de 1,1),

- une évolution linéaire du DPn avec le taux de conversion,

- une variation linéaire avec le temps de – ln (1-conversion).

Toutes ces indications confirment que la polymérisation du glycomonomère est

contrôlée dans les conditions de l’essai. On notera également l’assez bon accord entre les

valeurs MnRMN et MnSEC (cf tableau 1).

Temps de

réaction (min) conversion

théorique

RMN

RMN

g/mole

GPC

g/mole Ip

140 25% 100 108 36000 45000 1.1

180 48% 192 167 56000 68000 1.09

210 64% 260 241 80000 92000 1.1

240 75% 300 286 96000 124000 1.08

Tableau 1. Caractérisation des échantillons de polymère obtenus par prélèvement en fonction du temps.

[M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM.

81

Indice deréfraction en f(V. d'élution)

0

2

4

6

8

10

15 17 19 21 23 25 27

volume d'élution en ml

Iin

dic

e d

e r

éfr

acti

on

25%

48%

64%

75%

Figure 4. Évolution des chromatogrammes en fonction de la conversion (tampon AcOH/AcONa,

pH=4.5, détection réfractométrique), [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, DPn = [M]0/[RAFT]0 = 400,

H2O/MeOH :5/1, T=70 °C, , 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

-Ln(1-conv) en f(t)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 100 200 300

Temps en minutes

-Ln

(1-c

on

v)

82

DPn (RMN) en f(Conversion)

0

50

100

150

200

250

300

350

0 20 40 60 80 Taux de conversion

DP

n (

RM

N)

Figure 4. Évolution de –ln(1-conv) en fonction du temps, et variation de DPn (RMN) en fonction de la

conversion. [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, DPn=[M]0/[RAFT]0=400, H2O/MeOH :5/1, T=70 °C, 30

minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel

3.3.2.2. Suivi cinétique effectué en tube Schlenk à rapport [M]0/[RAFT]0= 200

(DPn théorique = 200)

Les données expérimentales sont rassemblées dans le tableau 2 et illustrées par les

figures 6 et 7.

Comme dans le cas de la cinétique réalisée précédemment avec le rapport

[M]0/[RAFT]0= 400, tous les critères : polymolécularité faible, évolution linéaire du DPn avec

la conversion… indiquent que la polymérisation est là aussi contrôlée.

De plus, conformément à la littérature, la concentration en agent de transfert a un effet

sur le temps de polymérisation. Ainsi, pour le DPn théorique de 400, correspondant à la

concentration en agent de transfert [RAFT]0=2,5mM, le taux de conversion est de 25% après

130 minutes de réaction. Pour un taux de conversion similaire (30%) et pour une teneur en

agent de transfert plus faible ([RAFT]0=1,25mM, DPn théorique = 200), le temps de

polymérisation est plus élevé, 215 minutes.

Temps de


théorique

RMN

RMN

g/mole

GPC

g/mole Ip

215 30% 60 66 19000 24000 1.11

83

240 40% 80 85 22000 28500 1.13

300 56% 112 122 35000 43600 1.09

360 69% 138 146 42000 50000 1.10

Tableau 2. Caractérisation complète des quatre échantillons de polymère obtenus par prélèvement en

fonction du temps. [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, DPn=[M]0/[RAFT]0=200, H2O/MeOH :5/1, T=70°C,

30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel

Indice de réfraction en f(V. de retention)

-2,00E-05

2,00E-05

6,00E-05

1,00E-04

1,40E-04

14 16 18 20 22

volume de rétention (mL)

Ind

ice d

e R

éfr

acti

on

30%

40%

56%

67%

Figure 6. Évolution des chromatogrammes en fonction de la conversion (tampon AcOH/AcONa,

pH=4.5 ; détection réfractométrique), [M]0=0,5M, [ACPA]0=0,5mM, DPn=[M]0/[RAFT]0=200,

H2O/MeOH :5/1, T=70°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel

-Ln(1-conv) en f(t)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

0 100 200 300 400 t en minutes

-Ln

(1-c

on

vers

ion

)

84

DPn en f(conversion)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 20 40 60 80

taux de conversion

DPn (RMN)

Figure 7. Évolution de –ln(1-conversion) en fonction du temps, et variation de DPn (RMN) en fonction

de la conversion. [M]0=0,5M, [ACPA]0=0,5mM, DPn=[M]0/[RAFT]0=200, H2O/MeOH : 5/1, T=70°C,

30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

3.3.2.3. Suivi cinétique en tube RMN

L’étude en tube Schlenk a montré que la polymérisation était contrôlée. Afin de

généraliser cette observation, nous avons voulu étudier comparativement les cinétiques de

quatre ratios monomère/agent de transfert par un suivi cinétique en RMN 1H. L’intérêt de cette

approche réside également dans la possibilité d’enregistrer le taux de conversion sur une large

gamme de temps et à des fréquences plus courtes.

Les données expérimentales sont disponibles dans le tableau 3 et illustrées par les

figures 8 et 9.

Temps de


théorique

RMN

RMN

g/mole

Mn GPC

g/mole Ip

Sans agent

RAFT 90 98% ……….. ……… ……… 687000 1.7

DPn=400 120 85% 340 332 111000 124000 1.08

DPn=200 130 88% 176 138 59000 68000 1.08

DPn=100 140 87% 87 85 29300 39000 1.12

DPn=50 270 92% 46 42 14300 24000 1.13

85

Tableau 3. Suivi cinétique détaillé en fonction de la concentration en agent de transfert et

caractérisation complète des cinq échantillons de polymère obtenus par précipitation dans le méthanol.

[M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM. , T=70°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

évolution de -Ln(1-cov) en f(t)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps en min.

-Ln

(1-c

on

v)

Sans agent

RAFT

DPn=400

DPn=200

DPn=100

DPn=50

Figure 8. Évolution de –ln(1-conv) du glycomonomère (I) en fonction du temps, à différents

degrés de conversions, DPn=0, 50, 100, 200 et 400, [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, T=70°C,

30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

Indice de réfraction en f(V. d'élution)

-0,00004

0

0,00004

0,00008

0,00012

0,00016

0,0002

10 15 20 25

V. d'élution (mL)

Ind

ice d

e r

éfr

acti

on

S.A.RAFT

DPn=400

DPn=200

DPn=100

DPn=50

Figure 9. Évolution des chromatogrammes du glycopolymère (I) en fonction de la concentration en

agent de transfert RAFT (le degré de polymérisation théorique) par CES/IR en tampon AcOH/AcONa,

pH=4.5, T=70°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel

Pour les quatre essais, on observe une bonne concordance entre le DPn théorique et le

DPn RMN. Les courbes SEC présentent des pics bien définis avec une plus faible

polymolécularité (Ip=1,1) que celle observée dans le cas de l’essai de polymérisation

conventionnelle (Ip= 1,7). Les masses molaires moyennes en nombre calculées par RMN ou

86

par SEC augmentent logiquement lorsque la concentration en agent de transfert diminue. La

polymérisation en présence d’agent de transfert permet donc de préparer des glycopolymères

de masses molaires moyennes en nombre contrôlées comprises dans notre cas entre 15000 et

125000 g/mole.

Par ailleurs, toutes les cinétiques font apparaître une période d’inhibition,

respectivement de 30, 40, 60 et 100 minutes qui croît avec l’augmentation de la teneur en agent

de transfert. Ce phénomène est en accord avec la littérature.172

Pour toutes les concentrations en

agent de transfert étudiées, les cinétiques sont de pseudo-ordre 1 ce qui indique que la

concentration en radicaux est constante.

A titre de comparaison, la polymérisation radicalaire conventionnelle du

glycomonomère (I) présente une cinétique de pseudo-ordre 1 (98% de conversion après 90

minutes de réaction) avec un temps d’inhibition de 10 minutes. Cette période d’inhibition n’est

pas attendue et peut être attribuée à la présence résiduelle d’oxygène dans le milieu réactionnel.

3.3.2.4 Conclusion

Ces premiers résultats ont permis de démontrer l’efficacité de la technique RAFT pour

polymériser le glycomonomère déprotégé type (I) à fonction acrylamide dans un milieu aqueux

H2O/MeOH. Il en résulte que le contrôle des masses molaires grâce au rapport monomère/agent

de transfert, est vérifié et que l’indice de polymolécularité final est faible.

Cependant, l’utilisation d’agent de transfert tel que l’acide 3-

(benzylsulfanylthiocarbonyl) sulfanyl-propanoïque doit aussi conduire à la formation d’un

polymère à motif terminal trithiocarbonate qui reste théoriquement actif après cette première

polymérisation. Si cela est le cas, les glycopolymères de type (I) synthétisés précédemment

peuvent alors jouer le rôle de macro-agents de transfert à nouveau activables (en présence

d’une source de radicaux) soit en présence du même type de monomère soit en présence d’un

monomère de composition différente. Dans ce deuxième cas, on accède alors à une structure de

type diblocs.

La vérification d’une telle aptitude permettra de vérifier le caractère contrôlé de la

87

polymérisation des glycomonomères en présence d’un agent de transfert RAFT.

3.3.3. Synthèse de copolymères à blocs

Afin de démontrer le caractère « vivant » de la polymérisation, des expériences

d’extension de chaîne ont été réalisées à partir de glycopolymères de type (I). La

polymérisation de deux monomères hydrophiles : le styrène sulfonate (SS) et le N,N-

diisopropylacrylamide (NIPAAm) en présence d’un macroagent de transfert de type (I) a été

étudiée. Pour le styrène sulfonate, la structure diblocs visée sera hydrosoluble quel que soit le

pH, en revanche, l’introduction d’un bloc polyNIPAAm dans le second cas permettra d’obtenir

une structure sensible à la température puisque ce bloc présente une LCST (Lower Critical

Solution Temperature) aux environs de 32°C.

3.3.3.1. Synthèse d’un copolymère à blocs poly (sucre-b-styrène sulfonate)

Afin de bien visualiser l’extension de chaine lors de la copolymérisation, le rapport de

concentration entre le styrène sulfonate et le macro-agent de transfert à motifs sucre a été

calculé de façon à obtenir un DPn élevé égal à 400, le DPn du bloc sucre étant égal à 96 (Mn =

32000g/mole, Ip= 1 .28).

3.3.3.1.1. Conditions expérimentales

La réaction de copolymérisation a été effectuée dans une solution H2O/DMSO : 5/1,

dans les conditions expérimentales identiques à celles décrites pour les réactions

d’homopolymérisation précédemment décrites : ([comonomère]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM,

DPn=400, T=70°C). L’ajout d’une petite quantité de DMSO favorise la solubilisation de

l’amorceur, mais peut également servir d’étalon interne pour déterminer le taux de conversion

de la réaction de copolymérisation par RMN 1H. Dans le cas de la copolymérisation, le taux de

conversion est calculé en comparant les signaux des protons du premier bloc avec les signaux

protons du deuxième bloc dans le copolymère final (voir figure 10).

88

+ACPA

H2O/DMSO: 5/1, 70°C

OHOHO

OHO

OH

NH

NH

O

O

S S

S O

OH

96

OHOHO

OHO

OH

NH

NH

O

O

S

O

OH96 S

S

n'

MacroRAFTSoduim para sulfono stryrène

NaO3S

Schéma 7. Synthèse de copolymère diblocs par copolymérisation d’un macro-agent de transfert à motifs

sucre avec le styrène sulfonate. [SS]0=0.5M, DPn=[SS]0/[macroRAFT]0=400, [ACPA]0=0.5mM,

H2O/DMSO : 5/1, T=70°C.

3.3.3.1.2. Caractérisation des copolymères à blocs

Le copolymère à blocs formé a été précipité dans l’éthanol puis isolé par filtration et lyophilisé.

Sa caractérisation a été réalisée par RMN 1H, RMN

13C et CES en tampon pH=4.5.

Figure 10. Spectre 1H RMN du mélange réactionnel (macro-agent de transfert glycopolymère I +

styrène sulfonate) avant et après copolymérisation, conversion=60%. [SS]0=0.5M,

DPn=[SS]0/[macroRAFT]0=400, [ACPA]0=0.5mM, H2O/DMSO : 5/1, T=70°C.

89

DPn (RMN) Mn (RMN) Mn (CES) Ip

MacroRAFT 96 28600 39000 1.09

Copolymère à bloc 364 113100 68000 1.15

Tableau 4. Synthèse du copolymère à blocs 1 : caractérisation du glycopolymère avant et après

copolymérisation. [SS]0=0.5M, DPn=[SS]0/[macroRAFT]0=400, [ACPA]0=0.5mM,

H2O/DMSO : 5/1, T=70°C.

La formation du copolymère diblocs a été confirmée par RMN (Figures 10 et 11). Les

protons des groupements vinyliques entre 5 et 6 ppm disparaissent au profit de l’apparition de

signaux entre 1 et 2 ppm. Le degré de polymérisation a été déterminé en comparant les protons

vinyliques H4’, H5’ avec les protons aromatiques H1’, H2’ (entre 7 et 8 ppm) du même styrène

sulfonate avant et après copolymérisation.

On observe que le taux de conversion est de 92% après 2 heures de réaction. Ceci

indique que la réaction d’extension de chaîne est assez rapide comparativement à la réaction

d’homopolymérisation du glycomonomère (I) pour laquelle le taux de conversion n’était que de

74% pour le même temps de réaction de 2 heures. D’autre part, l’augmentation des masses

molaires déterminées par CES confirme l’accroissement des masses molaires et confirme

l’aptitude au contrôle du macro-agent de transfert à motifs sucre.

90

Figure11. Spectre 1H RMN du copolymère à blocs 1 obtenu après précipitation dans l’éthanol.

[SS]0=0.5M, DPn=[SS]0/[macroRAFT]0=400, [ACPA]0=0.5mM, H2O/DMSO : 5/1, T=70°C.

A partir du spectre RMN 1H du copolymère précipité (cf figure 11), il est possible de

contrôler la composition du copolymère. En effet, si on assigne une valeur de 1 à l’intégrale du

proton anomère du motif saccharidique (H1 : déplacement δ=4.8ppm), on vérifie comme

attendu que l’on a une intégrale égale à 2 pour les protons H7 à 4 ppm. On peut donc affirmer

que l’intégrale des protons des groupements méthylène de la chaîne du bloc polysaccharidique

sera égale à 3. L’intégrale globale mesurée entre 0.8 et 2 ppm étant égale à 15, la différence est

égale à 12 et correspond aux signaux des 3 protons des groupements méthylènes du bloc

polystyrène sulfonate. On a donc un rapport d’intégrales qui permet de calculer que le

copolymère à blocs est formé de 20% d’unités monomères sucre et de 80% d’unités

monomères styrène sulfonate. Ainsi, comme le macro-agent de contrôle RAFT de départ a un

DPn = 96, le DPn du bloc polystyrène sulfonate est estimé à 384.

3.3.3.2. Synthèse d’un copolymère à blocs poly(sucre-b-NIPAAm)

91

Le caractère contrôlé du macro-agent de transfert a également été testé dans le cas de la

polymérisation avec le NIPAAm qui doit conduire à des copolymères diblocs poly(sucre-b-

NIPAAm) dont on attend des propriétés thermo-stimulables.

3.3.3.2.1. Conditions expérimentales

La réaction de copolymérisation est effectuée dans une solution H2O/DMSO : 1/1. Ce

milieu contient plus de DMSO que pour les conditions précédemment décrites pour éviter que

le copolymère à blocs poly(sucre-b-NIPAAm) s’auto-assemble ou précipite dans le milieu

réactionnel au cours de la réaction de copolymérisation avec le NIPAAm. En effet, la

température de la réaction de polymérisation est de 70°C, température bien supérieure à la

LCST dans l’eau du polyNIPAAm (T=32°C), même si l’insertion d’un bloc hydrophile déplace

légèrement cette température vers des températures plus élevées.153

Les autres conditions opératoires sont identiques aux réactions d’homopolymérisation du

glycomonomère (I) et de copolymérisation avec le styrène sulfonate (copolymère 1) :

([comonomère]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, DPn=400, T=70°C).

+ACPA

H2O/DMSO: 1/1, 70°C

OHOHO

OHO

OH

NH

NH

O

O

S S

S O

OH

130

OHOHO

OHO

OH

NH

NH

O

O

S

O

OH

130

S

S

OHN

n'

MacroRAFT(I)

NH

O

NIPAAM

Schéma 8. Copolymérisation du macro-agent de transfert RAFT avec le N-isopropylacrylamide

(NIPAAm).

3.3.3.2.2. Caractérisation des copolymères à blocs

Le copolymère à blocs formé ne précipite pas dans la majorité des solvants organiques

usuels (méthanol, éthanol, acétate d’éthyle, dichlorométhane, toluène, pentane et hexane…).

Aussi, une extraction par le dichlorométhane a été utilisée pour éliminer le NIPAAm de départ.

Le copolymère diblocs a ensuite été lyophilisé et caractérisé par RMN 1H et CES. Le taux de

conversion a été déterminé par rapport à un étalon interne, le DMSO (cf figure 12).

92

Figure 12. Spectre 1H RMN du mélange réactionnel (macro-agent de transfert à motifs sucre +

NIPAAm) avant (T=0) et après copolymérisation (T=2h, % de conversion=60%).

Le degré de polymérisation RMN est déterminé en comparant l’intégrale des protons

vinyliques H1’ (δ=5.8ppm), H2’ et H3’ (δ=6.2ppm) du monomère de départ (le NIPAAm) avant

copolymérisation avec l’intégrale de ces mêmes protons après 2 heures de réaction à T=70°C.

Sur les spectres RMN 1H du mélange initial et après 2 heures de copolymérisation, présentés

sur la figure 12, l’intégrale du signal des protons du DMSO à 2.3ppm est fixée à 1.2.

L’intégrale des protons vinyliques étant égale initialement à 3 et à 1.2 après 2 heures de

copolymérisation, on peut en déduire que le taux de conversion est de 60%. Le calcul du degré

de polymérisation théorique conduit à une valeur d’environ 240 (DPn = % de conversion x

[NIPAAm]0/[macroRAFT]0 =0.6 x 400=240).

En parallèle, l’analyse CES du copolymère en tampon AcOH/AcONa, pH=4.5 montre

très clairement l’accroissement des masses molaires avec une distribution des masses molaires

étroite (Ip < 1.2) et l’absence d’une double population (figure 13).

Toutes ces données confirment que la réaction de copolymérisation est contrôlée et que le

93

macro-agent de transfert de départ possède bien un motif terminal trithiocarbonate en extrémité

de chaîne.

Figure 13. Chromatogramme du macro-agent de transfert RAFT (glycopolymère I) et du copolymère à

bloc formé après copolymérisation.

Comme pour le copolymère à blocs (I), le degré de polymérisation RMN (DPn RMN)

et la masse molaire RMN (Mn RMN) ont été déterminés après purification du copolymère (cf

figure 14). Là encore, l’intégrale du signal du proton anomère est normée à 1 ce qui fixe la

valeur de l’intégrale théorique des protons des groupements méthylène du macro-agent RAFT

de départ à 3.

En revanche, pour ce copolymère, les signaux entre 0.5 et 2.5 ppm correspondent aux

protons des groupements méthylène des motifs NIPAAm et des motifs sucres et également aux

protons des groupements isopropyle des motifs NIPAAm. L’intégrale de ces signaux

correspondant à 20 protons, il est alors possible de déduire que l’intégrale des protons associés

au bloc polyNIPAAm est de 17 protons soit environ 1 motif sucre pour 2 motifs NIPAAm

puisque ces derniers sont caractérisés par 9 protons.

Ainsi, comme le macro-agent de contrôle RAFT de départ a un DPn = 130, le DPn du bloc

PolyNIPAAm sera égal à 250 (Tableau 5).

94

Figure 14. Spectre 1H RMN du copolymère à blocs 2 obtenu, après élimination du NIPAAm

résiduel par extraction avec le dichlorométhane.

(RMN) (théorique) (RMN) (CES) Ip

MacroRAFT 130 43500 41000 54000 1.1

Copolymère à blocs 250 73000 71000 79800 1.1

Tableau 5. Synthèse du copolymère à bloc 2 : Caractérisation du glycopolymère avant et après

copolymérisation.

Le caractère thermostimulable du copolymère diblocs 2 en solution aqueuse a été étudié

par RMN 1H en analysant par cette technique une solution de copolymère dans D2O à trois

températures différentes : 25, 35 et 45°C. Dans ces conditions, on encadre la température LCST

du bloc polyNIPAAm qui est d’environ 32°C. Les spectres RMN 1H sont reportés figure n° 15.

On peut observer que, quelle que soit la température, les signaux correspondants aux motifs

sucre et au squelette polycarboné restent inchangés. En revanche, le signal du groupement

isopropyle des motifs NIPAAm à 0.75 ppm est très intense à 25°C, diminue fortement à 35°C

pour quasiment disparaître à 45°C. Cette disparition s’accompagne en outre d’un déblindage

95

du signal vers 1 ppm. Ce comportement est attendu. Il traduit l’hydrophobisation, la démixtion

et la perte de mobilité du bloc polyNIPAAm dans le milieu aqueux lorsque la température

augmente.

Figure 15. Mise en évidence du caractère thermostimulable du copolymère à blocs 2. Évolution des

spectres RMN 1H en fonction de la température.

3.3.3.3. Conclusion sur la synthèse de copolymères à blocs

La synthèse des copolymères à blocs 1 et 2 a confirmé que la polymérisation du

glycomonomère (I) en présence de l’acide 3- (benzylsulfanylthiocarbonyl) sulfanyl-

propanoïque, utilisé comme agent de transfert RAFT présentait un caractère « vivant ».

Cette stratégie a permis d’obtenir des architectures diblocs combinant un premier bloc

hydrophile de type saccharidique et un deuxième bloc d’une autre nature. De telles

architectures sont intéressantes car elles permettent d’obtenir des propriétés spécifiques. Ainsi,

nous avons obtenu dans le cas du Poly(sucre-b-NIPAAm) un polymère hydrodispersable et

thermo-stimulable.

96

Cette stratégie ayant été validée pour le glycomonomère (I), nous avons essayé de l’étendre

aux autres glycomonomères (II) et (III).

3.4 Synthèse de glycopolymère (II) par le procédé de polymérisation RAFT

Après avoir confirmé le caractère contrôlé de la polymérisation radicalaire du

glycomonomère (I) par procédé RAFT, la suite de l’étude a concerné l’homopolymérisation de

glycomonomères difonctionnels.

La synthèse du glycomonomère (II) a été effectuée en 4 étapes (schéma1) à partir de

carboxyméthyl--D-glucopyranoside 2-O-lactone 1 (-CMGlcL).

OHO

HOOH

O

HO

OH

HO

HOO

OH

OAcO

AcOO

O

AcO

O



HOHO

O

HO

NH

HN

O

OMonomère (II)

N3

Schéma 9. Voie de synthèse du glycomonomère (II).

L’originalité de la synthèse du glycopolymère (II) par rapport au glycopolymère (I)

réside dans la présence d’une fonction azoture placée en position 2 du glucose. Cette fonction

permet en effet une post-modification du glycopolymère par réaction « click ». Elle correspond

également à un intermédiaire réactionnel particulièrement intéressant puisqu’il peut être

transformé en une variété de groupements fonctionnels tels que les amines ou les isocyanates,

ces fonctions conduisant également à de nombreuses autres possibilités de fonctionnalisation.

Il est à noter que les polymères à fonction azoture sont décrits dans la littérature dans les

applications médicales ou biologiques,176,177

comme matériaux de réticulation,178,179, 180, 181,182

de haute énergie,183

ou pour la modification de surface.184,185,186,187

3.4.1. Bibliographie

La conception et la synthèse de polymères bien définis avec des fonctionnalités

multiples et pouvant réagir indépendamment les unes des autres représentent un thème

important de la recherche en chimie macromoléculaire. En effet, l'incorporation de groupes

fonctionnels dans la structure des polymères peut conduire à des architectures

97

macromoléculaires avancées combinant des propriétés physico-chimiques très spécifiques et

éventuellement antagonistes telles que l’hydrophilie, l’hydrophobie, la biocompatibilité,

l'adhérence…

Ainsi, avec le développement de la polymérisation radicalaire contrôlée et la

« redécouverte » de la réaction de cycloaddition de Huisgen, catalysée par le cuivre (I), plus

connue comme chimie « click » ou réaction de Sharpless, de nombreux groupes de recherche se

sont intéressés à combiner les deux types de réaction. En effet, l’introduction sélective d’une

fonction azoture ou alcyne sur une chaîne polymère permet une modification ultérieure de la

chaîne via la réaction de cycloaddition.

L’utilisation combinée des procédés de polymérisation radicalaire contrôlée et de

« click chemistry » a ainsi permis la synthèse de copolymères à blocs,188

de polymères en

étoiles189

et de polymères cycliques.190

Une première approche consiste à post-modifier un polymère obtenu par polymérisation

contrôlée par exemple par le procédé ATRP. En effet, les bouts de chaînes en position ω du

polymère sont fonctionnalisés par des halogénures d’alkyle facilement transformables en

fonctions azoture par une simple réaction de substitution nucléophile191

en présence d’azoture

de sodium.

Dans le cas des procédés de polymérisation NMP et RAFT, l’extrémité ω de la chaîne

est fonctionnalisée respectivement par une fonction alcoxyamine et par une fonction

thiocarbonyle thio, ne pouvant pas être post-modifiées aussi simplement que dans le cas de

l’ATRP. C’est la raison pour laquelle des alcoxyamines et des agents de transferts porteurs de

groupements « clickables » ont été synthétisés. Ainsi, Reilly et al192

ont décrit en 2006 la

préparation d’alcoxyamines porteurs d’halogénure d’alkyle et des agents de transfert porteurs

de fonctions alcyne protégées. Les polymères obtenus à partir de ces composés ont ensuite été

modifiés, respectivement par subtitution nucléophile et déprotection, pour finalement obtenir

les fonctionnalités azoture et alcyne souhaitées.

Les groupements « clickables » peuvent également être directement introduits sur

l’agent de contrôle de la polymérisation. En polymérisation par ATRP, on peut citer les travaux

de Gupta et al.134

en 2005 qui décrivent la synthèse d’un amorceur difonctionnel azoture

98

permettant l’obtention de glycopolymères possédant une fonction azoture à l’extrémité de la

chaîne.

En polymérisation contrôlée de type RAFT, Quemener et al.193

ont été les premiers à

proposer la synthèse d’agents de transfert à fonction azoture et alcyne et leur utilisation pour la

génération de copolymères à blocs de type PS-b-PVAc.

ON3

SO

O

S

Xanthate 1

R+AIBN

T=60°C

R= OCOCH3, Vinyle acétate

R= C6H5, Styrène

N3 OS O

S

O

R

n

conf irmation de la présence de la fonctionazoture par Click Chemistry

Schéma 10. Polymérisation de deux monomères en présence d’un agent de transfert difonctionnel, de

type xanthate selon Stenzel et al.193

Une approche similaire a ensuite été décrite en 2007 par le groupe de Gondi et al.194

qui

ont démontré la possibilité de polymériser du N,N-diméthyle acrylamide (DMA) de façon

contrôlée et de fonctionnaliser ultérieurement les bouts de chaînes par « click chemistry ».

ON3

SO

S

S

Trithiocarbonate 2

R+AIBN

T=70 et 80°C N3 OS S

S

O

R

n

ON3

O

Dithioester 3

R+ AIBN

T=70 et 80°C

R= CONH(CH3)2, N, N diméthylacrylamide

R= C6H5, Styrène

S

SNC

N3 O S

S

RNC

O3 2

1010

Schéma 11. Polymérisation de deux monomères en présence de deux agents de transferts

difonctionnels, de type trithiocarbonate et dithioester selon Sumerlin et al.194

La possibilité de polymériser des monomères porteurs de groupements « clickables » a

également été explorée ces dernières années. Ainsi, le groupe de Matyjaszewski et al195

a

proposé dès 2005 de polymériser par ATRP, à T=50°C, des monomères difonctionnels à

fonctions alcyne. Les homopolymères obtenus possèdent une polymolécularité large (Ip > 3)

car les radicaux propageant réagissent également sur les fonctions alcyne. Avec les monomères

99

à fonction azoture, les homopolymères présentent une distribution des masses molaire étroite

(Ip compris entre 1.3 et 1.5) mais qui reste néanmoins plus large que pour une polymérisation

classique d’ATRP, indiquant par là que les fonctions azoture sont légèrement instables en

présence d’une double liaison activée à T=50°C (schéma 12). Il est important de noter que les

problèmes rencontrés en polymérisation radicalaire en présence de fonctions alcyne peuvent

être aisément évités en protégeant préalablement la fonction alcyne avec un groupement

triméthylsilyle.66

O

N3

O O

O

N3

2- azidoéthyle méthacrylate 3- azido propyle méthacrylate

RAFT, T= 50, 40 et 30°C ATRP, T= 50°C

à cette température, les auteursn'ont pas signalés aucun problèmes

Problèmes signalées à T=50°C,pics bimodale et perte de contrôle

Schéma 12. Structures de deux monomères fonctionnels polymérisés par Matyjaszewski et Benicewicz.

Plus récemment, le groupe de Perrier et al196

a clairement mis en évidence la présence

d’une réaction de cycloaddition non catalysée entre fonctions azoture et vinylique pour une

large gamme de monomères (styrène, diméthyl acrylamide, acrylate de méthyle, méthacrylate

de méthyle, N-isopropyl acrylamide) dans les conditions classique de polymérisation

radicalaire (60°C pendant 24h, Schéma 13). Sur la base de plusieurs suivis cinétiques effectués

entre un précurseur possédant une fonction azoture et les monomères précités, les auteurs ont

conclu qu’il était préférable de travailler avec des dérivés styréniques ou méthacryliques, à

basse température et avec de courts temps de polymérisation afin de limiter ces réactions

secondaires.

ON3

SO

S

S

Trithiocarbonate 4

NH

O

+ Disparition de la fonction

azoture après polymérisation

=2092 cm-1

AIBN

Dioxane, T=70°Ct=20h

Schéma 13. Réaction générale de polymérisation et structure de l’agent de transfert difonctionnel.

100

Ainsi, la polymérisation d’un monomère difonctionnels azoture-méthacrylate (schéma

13) a été étudiée en polymérisation RAFT par Benicewicz et al197

en 2007. A T= 50°C, les

produits obtenus présentent des masses molaires élevées et une distribution des masses

molaires bimodale. Par contre, pour des températures de polymérisation de 40 et 30°C, ces

auteurs obtiennent un excellent contrôle des masses molaires et une distribution des masses

molaires étroite (Ip=1.05-1.15).

Notons également les travaux de Bai et al198

qui ont proposé la polymérisation de deux

monomères difonctionnels sous irradiation γ à T=0°C en présence d’un agent de transfert

RAFT (schéma 14). Malheureusement, les auteurs ne comparent pas ces conditions de

polymérisation avec d’autres conditions, notamment à plus haute température.

N3

N3

O

Allylazide

AcryloylazideConditions: RAFT polymérisation

T=0°C uniquement, irradiation

Schéma 14. Les deux monomères difonctionnels utilisés par Bai et al.

A propos des monomères difonctionnels porteurs des fonctions azoture, il est à noter

qu’il n’existe pas à notre connaissance de travaux impliquant des acrylates. Tous les

monomères difonctionnels polymérisés10, 11, 12, 199

sont des méthacrylates. On peut donc

supposer que les acrylates sont plus sensibles, notamment si on considère les travaux de Bai et

al 200

qui révèlent que les monomères difonctionnels azoture-acrylamide (figure 11) sont

instables, même à température ambiante. En revanche, ces auteurs ont montré que les

équivalents méthacrylamide peuvent facilement se copolymériser avec de l’acrylate de

méthyle, du méthacrylate de méthyle ou du styrène, à température ambiante et en présence d’un

amorceur redox. Dans ces conditions, la distribution des masses molaires reste étroite (Ip ≤

1.3).

101

O

O

N3

O

O

N3

Instable à températureambiante

+ CoPolyAPM-PolyMComonomère M

4-azidophényleacrylate: APA

stable à températureambiante

4-azidophényleméthacrylate: APM

RAFT polymérisation

Amorceur redox, t. a.

Schéma 15. Structure de deux monomères difonctionnels.

3.4.2. Stabilité des glycomonomères

Contrairement au glycomonomère (I) qui est stable quelles que soient les conditions de

stockage, le glycomonomère (II) présente des problèmes de stabilité en température. Il a été

identifié que ces problèmes de stabilité sont directement liés à la présence concomitante de la

fonction acrylamide et de la fonction azoture. En effet, le précurseur de départ est stable et le

glycomonomère (I) sans fonction azoture est lui aussi très stable. La fonction acrylamide ne

pouvant réagir seule en l’absence d’amorceur radicalaire, il a été supposé qu’elle pouvait

interagir avec la fonction azoture. Dans ce cas, la fonction azoture se comporterait comme un

nucléophile réagissant avec un électrophile : la double liaison activée de la fonction

acrylamide. Pour évaluer plus précisément la stabilité du glycomonomère (II), plusieurs études

cinétiques ont été effectuées à différentes températures.

3.4.2.1. Suivis cinétiques

Dans un premier temps, la stabilité du glycomonomère (II) a été étudiée, à température

ambiante, dans l’eau deutérée. Deux concentrations différentes ont été testées :

[M]0=0.05mole/L et [M]0=0.5 mole/L sur une période de 3 jours. Dans ces conditions, le suivi

par spectrométrie RMN 1H de la structure du glycomonomère (II) n’a montré aucune évolution

du produit.

Un second suivi, toujours par RMN 1H, a ensuite été réalisé à T=70°C et pour une

102

concentration en monomère [M]0= 0.5mM. On observe dans ces conditions une modification

des spectres avec notamment la diminution de l’amplitude des signaux des protons vinyliques

par rapport à l’étalon interne (cf figure 16) qui ne peut être attribué à la formation d’un

polymère par voie radicalaire.

Dans ce système, l’étalon interne est le signal du proton anomère (δ= 4.9 ppm,) dont

l’intégrale a été fixée à 1. Au départ, il y a alors un proton anomère pour un proton vinylique

H12 (δ = 5.9 ppm).

Après chauffage, on remarque que l’intégrale du signal de ce proton vinylique décroît

par rapport au signal du proton anomère. Le rapport des intensités montre qu’après 2h et 3h de

chauffage à T=70°C, 30% puis 40% du monomère a été consommé. Ces taux élevés montrent

que des réactions secondaires interviennent lorsque les conditions de concentration et de

température sont celles de la polymérisation. Il n’a malheureusement pas été possible d’isoler

les produits secondaires formés et leur nature chimique exacte n’a pas pu être obtenue.

Néanmoins, il est possible au vu des travaux de Huisgen,168

de proposer un mécanisme pouvant

expliquer ces réactions secondaires. Ainsi, les réactions de cycloaddition entre une fonction

azoture et une double liaison activée se font souvent en température et passe par un

intermédiaire cyclique instable type triazoline qui se décompose en donnant plusieurs sous-

produits (schéma 16). Ce mécanisme a été validé dans le cas des dérivés aromatiques dont les

intermédiaires cycliques ont pu être isolés. En revanche, la littérature ne mentionne pas de cas

similaire pour les dérivés aliphatiques.

103

Figure 16. Etude de la stabilité du glycomonomère (II). Suivi cinétique par 1H RMN à T=70°C, en

l’absence d’amorceur et d’agent de transfert, [M]0=0.5M.

N3RN

NN

R

GA

N N

N

AGTriazoline souvent instable

N N

AG

RR N

AG

R

Aziridine

N

H

N N

AG

RN

H

NH N

AG

R

N

+GA

N N

GA

HNR

AG

+GA

1

2

Schéma 16. Mécanisme proposé pour la décomposition des fonctions azoture selon Huisgen168

104

3.4.2.2. Conclusion

L’étude sur la stabilité du glycomonomère (II) a montré que ce composé était stable à

température ambiante en milieu D2O. En revanche, des réactions secondaires ont été observées

lors d’un chauffage à T=70°C, avec un taux d’instabilité de 70% après 7 heures de stockage.

Les spectres RMN 1H et de spectrométrie de masse montrent la présence de plusieurs produits

secondaires. Cependant ces produits se sont révélés difficilement séparables par

chromatographie et il ne nous a pas été possible de connaître la nature chimique exacte de ces

sous-produits.

La présence de ces réactions secondaires pose le problème du contrôle de la réaction de

polymérisation avec le glycomonomère (II) à T=70°C. Le paragraphe suivant décrit les

stratégies suivies pour éviter que ces réactions secondaires prennent le pas sur la réaction de

polymérisation.

3.4.3. Etude des réactions de polymérisation à 70°C

3.4.3.1. Homopolymérisation du glycomonomère (II)

3.4.3.1.1 Conditions expérimentales

Dans un premier temps, la polymérisation du glycomonomère (II) a été effectuée à

T=70°C, dans les mêmes conditions de polymérisation que celles utilisées pour le

glycomonomère (I) à savoir : une solution eau/méthanol 5/1, un amorceur, l’acide 4,4’-azabis

(4-cyano)-pentanoique (ACPA), un agent de transfert RAFT, l’acide 3-

(benzylsulfanylthiocarbonyl) sulfanylpropanoïque (schéma 17) et les concentrations suivantes :

[M]0 = 0.5 M, [ACPA]0 = 0.5 mM avec un ratio monomère /agent RAFT=200.

Après 6 h de chauffage à T=70°C, les suivis cinétiques et les tests de précipitation ont

montré l’absence de glycopolymère. Les conditions de polymérisation ont donc été légèrement

modifiées de manière à travailler avec des concentrations initiales en amorceur plus

importantes pour favoriser la réaction de polymérisation. La concentration en amorceur a ainsi

été doublée : [ACPA]0=1mM.

105

HO S S

O S

O

OHHO

O

OH

HN

NH

O

O

n

HO S S

O S

+ACPA

H2O/MeOH 5/1, 70°C

OHOHO

O

HO

NH

HN

O

O

N3

N3

Schéma 17. Polymérisation radicalaire contrôlée du glycomonomère (II) par le procédé RAFT

Le taux de conversion a été déterminé en mesurant le rapport des intensités entre les

protons du polymère et les protons du monomère résiduel dans le milieu réactionnel. Plusieurs

groupes de signaux ont pu être utilisés afin de valider la méthode, selon la même stratégie

utilisée pour le glycomonomère (I). Le degré de polymérisation théorique (DPn th) a ensuite été

calculé en multipliant les rapports des concentrations initiales [M0]/[RAFT0] par le taux de

conversion.

La caractérisation finale du glycopolymère (II) a été effectuée après précipitation dans

l’éthanol (le méthanol n’étant pas un bon solvant de précipitation). Le spectre RMN 1H du

produit isolé permet alors de déterminer le degré de polymérisation (DPn RMN) à partir du

rapport des intégrations des signaux des protons du groupe benzyle terminal à 7.2 ppm et des

protons vinyliques caractéristiques de la chaîne polymère entre 1 et 2.4 ppm.

Pour la CES, il a été utilisé un milieu tampon (acide acétique/acétate de sodium) à

pH=4.5 comme éluant. La détection en sortie de colonne est réalisée au moyen d’un

réfractomètre (RI) et d’un détecteur de diffusion de la lumière (DDL). Le dn/dc du

glycopolymère (II) a été déterminé dans ce même tampon, pH=4.5. (dn/dc=0.132).

L’analyse du filtrat de précipitation, par RMN 1H et par spectrométrie de masse, révèle

la présence du monomère de départ accompagné de sous-produits plus polaires. Ces sous-

produits n’ont cependant pas pu être identifiés.

106

3.4.3.1.2 Résultats

Les résultats expérimentaux sont regroupés dans le tableau 6 et illustrés par les figures

17, 18 et 19.

Dans les conditions choisies, la polymérisation du glycomonomère (II) a lieu et la

réaction semble contrôlée. On observe une variation linéaire de -ln (1-conv) en fonction du

temps suggérant une concentration constante en radicaux au cours de la polymérisation et une

évolution linéaire du DPn en fonction de la conversion (figure n° 17).

variation -Ln(1-conversion) en f(t)

y = 0,0034x - 0,1054

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1,1

0 100 200 300 400

t en minutes

-Ln

(1-c

on

vers

ion

)

Figure 17. Évolution de Ln (1/1-conv) en f (t). [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, T=70°C, 30 minutes / 5

cycles gel-sous vide-dégel.

Les données CES confirment d’une part l’augmentation des masses molaires avec la

conversion (figure 18) et, d’autre part, le bon contrôle de la polymérisation puisque la

distribution des masses molaires reste inférieure à 1,5.

Cependant, l’Ip est plus élevé que pour le glycopolymère (I). En effet, l’Ip est égal à

1.34 pour le glycopolymère (II) au lieu de 1.1 dans le cas de glycopolymère (I). (Tableau 6).

Temps de


théorique

RMN

RMN

g/mole

Mn CES

g/mole Ip

180 40% 80 75 31000 26530 1.35

240 51% 102 98 41000 37050 1.35

340 65% 130 125 50000 43860 1.35

107

Tableau 6. Polymérisation du glycomonomère (II) : suivi cinétique (T=70°C, [ACPA]0=1mM,

[M]0/[RAFT]0=200). [M]0=0.5M, T=70°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

Dc en f(V d'élution)

0

0,00001

0,00002

0,00003

0,00004

0,00005

0,00006

0,00007

0,00008

10 12 14 16 18 20 22 24

volume d'élution (mL)

Dc

40% de

conversion

51% de

conversion

65% de

conversion

Figure 18. Polymérisation du glycomonomère (II) : Evolution des chromatogrammes en fonction de la

conversion en monomère (CES/IR, tampon AcOH/AcONa, pH=4.5), [M]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM,

[M]0/[RAFT]0=200, T=70°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

Figure 19. 1H RMN (D2O) du glycomonomère (II) avant polymérisation (bas), du mélange réactionnel

(t=4h de polymérisation, 56% de conversion, selon les protons vinyliques du polymère, 1≤δ≤ 2.5) [M]0=

108

0.5M, [ACPA]0= 1mM, DPn= [M]0/[RAFT]0= 200, H2O/MeOH : 5/1, T=70°C, 30 minutes / 5 cycles

gel-sous vide-dégel.

3.4.3.2. Synthèse de copolymère à blocs

Dans le précédent paragraphe, nous avons montré la possibilité de polymériser le

glycomonomère (II) en présence d’un agent de transfert RAFT. Il est donc possible en théorie

d’utiliser cet homopolymère comme un macro-agent de transfert pour synthétiser des

copolymères diblocs.

3.4.3.2.1 Premiers essais

La polymérisation du NIPAAm en présence du glycopolymère (II), utilisé comme macro-agent

de transfert, a été réalisée dans les mêmes conditions expérimentales que celles utilisées dans le

cas de l’extension de chaîne du glycopolymère (I) : [NIPAAm]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM,

[NIPAAm]0 / [macroRAFT]0=400, T=70°C. Cependant, malgré la consommation complète du

monomère durant la réaction de copolymérisation, les chromatogrammes CES ne révèlent

aucune augmentation des masses molaires, (figure 20). Ces essais ont été reproduits plusieurs

fois sans succès.

+ACPA

H2O/DMSO: 1/1, 70°C

OHOHO

O

HO

NH

NH

O

O

S S

S O

OH

120

OHOHO

O

HO

NH

NH

O

O

S

O

OH

120

S

S

OHN

n'

MacroRAFT(II)

NH

O

NIPAAM

N3

N3

Schéma 18. Extension de chaîne du macro-agent de transfert RAFT (glycopolymère (II)) avec le N-

isopropyl acrylamide (NIPAAm). [NIPAAm]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, [NIPAAm]0 /

[macroRAFT]0=400, T=70°C.

109

Figure 20. Chromatogramme du macroRAFT avant et après copolymérisation, effectuée par CES en

tampon pH=4.5. [NIPAAm]0=0.5M, [ACPA]0=0.5mM, [NIPAAm]0 / [macroRAFT]0=400, T=70°C.

Ce résultat peut être lié à une inactivation des extrémités de chaîne empêchant la

réactivation de la polymérisation en présence d’un second monomère. En effet, nous avons vu

précédemment que l’homopolymérisation du glycopolymère (II) est effective à 70°C et pour

une teneur en amorceur élevée. Nous avons également montré que des réactions secondaires

entre une fonction azoture et une double liaison activée sont possibles. Or, dans les conditions

de copolymérisation avec du NIPAAm, la concentration en double liaison activée est très

grande par rapport aux fonctions azoture ce qui augmente la probabilité des réactions

secondaires.

Pour mieux appréhender ces éventuelles réactions secondaires, le précurseur à fonction

azoture du glycomonomère (II) a été mis en présence de NIPAAm.

3.4.3.2.2. Mise en évidence de la réaction entre une fonction azoture et une

double liaison activée

L’évolution du mélange entre le précurseur à fonction azoture du glycomonomère (II)

et le monomère NIPAAm a été suivie par RMN 1H en fonction du temps à température

ambiante et à 70°C (schéma 19). A température ambiante, aucune évolution des spectres n’est

notée pendant une durée de 18h. A 70°C, on note en revanche une très nette évolution des

spectres avec une diminution du signal correspondant aux protons caractéristiques de la double

liaison entre 5 et 6 ppm et l’apparition d’un nouveau massif entre 2.6 et 3.2 ppm (figure n° 21).

Cette évolution est le signe d’une réaction impliquant la double liaison et dont le rendement est

110

très significatif puisque 83% des doubles liaisons disparaissent après maintien du mélange

pendant 6h à 70°C.

Les produits secondaires formés sont assez polaires et ne migrent pas sur une plaque CCM. Il

n’a pas été possible d’identifier ces sous-produits par chromatographie, même après acétylation

du résidu.

OHO

HOOH

O

N3

OH

HO

HOO

OH

NH

O

+ T=70°C, D2O

[ACPA]0=[RAFT]0=0

évolution des spectres 1HRMN en f(t)

Précurseur 2

Schéma 19. Réaction entre le précurseur le glycomonomère (II) et le NIPAAm.

Figure 21. Evolution, à T=70°C en fonction du temps, des spectres RMN 1H d’un mélange contenant le

précurseur du glycomonomère (II) porteur d’une fonction azoture et du NIPAAm. [NIPAAm]0= 0.5M,

[Précurseur sucre]0=1.25mM, [ACPA]0= 0mM, T=70°C

111

Ces résultats montrent que des réactions secondaires peuvent intervenir à 70°C lors de

la copolymérisation entre le glycomonomère (II) utilisé come macro-agent de transfert et le

NIPAAm, empêchant ainsi la réactivation de la polymérisation et la formation du copolymère

diblocs.

3.4.4. Etude des réactions de polymérisation à 30°C

La synthèse des copolymères diblocs à plus basse température nécessite la validation de

l’ensemble du processus de polymérisation : homopolymérisation du glycomonomère (II) et

copolymérisation en présence du comonomère.

3.4.4.1. Homopolymérisation du glycomonomère II à T=30°C

La température de réaction a été fixée à 30°C. Ces nouvelles conditions de température

nécessitent donc le changement de l’amorceur et c’est le 2, 2’-azobis (4-méthoxy-2, 4-diméthyl

valeronitrile) ou V-70 dont le temps de demi-vie à 30°C est égal à 10 heures qui a été choisi.

HO S S

O S

O

OHHO

O

OH

HN

NH

O

O

n

HO S S

O S

+[V-70]

H2O/MeOH 5/1, 30°C

OHOHO

O

HO

NH

HN

O

O

N3

N3N N

CH3

CN

CH2

OCH3

CH3

CH3

H3C

NC

CH2

H3CO

H3CH3C

[V-70]: 2,2'-Azobis(4-methoxy-2.4-dimethyl valeronitrile)

T1/2=10h à T=30°C

Schémas 19. Synthèse de glycopolymère (II) par RAFT à 30°C.

La réaction de polymérisation à T=30°C a été effectuée dans un premier temps avec des

conditions similaires à celles utilisées pour la polymérisation à T=70°C, à savoir :

[M]0=0.5mM, [V-70]0=[ACPA]0=1mM et [RAFT]0=2.5mM. Dans ces conditions, le suivi

cinétique par RMN 1H et les tests de précipitation dans l’éthanol révèlent l’absence de

glycopolymère après 36 heures de réaction. Il est intéressant de noter que le glycomonomère du

départ n’a subi aucune modification chimique dans ces conditions ce qui confirme la stabilité

de ce monomère dans ce domaine de température.

112

Des concentrations plus importantes en amorceur : [V-70]0=1.5 et 2 mM, ont donc été

testées, les autres paramètres restant constants (tableau n° 7). On observe comme attendu que la

polymérisation est effective et que le temps pour atteindre un même taux de conversion

diminue lorsque la teneur en amorceur croît. Toutes ces observations sont liées à des

phénomènes d’inhibition ou de retard. Par la suite, les essais ont été menés avec une

concentration initiale en amorceur égale à 2mM.

[V-70]0=1mM [V-70]0=1.5mM [V-70]0=2mM

Temps du PRC

en heures 36 32h 24

Taux de

conversion 0% 45% 64%

Tableau 7. Effet de la concentration initiale en amorceur V-70 sur la réaction d’homopolymérisation du

glycomonomère (II) (T=30°C). [M]0=0.5mM, [V-70]0=1mM et [RAFT]0=2.5mM

Temps de

réaction (h) conversion

DPn

théorique

DPn

RMN

Mn RMN

g/mole

Mn GPC

g/mole Ip

19.5 45% 90 88 31000 45870 1.145

23.5 64% 128 124 41000 54770 1.142

27.5 76% 152 145 50000 63710 1.141

Tableau 8. Caractérisation des masses molaires des trois échantillons de polymère obtenus par

prélèvement en fonction du temps. [M]0=0.5M, [V-70]0=2mM, [RAFT]0=2.5mM.

-Ln(1-conv) en f(t)

y = 0,1037x - 1,4205

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0 10 20 30

Temps (h)

-Ln

(1-c

on

v)

DPn (RMN) en f(Conversion)

y = 1,9172x + 0,5814

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 20 40 60 80

Taux de conversion

DP

n (

RM

N)

113

Figure 22. Homopolymérisation du glycomonomère (II). Évolution de Ln (1/1-conv) en f (t) et DPn

(RMN) en f (conversion). [M]0=0.5M, [V-70]0=2mM, [RAFT]0=1.25mM.

Figure 23. Homopolymérisation du glycomonomère (II). Évolution du chromatogramme en fonction de

la conversion en monomère, par CES/IR en tampon AcOH/AcONa, pH=4.5. [M]0=0.5M, [V-

70]0=2mM, [RAFT]0=1.25mM.

Le tableau 8 et les figures 22 et 23 récapitulent les résultats obtenus et montrent que

dans ces conditions de température et de concentration en amorceur, l’homopolymérisation du

glycomonomère (II) est contrôlée. Le DPn expérimental est proche du DPn théorique et

proportionnel au taux de conversion. De même, la distribution des masses molaires est étroite

(Ip=1.14) et les données expérimentales montrent le caractère linéaire de -ln (1-conv) en

fonction du temps.

114

Figure 24. Spectre 1H RMN (D2O) du glycomonomère (II) avant polymérisation (bas), du mélange

réactionnel (t=4h30 de polymérisation, 72% de conversion) (milieu) et du polymère après précipitation

dans le méthanol (haut), [M]0=0.5M, [V-70]0=2mM, DPn= [M]0/[RAFT]0= 200, H2O/MeOH : 5/1,

T=30°C, 30 minutes / 5 cycles gel-sous vide-dégel.

115

Figure 25. Spectre IR du glycopolymère (I) monofonctionnalisé et du glycopolymère (II) ayant une

fonction azoture en position 2.

Enfin, il est important de noter que la CCM ne révèle aucun sous-produit ce qui est

confirmé par l’analyse RMN dont les spectres sont exempts de signaux parasites,

comparativement aux spectres obtenus lors du suivi cinétique effectué sur le glycomonomère

(II) à T=70°C.

116

Figure 26. Spectre 1HRMN du glycopolymère (II) obtenu après précipitation dans l’éthanol.

Conditions : [M]0=0.5M, [V-70]0=2mM, [RAFT]0=1.25mM, T=30°C, DPn RMN= 120.

Figure 27. Spectre 13

C RMN (D2O) du glycomonomère (II) avant polymérisation (bas) et du

glycopolymère II après précipitation dans le méthanol (haut). [M]0=0.5M, [V-70]0=2mM,

[RAFT]0=1.25mM, T=30°C.

117

Les figures 26 et 27 représentant les spectres RMN 1H et

13C montrent la disparition

totale des signaux des groupes vinyliques du monomère en RMN du proton (entre 5.7 et 6.4

ppm) et en RMN du carbone (entre 125 et 132 ppm). En parallèle, on peut observer l’apparition

des signaux caractéristiques du polymère : entre 1 et 2.4 ppm en RMN 1H et entre 35 et 45 ppm

en RMN 13

C. Le spectre RMN 1H de la figure 25 révèle en outre la présence des protons

aromatiques vers 7.3 ppm correspondant aux protons benzyliques en extrémité de chaîne. Ces

signaux correspondent à une partie de l’agent de transfert et l’intégrale du signal correspond à 5

protons. Il est ainsi aisé de déterminer le degré RMN de polymérisation en comparant ces

protons avec les protons vinyliques caractéristiques du polymère à 1.8 ppm. Le calcul donne un

DPn (RMN) égal à 120.

3.4.4.2. Réaction de copolymérisation avec le NIPAAm à 30°C

La réaction de copolymérisation du NIPAAm a été menée à 30°C et en présence de

2mM d’amorceur. Les autres paramètres sont la concentration en macro-agent de transfert :

[MacroRAFT]0=0.5mM et la concentration en monomère : [NIPAAM]0=0.5M (Schéma 21).

Dans ces conditions, la formation d’un copolymère à blocs est confirmée par RMN et par CES.

La première analyse révèle la présence, après purification du copolymère dans le

dichlorométhane, des signaux caractéristiques de la présence de motifs NIPAAm

principalement vers 1 ppm. La seconde analyse confirme l’extension de la chaîne car la masse

molaire évolue vers les plus hautes masses (tableau 9 et figure 27). On peut également noter

que le caractère contrôlé de la réaction de polymérisation a été conservé puisque la distribution

des masses molaires est étroite et que les masses molaires expérimentales sont proches des

valeurs attendues.

+[V-70]

H2O/DMSO: 5/1, 30°C

OHOHO

O

HO

NH

NH

O

O

S S

S O

OH

128

OHOHO

O

HO

NH

NH

O

O

S

O

OH

128

S

S

OHN

n'

MacroRAFT(II)

NH

O

NIPAAM

N3

N3

Schéma 21. Réaction de copolymérisation du NIPAAm à T=30°C, en présence du macro-agent de

transfert glycopolymère (II). [NIPAAm]0= 0.5M, [V-70]0= 2mM, [NIPAAm]0 / [macroRAFT]0= 400,

T=30°C, H2O/SMSO : 5/1.

118

RMN

(RMN)

g/mole

(CES)

g/mole

Ip

MacroRAFT (II) 121 37000 35000 1.11


Tableau 9. Caractérisation du glycopolymère (II) avant et après copolymérisation avec le monomère

NIPAAm.

Figure 28. CES du glycopolymère (II) et du copolymère pII-b-PNIPAAm. [NIPAAm]0= 0.5M, [V-

70]0= 2mM, [NIPAAm]0 / [macroRAFT]0= 400, T=30°C, H2O/DMSO : 5/1.

3.4.4.3. Réaction de copolymérisation avec le styrène sulfonate à 30°C

Les mêmes conditions de réaction ont été conservées pour tester la réaction de

copolymérisation avec le styrène sulfonate. Là encore, les données analytiques confirment

l’extension de chaîne et le bon contrôle de la polymérisation.

RMN

(RMN)

g/mole

(CES)

g/mole

Ip

MacroRAFT (II) 155 44000 45800 1.11


119

Tableau 10. Caractérisation du glycopolymère avant et après copolymérisation. [PSS]0= 0.5M, [V-

70]0= 2mM, [PSS]0 / [macroRAFT]0= 400, T=30°C, H2O/DMSO : 5/1.

Figure 29. Spectres CES du glycopolymère (II) avant et après copolymérisation avec le styrène

sulfonate. [SS]0= 0.5M, [V-70]0= 2mM, [SS]0 / [macroRAFT]0= 400, T=30°C, H2O/DMSO : 5/1.

3.4.4.4. Conclusion

La polymérisation de glycopolymère déprotégé de type (II) à double fonction azoture-

acrylamide a été étudiée en milieu aqueux H2O/MeOH. Les résultats ont montré la présence de

réactions secondaires impliquant probablement la fonction azoture et les doubles liaisons

vinyle. Ces réactions secondaires, observées pour des températures de polymérisation élevées :

70°C, n’empêchent cependant pas la réaction mais conduisent à une distribution des masses

molaires plus large (Ip = 1.34 à T= 70°C).

L’abaissement de la température de polymérisation permet d’inhiber complètement ces

réactions secondaires et d’obtenir des glycopolymères de dimensions définies et présentant une

distribution des masses molaires étroite (Ip = 1.1 à T= 30°C). C’est également dans des

conditions de faible température qu’il est possible d’obtenir des copolymères à blocs. Des

copolymère à blocs poly(sucre-b-styrène sulfonate) et Poly(sucre-b-NIPAAm) porteurs de

fonction azoture ont ainsi pu être obtenus à partir du macro-agent de transfert de type (II).

3.5. Synthèse de glycopolymères (III) par le procédé de polymérisation RAFT

120

3.5.1. Introduction

Après les travaux sur le glycomonomère (II) portant une fonction azoture en position 2,

nous avons étudié la polymérisation du glycomonomère (III) ayant une fonction azoture en

position 6. Pour rappel, ce monomère est obtenu en 3 étapes (schéma 22) à partir de

carboxyméthyl--D-glucopyranoside 2-O-lactone 1 (-CMGlcL) avec un rendement global de

40%.

OHO

HOOH

O

HO

OH

HO

HOO

OH

OAcO

AcOO

O

AcO

O



HOHO

OHO

N3

NH

HN

O

OMonomère (III)

Schéma 22. Voie de synthèse du glycomonomère (III).

HO S S

O S

O

OHHO

O

N3

HN

NH

O

O

n

HO S S

O S

+ACPA, T=70°C ou [V-70], T=30°C

H2O/MeOH 5/1

OHOHO

O

N3

NH

HN

O

O

OH

HO

Schéma 23. Synthèse de glycopolymères (III)

3.5.2. Essais de polymérisations

Plusieurs essais de polymérisation (Schéma 23 et tableau 11) ont été menés en faisant

varier non seulement le temps et la température de la réaction de polymérisation mais

également la nature et la concentration en amorceur. Parallèlement, les concentrations en

monomère et en agent de transfert ont été maintenues identiques : [M]0=0.5M

[RAFT]0=1.25mM.

Les spectres RMN 1H après réaction montrent la diminution des signaux

121

caractéristiques des protons vinyliques entre 5.5 et 6.5 ppm avec l’apparition de multiples pics

entre 1 et 2.4 ppm et d’un important massif entre 2.8 et 3.4 ppm. En parallèle, la

chromatographie par exclusion stérique ne révèle aucune population de haute masse molaire.

De nombreux essais analytiques ont été menés sur le résidu lyophilisé. Même après

séparation sur colonne, on obtient des fractions de mélanges complexes qu’il est difficile de

caractériser par RMN ou spectrométrie de masse.

Température Temps en heures Résultats obtenues

1°)[ACPA]0 =1mM 70°C 2h Uniquement des oligomères

2°)[V-70]0 =2mM 30°C 20h Majoritairement des oligomères

Tableau 11. Essais de polymérisations effectués avec le glycomonomères (III)

3.5.3. Conclusion

La polymérisation radicalaire contrôlée du glycomonomère (III) n’a pas été possible.

Contrairement au glycomonomère (II), il semble que la température et l’ajustement des

concentrations en amorceur ne suffisent pas à inhiber les réactions secondaires notamment celle

impliquant la réaction entre la fonction azoture et la double liaison vinyle. Ce résultat montre

l’importance de la position de la fonction azoture qui semble logiquement plus réactive

lorsqu’elle est en position 6.

3.6. Fonctionnalisation par chimie « click »

3.6.1 Généralités sur la chimie «click»

K. Barry Sharpless67

, inventeur du concept de « Click Chemistry », a regroupé sous ce

terme toutes les réactions chimiques capables de former, très rapidement et efficacement, des

intermédiaires synthétiques en établissant des connexions covalentes entre différentes entités,

selon des processus analogues à ceux mis en œuvre par la nature. Pour adhérer au concept de

« Click chemistry », ces réactions doivent être spécifiques, régiosélectives et pouvoir être mises

en œuvre à température ambiante dans différents milieux aqueux, organiques ou hydro-

alcooliques. Idéalement, elles doivent conduire à des rendements quantitatifs et être dépourvues

de réactions secondaires conduisant à la formation de sous-produits, ce qui permet de travailler

122

à la stoechiométrie, en l’absence de réactifs résiduels et facilite la purification du produit

attendu. Par définition, la « Click Chemistry » est modulable, orthogonale et tolérante à

l’oxygène, à l’humidité et à une large gamme de fonctionnalités environnantes.

Parmi les exemples de telles réactions, figurent la cycloaddition dipolaire [4+2] ou

addition de Diels-Alder, les réactions conduisant à la formation d’oximes ou d’hydrazones, la

réaction thiol-ène et surtout la cycloaddition 1,3 dipolaire de Huisgen catalysée par le cuivre(I)

qui reste la réaction qui répond le mieux aux critères de « Click Chemistry » définis par

Sharpless et qui a été la plus développée dans ce sens. Cette réaction, connue sous l’acronyme

CuAAC (pour Copper(I)-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition), procède entre un

dipolarophile de type alcyne ou nitrile et un azoture pour conduire à la formation

respectivement d’un cycle triazole ou d’un cycle tétrazole. Alors que l’activation thermique de

cette réaction, décrite en 1963 par Huisgen201

, génère un mélange de régioisomères disubstitués

en 1,4 et 1,5. Meldal et Sharpless67

ont simultanément montré en 2002 qu’en présence de sels

de cuivre(I), cette réaction conduisait, à température ambiante, à la formation régiosélective de

composés 1,4 disubstitués, selon le schéma 24. C’est la réaction catalysée au cuivre (I) que

nous avons mise en œuvre puisque nos glycopolymères possèdent des fonctions azoture

latérales.

ActivationThermique

14

1

1

5

4

N N

N R1R2

R2

N N

N R1

R2

N N

N R1R2

Cu (I), t.a.

NR1

N+

N

Activationcatalytique

+

15

N N

N R1

R2Rh, t.a.

+ ouTriazole 1, 5

Triazole 1, 4

Mélange de régioisomères 1 seul produit

Triazole 1, 5

Triazole 1, 4

Schéma 24. Les différentes conditions de la réaction de cycloaddition : azoture-triple liaison.

3.6.2. Modification chimique du glycopolymère (II)

Nous avons choisi de réaliser les réactions de « click » en milieu aqueux et de générer in

situ le cuivre (I) à partir d’un mélange de sulfate de cuivre et d’ascorbate de sodium. La

réaction a été réalisée avec un précurseur sucre obtenu par ouverture de la lactone glucose par

le propargyl amine.

123

L’addition par chimie « click » du sucre à fonction alcyne sur le glycopolymère (II)

synthétisé par polymérisation radicalaire contrôlée a été effectuée dans l’eau, à température

ambiante en présence de 4 équivalents d’ascorbate de sodium et de 0.1 équivalent de sulfate de

cuivre pendant 16h. Ces conditions ont d’abord été validées sur un précurseur sucre porteur

d’une fonction azoture en position 2 (cf chapitre 2).

OHO

HOOH

O

OH

NH

O

HO S S

O S

NHO

120

OHO

HO

O

OH

NH

O

N3

Temp amb., t=18h

HO S S

O S

NHO

120

OHO

HO

O

OH

NH

O

NN

N

CuSO4/AscNa, H2O

OHO

HOOH

O

OH

NH

O

Schéma 25. Fonctionnalisation du glycopolymère (II) par chimie « click » en présence d’un précurseur

sucre à fonction alcyne. Polymère du départ : m=30mg, précurseur sucre (2 éq.), Ascorbate de sodium

(4 éq.), sulfate de cuivre (5 %), solution aqueuse, 16 h à température ambiante.

Après précipitation des polymères dans l’éthanol, la caractérisation a été effectuée par RMN

1H, RMN

13C, IR et CES.

Les données analytiques sont regroupées sur les figures 29, 30 et 31. En RMN 13

C, on note

l’apparition de deux nouveaux signaux respectivement à 146.8 et 121.63 ppm qui sont attribués

aux deux carbones C9’, C10’ caractéristiques du cycle triazole. Il est également intéressant de

noter qu’un signal supplémentaire apparaît à 98.8 ppm. Il correspond au signal attendu du

carbone anomère C1’ du groupement saccharide greffé par la réaction « click ». En

chromatographie d’exclusion stérique, l’addition du saccharide se traduit par une nette

augmentation des masses molaires.Toutes ces indications analytiques prouvent que la réaction

« click » a été effective.

124

Figure 30. Spectre RMN 13

C du polymère avant (bas) et après (haut) click. CuSO4 (5%)/ Asc-Na

+

(4 éq.) /précurseur 1 (2éq.) / H2O à température ambiante, pendant 16h.

En RMN 1H (figure 30), on observe également l’apparition du signal du proton du cycle

triazole à 8.2 ppm. Les protons anomères des motifs sucre sont sous la forme d’un massif. Il est

néanmoins possible de déterminer le rapport entre le proton anomère du sucre greffé et le

proton anomère du sucre de la chaîne du glycopolymère puisque pour un proton de cycle

triazole on associe un proton anomère du sucre greffé. Le rendement de la réaction « click » est

ensuite facilement obtenu en faisant directement le rapport entre les intégrales des deux protons

anomères. On obtient un rendement de réaction d’environ 40%.

125

Figure 30. Spectre RMN 1H du glycopolymère avant (bas) et après (haut) click. CuSO4 (5%)/ Asc

Na

+

(4 éq.) /précurseur 1 (2éq.) / H2O à température ambiante, pendant 16h.

Indice de Réfraction en f(V. d'élution)

0,00E+00

1,00E-05

2,00E-05

3,00E-05

4,00E-05

5,00E-05

12 14 16 18 20 22 24 26 28V. d'élution (mL)

Ind

ice

de

Ré

fra

cti

on

Après Click

Avant Click

Figure 31. Chromatogrammes (CES, pH=4.5) du glycopolymère avant et après click. CuSO4 (5%)/ Asc-

Na+ (4 éq.) /précurseur 1 (2éq.) / H2O à température ambiante, pendant 16h.

Glycopolymère (II) Mn (RMN) g/mole Mn (CES) g/mole IP

Avant Click 37000 35000 1.35

Après Click 59000 44000 1.52

Tableau 12. Caractérisation du glycopolymère (II) avant et après modification par une réaction de

cycloaddition de Huisgen catalysée au Cu (I), en présence d’un sucre lié à une triple liaison.

126

Figure 32. Spectre (IR, FT) du glycopolymère (II) avant et après click.

3.6.3. Conclusion

La modification du glycopolymère (II) a été réalisée par chimie « click ». Elle a permis

d’obtenir un glycopolymère greffé ayant une structure originale décorée avec des motifs

mannose.

3.7. Conclusions générales

Ce chapitre concerne l’étude de la polymérisation des glycomonomères (I), (II) et (III) décrits

dans le chapitre 2, le but final étant de synthétiser des structures complexes en mêlant la

polymérisation radicalaire contrôlée et la chimie « click ».

Il a été ainsi démontré que l’homopolymérisation du glycomonomère (I) en présence d’un

agent de transfert RAFT est réalisable. Plus précisément, la réaction est contrôlée selon les

critères cinétiques et structuraux et le polymère formé peut ensuite être utilisé comme un

macro-agent de transfert pour construire des structures diblocs. Des copolymères à blocs

originaux de type poly(sucre-b-styrène sulfonate) et poly(sucre-b-NIPAAm) ont été ainsi

obtenus. L’étude préliminaire des propriétés d’une solution aqueuse du copolymère à blocs

NIPAAm a permis de vérifier son caractère thermo-stimulable.

127

Pour le glycomonomère (II) qui porte une fonction azoture en position 2,

l’homopolymérisation en présence d’un agent RAFT est possible à 70°C mais il a été mis en

évidence la formation d’impuretés et l’impossibilité de former des structures diblocs. Ces

problèmes ont été principalement attribués à l’instabilité à cette température de la fonction

azoture en présence de la fonction vinyle. L’abaissement de la température à 30°C et

l’utilisation d’un amorceur compatible avec cette température permet l’homopolymérisation et

la formation de copolymères à blocs ce qui indique que le processus de polymérisation est

contrôlé. Les copolymères obtenus sont post-fonctionnalisables du fait de la présence des

fonctions azoture.

La présence concomitante des fonctions azoture et des fonctions vinyle reste en revanche un

problème dans le cas de l’homopolymérisation du glycomonomère (III) porteur d’une fonction

azoture en position 6. En effet, aucun essai de polymérisation effectué avec ce glycomonomère

n’a conduit à la formation de polymère. Comme les fonctions vinyle sont consommées, on

suppose qu’une réaction compétitive intervient, l’hypothèse la plus probable étant une réaction

de cycloaddition de type Huisgen entre l’azoture et la double liaison vinyle.

Enfin, une étude préliminaire de post-modification des glycopolymères fonctionnalisés azoture

montre que la réaction « click CuAAC » avec des substrats fonctionnalisés alcyne est adaptée

à cette approche.

La stratégie de valorisation des nouveaux glycomonomères (I) et (II) au travers de réactions de

polymérisation ou de copolymérisation contrôlées offrent l’accès à de nombreuses possibilités

de structures complexes et originales.

128

129

Chapitre 4. Conclusions générales et perspectives

Les matériaux issus de ressources végétales renouvelables, présentant des propriétés

spécifiques et une biodégradabilité satisfaisante, font l’objet de nombreuses études dans les

laboratoires de recherches académiques et industriels. L’objectif de ce travail de thèse

s’inscrit dans ce contexte très actif et concerne la préparation de nouveaux glycopolymères

par polymérisation radicalaire contrôlée de glycomonomères fonctionnels originaux.

Ces glycomonomères sont issus du synthon carboxyméthyle glucoside lactone, obtenu à partir

de l’oxydation de l’isomaltulose, un disaccharide très abondant obtenu à l’échelle industrielle

par bioconversion du saccharose. Trois nouveaux glycomonomères (I), (II) et (III) de type

acrylamide, l’un mono fonctionnalisé et deux autres porteurs également d’une fonction

azoture ont été préparés. La stratégie choisie a permis de valoriser un précurseur unique pour

obtenir ces trois glycomonomères. Pour le glycomonomère (I), la comparaison de deux

protocoles : une séquence classique déprotection de l’amine-acylation et une méthode « one-

pot », a montré la plus grande efficacité de la première. Pour les deux autres

glycomonomères, la fonctionnalisation sélective en position 2 et 6, respectivement pour les

glycomonomères (II) et (III) a facilement pu être réalisée avec des stratégies de synthèse

limitées à 2 ou 3 étapes, mettant à profit, pour le produit subsitué en position 2, l’accès aisé

aux dérivés 1,2-difonctinnels de sucres offert par la stratégie CMGL. Si la synthèse des

glycomonomères difonctionnels n’a pas posé de problème particulier, il est apparu en

revanche qu’ils n’étaient pas stables au stockage, probablement du fait d’une réaction de

cyclisation impliquant la fonction azoture et la double liaison vinylique. La polymérisation

nécessitant l’utilisation de monomères de grande pureté, un protocole de stockage de ces

monomères dans une solution aqueuse maintenue gélifiée à - 20°C a été validé. Le

glycomonomères (I) est quant à lui très stable et peut être conservé sans précaution

particulière.

Le but de ce travail étant d’accéder à des glycopolymères de structures contrôlées, nous avons

ensuite étudié le comportement de ces glycomonomères vis-à-vis de la polymérisation

radicalaire contrôlée par le procédé RAFT. Ce procédé a été choisi préférentiellement aux

autres procédés connus car il peut être réalisé en milieu aqueux et ne nécessite pas l’utilisation

130

de glycomonomères protégés.

Il a été ainsi montré que la polymérisation du glycomonomères (I) était quasi-vivante,

permettant de préparer les glycopolymères type (I) avec des masses molaires directement

ajustables avec le rapport stœchiométrique entre l’agent de transfert et le glycomonomère et

avec une polymolécularité très faible (Ip < 1.2).

Pour le glycomonomère (I), la robustesse de la réaction de la polymérisation est complète

puisque l’homopolymère formé conserve son extrémité trithiocarbonate qui a permis ensuite

l’extension de chaîne par copolymérisation du styrène sulfonate ou du NIPAAm et l’obtention

de deux copolymères à blocs originaux : poly(sucre-b-styrène sulfonate) et poly(sucre-b-

NIPAAm).

En revanche, la polymérisation radicalaire contrôlée des glycomonomères (II) et (III) s’est

avérée plus délicate. Ainsi, l’homopolymérisation du glycomonomère (II) n’a été possible

qu’en abaissant la température de réaction à 30°C, ce changement de condition nécessitant

aussi l’utilisation d’un autre amorceur. En revanche, aucune de ces pistes n’a permis la

polymérisation du glycomonomère (III). Toutes ces difficultés trouvent là encore leur origine

dans l’instabilité de ces monomères et la possibilité pour les fonctions azoture de réagir avec

les doubles liaisons vinyliques.

Néanmoins, la valorisation des nouveaux glycomonomères (I) et (II) au travers de réactions

de polymérisation ou de copolymérisation contrôlées donne un accès potentiel à de

nombreuses structures complexes et originales. C’est la cas des copolymères à blocs

poly(sucre-b-NIPAAm) qui présentent en solution aqueuse des propriétés thermo-stimulables

et des glycopolymère (II) dont la fonction azoture en position 2 peut être facilement modifiée

par une réaction de chimie « click » (CuAAC), comme nous l’ont montré les premières

faisabilités décrites dans ce manuscrit.

Enfin, pour répondre aux enjeux de notre projet initial, il serait aussi intéressant de compléter

cette première étude sur les glycomonomères à fonction acrylamide par une étude avec des

glycomonomères à fonction méthacrylamide qui devraient être plus stables du fait de

l’encombrement stérique amené par le groupement méthyle.

131

132

Chapitre 5. Partie expérimentale

Solvants

Les solvants utilisés pour les synthèses ont été achetés chez Sigma/Aldrich. Les solvants

deutérés ont été achetez chez Eurisotop.

Les solvants anhydres sont redistillés :

- le dichlorométhane est distillé sur hydrure de calcium sous atmosphère d’azote.

- le DMF est distillé sur hydrure de calcium.

- la pyridine est distillée sur potasse.

Réactifs

L’amorceur [V-70] a été acheté chez Wako, l’agent de transfert a été fourni par Julien Bernard

et a été utilisé après purification par chromatographie, le NIPAAm a été acheté chez Aldrich et

a été purifié deux fois par recristallisation dans un mélange toluène/heptane : 1/1. Tous les

autres réactifs ont été achetés chez Aldrich/Sigma et ont été utilisés généralement sans

purification supplémentaire.

Chromatographies

Les chromatographies sur couche mince ont été réalisées sur des plaques de silice Merck 60 F.

Les produits sont révélés par vaporisation d’une solution à 10 % d’acide sulfurique dans

l’éthanol suivie d’un chauffage de 150°C pendant quelques secondes.

Les purifications par chromatographie ont été réalisées sur colonne de gel de silice flash Merck

(60, 40-63 µm) avec les éluants suivants :

Acétate d’éthyle/pentane : 5/5.

Acétate d’éthyle/pentane : 8/2.

Acétate d’éthyle : 1.

Acétate d’éthyle/méthanol : 9.5/0.5.

Acétate d’éthyle/méthanol : 8/2.

Acétate d’éthyle/méthanol : 6/4.

Caractérisation des produits

RMN : Les spectres RMN 1H (300, 400 et 500 MHz) et

13C (75, 125, 500 MHz et 1GHz) ont

été enregistrés sur des appareils Bruker ALS 300, DRX 300, DRX 400 et DRX 500. Le pic

133

résiduel du solvant est choisi comme référence pour étalonner le spectre (CD3OD : 3.31ppm,

D2O : 4.79, DMSO-d6 : 2.5ppm et CDCl3 : 7.26ppm). Les déplacements chimiques sont

exprimés en ppm. Les abréviations utilisées dans la description des spectres sont les suivantes :

s (singulet), Ls (large singulet), d (doublet), t (triplet), dt (doublet de triplet), dd (doublet

dédoublé), q (quadruplet), m (multiplet).

SM : Les spectres de masse ont été réalisés sur un spectromètre ThermoFinnigan par ionisation

chimique ou électronique au Centre de Spectrométrie de Masse de l’UCBL.

Points de fusion : Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler.

Pouvoirs rotatoires : Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés grâce à un polarimètre PERKIN-

ELMER 241 à la longueur d’onde de la raie D du sodium, la longueur de la cellule est de 1 dm.

Le pouvoir rotatoire est déterminé par la loi de Biot. Les concentrations (c) sont données en

g/100 mL.

Analyses élémentaires : les analyses élémentaires ont été effectuées par le Service Central

d’Analyse du CNRS à Vernaison.

Suivi quantitatif des réactions de polymérisation par CES

Le suivi des réactions d’homo et co polymérisation a également été réalisée par CES. En

premier temps, le solvant d’élution était le DMF + 0.05 LiBr à un débit de 1 mL/min à 70°C.

Un appareil Waters muni d’une pompe 6000 A, d’un injecteur U6K et utilisant trois colonnes

de types Waters Styragel HR 5E a été utilisé pour étudier l’évolution des masses molaires de

glycopolymères I et les distributions, lors des suivis cinétiques de la réaction de polymérisation

effectués à T=70°C. Les détecteurs utilisés sont un réfractomètre Viscotek VE 3580 et un

détecteur de diffusion de la lumière combiné à un viscosimètre de type dual T60. Dans ces

conditions, les résultats des analyses obtenues n’ont pas été reproductibles. En effet nos

glycopolymères présentent une solubilité modeste dans cet éluant, et l’addition d’une quantité

minimum d’eau n’a suffit. Ensuite, afin d’améliorer la solubilité de glycopolymères, l’éluant a

été changé, et la caractérisation a été effectuée sur une colonne en tampon acide

acétique/acétate d’ammonium, pH=4.5 avec double détection (DDL/IR).

134

Conditions d’analyses

- Système de colonnes Ultrahydrogel (Waters).

- Système de pompes : Waters 510.

- Détecteurs réfractométrique différentiel : Waters 410 (à 35°C).

- Double détection en série assurée par un photomètre (Wyatt Technologies) MiniDAWN

à diffusion de lumière trois angles (47°, 90° et 130°), opérant à 690 nm.

- Eluant : tampon AAc/AcEt, pH=4.5.

- Débit : 0.5mL/min.

- Injection de 100 μL (volume de la boucle d’injection) de solution de polymère à une

concentration de 2 mg/mL.

- Logigiel d’exploitation des données brutes : ASTRA (Wyatt Technologie).

Détermination des valeurs d’incrément d’indice de réfraction des glypolymère I et II

Afin d’obtenir des valeurs absolues de Mn lors de la caractérisation des glycopolymères par

CES en phase aqueuse (double détection IR/DDL), les incréments d’indice de réfraction

(dn/dC) des deux glycopolymères I et II ont été déterminés. En effet, pour chaque

glycopolymère, quatre solutions ont été préparées à des concentrations de 0.5 mg/mole,

1mg/mol, 2mg/mole et 4 mg/mole en tampon Ac/AcEt, pH=4,5. La détermination des valeurs

de dn/dC a été réalisée sur l’appareil NFT ScanRef monocolor interferometer opérant à 633nm.

Valeurs de dn/dC obtenues :

- Glycopolymère I: dn/dC= 0.145.

- Glycopolymère II: dn/dC= 0.131.

Spectrométrie Infra rouge

La spectrométrie infra rouge à transformé de Fourrier (FT-IR) a été utilisée pour confirmer la

présence de la fonction azoture sur le glycomonomère du départ avant et après polymérisation.

Les spectres ont été enregistrés sur un appareil Nicolet Magna IRTM

550 après 32 acquisitions

à une résolution de 4 cm-1

en transmission. Les échantillons sont placés sur des pastilles de

KBr.

Avant polymérisation le glycomonomère présente une bande à υ = 2100 cm-1

, correspondant à

la présence de la fonction azoture. Cette bande est supposée rester constante lors de la

polymérisation mais disparaitre lors d’une réaction de cycloaddition de Huisgen catalysée au

135

Cu(I).

Lyophilisation

Les solutions aqueuses sont surgélées, puis l’eau à été éliminée par sublimation, grâce à un

lyophilisateur de type LABCONO, fonctionnant à une température de t= -50°C, sous une

pression de 0.125 mm Hg.

Numérotation :

O

C1

C4 C5O

HOOH

C6

O

C2C3

OH

C7

C8NH

C9C10

HN

C11

C12

O

O

C13

C14C15

OO

C1

C4 C5O

HOOH

C6

O

C2C3

OH

C7

C8NH

C9C10

HN

C11O

O

O

C14C15

O

C13

C12

OHO

HO

O

OH

NH

HN

O

O

G2

SSHO

SOn

H9H9

H10H9

H12H13

H13

H7 H7

H1G1

H3H5

H4

H6H6

O

C1

C4 C5HOHO

C6

O

C2C3

HO

C7

C8NH

C9C10

HN

C11

C12

O

O

C13

G2

SSHO

SOn

G1

G1=OH, G2=H, monomère I

G1=H, G2=N3, monomère II

O

C1

C4C5O

HO

C6

O

C2C3

HO

C7

C8NH

C9C10

HN

C11O

O

O

C14C15

O

C13

C12

O

C1

C4C5O

HOOH

C6

O

C2C3

C7

C8NH

C9C10

HN

C11O

O

O

C14C15

O

C13

C12

N C5'

C4'NN

C6'C7' C8'

OH

O

N C5'

C4'N

N

C6'

C7' C8'

OH

O

136

Synthèse du terbutoxy amide éthyl carbamoyl méthyl 3, 4, 6-tri-O-acétyl-α-D glucopyranoside

(I, 1a).

A une solution composée de δ-lactone trioacéthylée (6g, 17 ,3 mmol) dans V= 20 ml de

tetrahydrofurane anhydre, on ajoute m= 3.47g, 0.02 mol du N-terbutoxy carbonyle -1, 2

diaminoéthane, le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 18 h.

L’évolution de la réaction est suivie par CCM avec l’AcOEt (100%), les solvants sont évaporés

sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du CH2Cl2 et lavé à l’eau. La fraction

organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le brut est ensuite soumis à une

purification sur colonne de chromatographie pour donner un solide blanc de masse m= 8.42 g

avec un rendement de 96%.

Analyse élémentaire : pour C21H34N2O12 : calculé : %C=49.80, %H=6.77, %N= 5.53.

trouvé + 0.5 H2O : %C=49.44, %H= 6.94, %N=5.82.

SM (Basse Résolution-ESI) m/z : (M+Na)+= 529.5, (M+H)

+= 507.4.

[α]D +99 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

Température de fusion Tf: 78 °C.

1H RMN : (300 MHZ, CDCl3), δ (ppm) = 5.25 (t, H3, J=9.6Hz, 1H), 4.93 (t, H4, J=9.42Hz,

1H), 4.81 (d, H1, J=3.03Hz, 1H), 4.15 (dd, système AB déformé, H7, 2H), 3.72 (massif, H5 et

H6, 3H), 3.72 (dd, H2, J1=3Hz, J2=9.99Hz, 1H), 3.45(Ls, NH, 1H), 3.25 (m, H9 et H10, 4H),

2.01 (s, H15, 6H), 1.96(s, H15, 3H), 1.35 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.63 (C11), 169.67 (C15), 158.1 (C8), 99.48 (C1), 80.09 (C12),

72.73 (C3), 70.16 (C2), 68.27 (C4), 68 (C5), 66.87 (C7), 61.92 (C6), 40 (C9 et C10), 28.32 (C13),

20.68 (C15).

Synthèse de l’acrylamide éthyl carbamoyl méthyle 3,4,6-tri-O-acétyl-α-glucopyranoside (I, 2).

A une solution de (I, 1a) (1g, 1.97mmol) solubilisé dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute à

137

température ambiante 16 équivalents d’acide trifluoroacétique.

L’avancement de la réaction est suivi par CCM (AcOEt : 100%) pendant 2 h.

L’excès d’acide trifluoro acétique est ensuite enlevé du milieu réactionnel par co-évaporation

successive avec du toluène (Vtotal = 1 L). Le milieu réactionnel est repris dans le

dichlrométhane et placé à T= -5°C, puis de la diisopropyléthyleamine (4 équivalents) et du

chlorure d’acryloyle (1.25 équivalents) sont ajoutés.

L’avancement de la réaction est suivi par CCM (AcOEt/ MeOH : 9/1) pendant 20 minutes. Le

solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Après extraction par le dichlorométhane et

séchage sur Na2SO4, le produit désiré (solide blanc) est isolé par chromatographie (AcOEt/

MeOH : 9.5/0.5) avec un rendement de 76%.

SM m/z : (M+Na)+= 483.2.

[α]D +129 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

Température de fusion Tf: 88°C.

1H RMN : (300 MHZ, CDCl3), δ (ppm) = 6.15 (m, H12 et H13, 2H), 5.67 (dd, H13, J1= 1.29Hz,

J2= 10.6, 1H), 5.35 (t, H3, J=9.63Hz, 1H), 4.94 (t, H4, J=9.81Hz, 1H), 4.78 (d,H1, J=3.57Hz,

1H), 4.19 (m, H5, 1H), 4.10 (d, H1, 1H), 3.8-4.3 (massif, H7 et H1, 3H), 3.71 (dd, H2,

J1=3.57Hz, J2=9.96Hz, 1H), 3.54 (m, H10, 2H), 2.25-3.75 (massif, H9, 2H), 2.06 (s, H15, 9H),

1.96 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.9, 170.8, 169.8 (C14, C11), 168 (C7), , 130 (C12), 128.2 (C13),

99.64 (C1), 72.78 (C3), 70.36 (C2), 68.36(C5), 67.93 (C4), 67.68 (C7), 61.92 (C6), 40.48 (C9),

39.16 (C10), 20.64 (C15).

Synthèse de l’acrylamide éthyl carbamoyl méthyle-α-D glucopyranoside (I, 3) : Monomère (I).

Une solution composée du produit obtenu en (I, 2), (1g, 2.17mmol) et d’un mélange de MeOH/

Et3N / H2O : 8/1/1 (Vt=20 ml) est agitée à température ambiante pendant 24h.

L’évolution de la réaction est suivie par CCM (AcOEt/MeOH : 8/2). Les solvants sont

évaporés à froid sous pression réduite avec de l’eau. Le produit est isolé par chromatographie

sur gel de silice avec un rendement de 92%.

Analyse élémentaire : pour C13H22N2O8 + 0.5 H2O : calculé : %C=45.48, %H=6.75, %N=

138

8.16. trouvé: %C=45.10, %H= 6.70, %N=7.82.


+= 334.9.


[α]D +83.3 (c = 1,0, MeOH).

1H RMN : (D2O) δ (ppm) = 6.21 (m, H12 et H13, 2H), 5.7 (dd, H13, J1=2.25, J2=9.24 ,1H), 4.94

(d, H1, J=3.75Hz, 1H), 4.1 (dd, H7, système AB, δA=4.13, δB=3.96, J1=J2=5.63Hz, 2H), 3.5-

3.9 (massif, H2,H3,H4 et H6, 5H), 3.4 (m, H5, H9 et H10, 5H).

13C RMN: (D2O): δ(ppm) = 172.4 (C11), 169.25 (C8), 130.26 (C12), 127.78 (C13), 99 (C1), 73.17

(C3), 72.6 (C4), 71.5 (C5), 69.74 (C2), 66.56 (C7), 60.76 (C6), 38.86 (C10), 38.78 (C9).

Synthèse du terbutoxy amide éthyle carbamoylméthyle 2-azido-2-désoxy-3, 4, 6 –tri-O- acétyl-

.α-D mannopyranoside (I, 4a).

A une solution de (I, 1a) (1g, 3.95mmole) solubilisé dans 2 ml de pyridine anhydre, on ajoute

à T= -5°c 1,25 équivalent molaire d’anhydride triflique (V= 0.415 ml, n= 2.47 mmol).

L’avancement de la réaction est suivi par CCM (AcOEt 100%) pendant 20 minutes. Le solvant

est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du CH2Cl2, lavée avec 2x75 mL

d’une solution à 10% de NH4Cl. La fraction organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et

évaporée. Le produit est ensuite dissous dans le DMF (V=2 mL) en présence de 4 équivalents

molaires d’azoture de sodium et la solution est placée à T=50 °C pendant une nuit. Les solvants

sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du CH2Cl2, lavée avec 2x75 mL

d’une solution à 10% de NaHCO3-. Après évaporation du solvant, La fraction organique est

séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le produit est isolé par chromatographie sur gel de

silice avec un rendement de 74 % à partir de produit de départ (II, 1) (m=713mg, solide blanc).

1HRMN: (300 MHZ, CDCl3), δ (ppm)= 5.3-5.45 (massif, H4 et H3, 2H), 4.85 (d, H1, J=9.06

Hz, 1H), 3.9-4.35 (massif, H6, H5, H7 et H2, 6H), 3.3 (m, H9 et H10, 4H), 2.05 (s, H15, 3H), 2.00

(s, H15, 3H), 1.95 (s, H15, 3H), 1.38 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.75 (C11), 170.68, 169.61, 169.3 (3C14), 168.6 (C8), 98.26

(C1), 80.05 (C12), 70.82 (C3), 69.18 (C4), 66.84 (C6), 65.92 (C5), 62.08 (C7), 61.08 (C2), 28.35

139

(C13), 20.68 (C15).

SM m/z : (M+Na)+= 554.2.

Analyse élementaire: envoyé 2 fois, résultat incorrect.

SM (Haute Résolution : masse exacte) m/z : (M+Na)+

= 554.2074.

[α]D +41 (c=1.0, CH2Cl2).


Synthèse de l’acrylamide éthyl carbamoylméthyle 2-azido-2- désoxy 3, 4, 6 –tri-O- acétyl-.α-

D mannopyranoside (II, 5).

1H RMN : (300 MHZ, CDCl3), δ (ppm)=6.2 (m, H12 et H13, 2H), 5.63 (dd, H13, J1=1.68 Hz,

J2= 10.17 Hz, 1H), 5.45 (dd, H3, J1=3.78 Hz, J2=9.78 Hz, 1H), 4.84 (dd, H4, J1=9.96 Hz,

J2=12.42 Hz 1H), 4.84 (d, H1, J=1.71 Hz, 1H), 4.3 (dd, H2, J1=1.71 Hz, J2=3.78 Hz, 1H),

3.85-4.25 (massif, H7, H5 et H6 5H), 3.48 (m, H9 et H10, 4H), , 2.08 (s, H15, 3H), 2.06 (s, H15,

3H), 2.01 (s, H15, 3H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 171.3 (C11), 171.04, 169.85, 169.33 (3C14), 167.42 (C8), 130.73

(C12), 127.29 (C13), 98.48 (C1), 71.06 (C3), 69.34 (C4), 66.66 (C6), 66.16 (C5), 62.33 (C7), 61.36

(C2), 40.82 (C10), 39.78 (C9), 21.93 (C15).

SM m/z : (M+Na)+= 357.2.

[α]D +129 (c = 1,0 ; CH2Cl2).


Synthèse de l’acrylamide éthyl carbamoylméthyle 2-azido-2- désoxy -α-D mannopyranoside

(II, 6a): Monomère (II).

140

Une solution composée du produit (II, 5) (1g, 1.97mmol) et d’un mélange de MeOH/ Et3N /

H2O : 8/1/1 (Vt=20 ml) est agitée à température ambiante pendant 24h.

L’évolution de la réaction est suivie par CCM (AcOEt/ MeOH : 8/2). Les solvants sont



1H RMN : (300 MHZ, D2O), δ (ppm)=6.21 (m, H12 et H13, 2H), 5.77 (dd, H13, J1=2.07Hz, J2=

9.21Hz, 1H), 4.97 (s, H1, J1=3.78Hz, 1H), 4.13 (m, H4,H5 et H7, 4H), 3.6-3.95 (massif, H6, H5

et H4, 4H), 3.42 (Ls, H9 et H10, 5H),

13C RMN: (D2O), δ (ppm) =172.10 (C11), 169.26 (C8), 130.28 (C12), 127.80 (C13), 98.38 (C1),

73.57 (C4 ), 70.64 (C3), 66.88 (C5 ), 66.12 (C7 ), 63.77 (C2 ), 60.92 (C6 ), 38.82 ( C9 et C10).


= 382.1329.

[α]D +129 (c = 1,0 ; MeOH).


Synthèse de terbutoxy amide éthyle carbamoylméthyle -α-D glucopyranoside (III, 7).

Une solution composée du produit obtenu en (I1), (I2), (II5), (II5’) (1g, 2.03mmol), 2.17, 1.97,

2.03mmol) et d’un mélange de MeOH/ Et3N / H2O : 8/1/1 (Vt=20 ml) est agitée à température

ambiante pendant 24h.





=403.1692.

[α]D +71 (c = 1,0, MeOH).


141

1H RMN : (D2O) : 4.95 (d, H1, J=3.75Hz, 1H), 4.12 (dd, H7, système AB, δA=4.13, δB=3.96,

J1=J2=5.63Hz, 2H), 3.6-3.9 (massif, 5H, H3, H4, H6 et H2, 5H), 3.45 (m, H5, 1H), 3.35 (t, H10,

J=5.67Hz, 2H), 3.25 (t, H9, J=6.21Hz, 2H), 1.42 (H13, 9H).

13C RMN: (D2O): 172.1 (C11), 158.1 (C8), 99.31 (C1), 80.79 (C12), 73.32 (C3), 72.74 (C4), 71.66

(C5), 69.85 (C2), 66.83 (C7), 60.95 (C6), 39.37 (C9 et C10), 28.34 (C13).

Synthèse de terbutoxy amide éthyle carbamoylméthyle-6-phényl sulfoxyde-α-D

glucopyranoside (III, 8).

A une solution de (III, 7) (1g, 2.6 mmol) solubilisé dans 1 ml de pyridine anhydre, on ajoute à

T= -5°C 1.25 équivalent molaire de chlorure de tosyle solubilisé dans 2 ml de CH2Cl2 (m=

0.626 g, n= 3.28 mmol). L’avancement de la réaction est suivi par CCM (AcOEt / MeOH : 9/1)

pendant 20 minutes. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est dissous

dans du CH2Cl2, lavée avec 2x75 mL d’une solution à 10% de NH4Cl. Après évaporation du

solvant, la fraction organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le produit est isolé par

chromatographie sur gel de silice avec un rendement de 56 % (m=856mg, solide blanc).

1H RMN : (MeOH) δ (ppm) = : 7.79 (H1ar, d, J=7.07 Hz, 2H), 7.41 (H2ar, d, J=7.92 Hz, 2H),

4.75 (d, H1, 1H), 4.31 (m, H5, 1H), 4.23 (t, H4, J=5.1, 1H), 4.05 (dd, système AB, H6,

δa=4.12Hz, δb=3.92Hz, J=15.6Hz, 2H), 3.7 (t, H3, J=9.24, 1H), 3.1-3.5 (massif, H2, H6, H9 et

H10, 7H), 2.43 (s, CH3ar, 3H), 1.42 (s, H13, 9H).

13CRMN : (MeOH) : δ (ppm) = 171 .95 (C11), 158.22 (C8), 146.27 (C4’ar), 13.99 (C1’ar), 130.87

(C3’ar), 128.87 (C2’ar), 100.60 (C1), 80.05 (C12), 74.44 (C3), 72.67 (C2), 71.40 (C5), 70.83 (C4),

70.61 (C7), 67.75 (C6), 40.58 (C10), 40.06 (C9), 28.70 (C(C12), 21.59 (CH3Ar).

Analyse élémentaire : pour C22H34N2O11S :

calculé : %C=49.43, H=6.41, %N=5.24.

trouvé: %C=48.35, %H=6.39, %N=5.23. .


+= 535.2.

[α]D +57 (c== 1,0, MeOH).

142


Synthèse de terbutoxy amide éthyle carbamoylméthyle 6-désoxy-6-azido-α-D-glucopyranoside

(III, 9a).

L’acrlylamide éthyl carbamoyl méthyle-α-D glycopyranoside (III, 7) (518 mg, 2,88 mmol) est

dissous dans du DMF bien anhydre (5 mL). De la triphénylphosphine (1,46 g, 2.0 éq.) est

ajoutée au milieu et la solution est placée sous atmosphère d’azote. Après dissolution complète,

le mélange est amené à 0°C et la solution de HN3 5% dans le toluène, fraîchement préparée,

(6,00 mL) puis le DIAD (1,10 mL, 2,0 éq.) sont introduits sous N2. Au retour à température

ambiante, la réaction est poursuivie pendant 18h par CCM puis l’excès de HN3 est neutralisé

par l’addition lente d’ammoniaque à 28 %. Après extraction au dichlorométhane, la phase

aqueuse est concentrée et le mélange brut est chromatographié sur gel de silice avec l’AcOEt :

100% comme éluant pour donner le produit pur avec un rendement de 64% sous la forme d’un

solide blanc.

1H RMN: (D2O): δ(ppm) = 4.95 (d, H1, J=3.78Hz, 1H), 4.2 (dd, système AB, H7, δb=4.18,

δa=,4.02 J=5.1, 2H), 3.68 (dd, H3, 1H), 3.56 (dd, H4, J1=2.46, J2=13.2Hz, 1H), 3.45 (dd,

système AB, δb=3.48, δa=,3.43, J=5.85Hz, 2H), 3.35 (t, H5, J=9.21, 1H), 3.28 (t, H10,

J=5.85Hz, 2H), 3.15 (t, H9, J=5.67, 2H), 1.44 (s, H13, 9H).

13CRMN: (D2O): δ(ppm) = 172 (C11), 158.27 (C8), 13.99 (C1’ar), 99.31 (C1), 80.98 (C12), 73.05

(C3), 71.65 (C2 et C4), 71.55 (C5), 67.01 (C7), 51.26 (C6), 39.70 (C10), 39.36 (C9), 28.22 (C13).

Analyse élémentaire : pour C15H27N2O8 :

calculé : %C=44.44, %H=6.71, %N=17.28.

trouvé: %C=47.6, %H=6.28, %N=12.79.

SM m/z : (M+H)+=406.2.

[α]D +53 (c = 1,0 ; MeOH).


Synthèse de terbutoxy amide éthyle carbamoylméthyle-6-désoxy-6-azido-2,3,4-tri-O-acétyl-α-

143

D-glucopyranoside (III, 9b).

A une solution de produit obtenue en (III, 8) (1g, 1.56, 1.87mmol) solubilisé dans 2 ml de

DMF, on ajoute 4 équivalents molaires d’azoture de sodium, la solution est ensuite placée à T=

90°C pendant une nuit. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est soumis

ensuite à une réaction d’acétylation en présence de la pyridine (V=10 ml) et de l’anhydride

acétique (V=10 ml) pendant 4 heures. L’avancement de la réaction est suivi par CCM

(AcOEt/MeOH : 9/0.5). Le résidu est enfin dissous dans du CH2Cl2, lavée avec 2x75 mL d’une

solution à 10% de NaHCO3. Après évaporation du solvant, La fraction organique est séchée sur

Na2SO4, filtrée et évaporée. Le produit est isolé par chromatographie sur gel de silice avec un

rendement de 85 % (m=758mg, solide blanc).

1H RMN : (300 MHZ, CDCl3), δ (ppm) = 5.46 (t, H3, J=10.05Hz, 1H), 5 (m, H1, H2, H4 et NH,

4H), 4.1 (m, H7 et H5, 3H), 3.2-3.6 (massif, H6 , H9 et H10, 6H), 2.08 (s, H15, 3H), 2 (s, H15,

6H), 1.4 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.26, 169.83, 169.63, 168.87 (C14), 162.41 (C11), 156.47 (C8),

96.41 (C1), 79.58 (C12), 70.31 (C3), 69.8 (C2), 69.46 (C4), 68.32 (C5), 67.45 (C7), 50.85 (C6),

40.5 (C9), 39.7 (C10), 28.39 (C13), 20.68 (C15).

Analyse élémentaire : pour C15H27N2O8 :

calculé : %C=47.45, %H=6.26, %N=13.18.

trouvé: %C=47.6, %H=6.28, %N=12.79.

SM (Basse Résolution-ESI) m/z : (M+Na)+

= 554.3

[α]D +45 (c = 1,0 ; CH2Cl2).


Synthèse de l’acrylamide éthyl carbamoyl méthyle, 6- désoxy-6-azido-2,3,4–tri-O- acétyl-α-D-

glucopyranoside (III, 10a).

144

1H RMN: (CDCl3): δ(ppm) =6.2 (m, H12 et H13, 2H), 5.55 (dd, H13, J1=1.74 Hz, J2= 8.31 Hz,

1H), 5.5 (t, H3, J=9.57 Hz, 1H), 5.05 (d, H1, J=3.72 Hz, 1H), 4.95 (m, H2 et H4, 2H), 4.1 (m, H5

et H7, 3H), 3.44 (m, H9 et H10, 4H), 3.29 (d, H6, J= 4.35Hz, 1H), 2 (s, H15, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.3, 169.8, 169.6 et 169.4 (C14), 166.5 (C11), 130.75 (C12),

126.6 (C13), 96.19 (C1), 70.31 (C3), 70.3669.5 (C2), 67.28 (C3), 50.81 (C6), 39.9 (C9), 39.34

(C10), 20.64 (C15).

SM (Haute Résolution : masse exacte) m/z : (M+Na)+=508.1656.

[α]D +70.6 (c = 1,0 ; CH2Cl2).


Synthèse de l’acrylamide éthyl carbamoyl méthyl 6- désoxy-6-azido-α-D-glucopyranoside

(III, 10) : Monomère (III).

Une solution composée du produit obtenu en (III, 9b) (1g, 1.97mmol) et d’un mélange de

MeOH/ Et3N / H2O : 8/1/1 (Vt=20 ml) est agitée à température ambiante pendant 24h.




1H RMN: (D2O): δ(ppm) =6.2 (m, H12 et H13, 2H), 5.77 (dd, H13, J1=2.28Hz, J2=9.24Hz, 1H),

4.96 (d, H1, J=3.75Hz, 1H), 4.17 (dd, H7, δb=4.18, δa=,4.02 J=15.6Hz, 2H), 3.4-3.8 (massif,

tous les autres H, 10H).

13CRMN: (D2O): δ(ppm)=170.41 (C11), 167.33 (C8), 128.44 (C12), 125.95 (C13), 97.22 (C1),

71.12 (C2), 69.59 (C3), 69.41 (C4), 68.74 (C5), 65.01 (C7), 49.27 (C6), 37.96 (C9 et C10).

SM (Haute Résolution : masse exacte) m/z : (M+Na)+= 382.1339.

[α]D +65 (c = 1,0 ; MeOH).


Synthèse de Triazole: Click chemistry.

Mode opératoire commun pour les précurseurs azotures (II, 4a) et (III, 9b).

145

Le produit (II, 4a) (100 mg, 0,523 mmol) est dissous dans le terbutanol (0.5 mL) à température

ambiante. L’acide pentynoique, précurseur (I, 1c) ( mg, 2,0 éq.) ou le , précurseur (I, 1b) ( mg,

2 éq.) est ajouté à la solution. Après dissolution complète, une solution aqueuse d’ascorbate de

sodium (111.8mg, 5.64 mmole, 3 équivalents molaires) puis une solution aqueuse de sulfate de

cuivre II (5% molaire) sont introduites. Le mélange réactionnel est agité à température

ambiante pendant 18 h et l’avancement de la réaction est suivie par CCM (AcEt/MeOH :

9.5/0.5). Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite et le mélange brut réactionnel

est dissous dans le dichlorométhane et lavée avec 3x10 mL d’eau. La phase organique est

séchée sur Na2SO4. Après évaporation du solvant, le produit est soumis à une purification sur

colonne de silice pour donner les produits 7 et 8 pur avec un rendement de 61 et 74%

respectivement sous la forme d’un solide blanc.

Terbutoxy amide éthyle amidométhyle-2 (4’- propargylcarbamoyl) methyl 3,4,6-tri-O-acetyl-α-

D-glucopyranoside-1,2,3-triazole) 3, 4, 6-tri-O-acétyl-α-D glycopyranoside (II, 11).

OAcO

AcOOH

O

AcO

NH

O

OAcO

AcO

O NH

HN O

O

O

N N

N

AcO

1HRMN: (400 MHZ, CDCl3), δ (ppm)= 8.1 (s, Htriazole, 1H), 5.49 (Ls, H3a et NH, 2H), 5.25

(massif, H3b, H1a, H2a, et H4a, 4H), 4.9 (t, H4b, J=8Hz, 1H), 4.8(d, H1b ,J=2Hz, 1H), 4-4.4

(massif, H6a, H6b, H7a, H7b, H5a et 2H5b, 10H), 3.75 (Ls, H2b, 1H), 3.28 (s, H9, 2H), 3.25 (s, H10,

2H), 2 (3s, H15, 18H), 1.37 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.97, 170.69, 170.63, 170.12, 169.91, 169.51 (6C14), 168.67

(C8), , 157 (C11), 147.6 (C5’), 122.5 (C4’), 99.4 (C1b), 97.57 (C1a), 79.77 (C12), 72.96 (C3b), 70.1

(C2b), 69.2 (C5a), 68.2 (C3a), 68.05 (C4b et C5b), 67.45 (C6b), 66.7 (C6a), 64.95 (C4a et C2a), 61.8

(C7b), 61.2 (C7a), 40.5 (C9), 40.2 (C10), 28.4 (C13), 20.7 (C15).

SM m/z : (M+Na)+= 955.2.

[α]D -84 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

146

Terbutoxy amide éthyle amidométhyle-2-(4’-pentanoique acide -1,2,3-triazole) 3, 4, 6-tri-O-

acétyl-α-D mannopyranoside (II, 12).

1HRMN: (500 MHZ, CDCl3), δ (ppm)= 7.79 (s, Htriazole, 1H), 5.51 (massif, H2 et H3, 2H), 5.2

(m, H4 et H1, 2H), 4.18 (m, H1, H6 et H7, 5H), 3.3 (2 Ls, H12 , et H13, 4H), 2.73 (Ls, H19, 2H),

2.62 (Ls, H20, 2H), 2.14 (s, H15, 3H), 2.04 (s, H15, 3H), 1.91 (s, H15, 3H), 1.4 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.74, 170.06, 169.63 (3 C14), 168.7 (C8), 157.12 (C11),

146.88 (C17: CH-triazole), 121.63 (C16: C-triazole), 97.66 (C1), 80.02 (C12), 69.4 (C5), 68.7

(C3), 66.86 (C7), 65.28 (C4), 61.94 (C6), 59.87 (C2), 40.6 (C9), 40.3 (C10), 29.4 (C18 et C19),

28.44 (C13), 20.8 (C15).

SM m/z : (M+Na)+= 357.2.

[α]D +38 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

147

Terbutoxy amide éthyle amidométhyle-6 (4’- propargylcarbamoyl) methyl 3,4,6-tri-O-acetyl-α-

D-glucopyranoside-1,2,3-triazole) 3, 4, 6-tri-O-acétyl-α-D glycopyranoside (III, 13).

1HRMN: (400 MHZ, CDCl3), δ (ppm)= 7.6 (s, Htriazole, 1H), 5.49 (t, H3a, J=12Hz, 1H), 5.24

(t, H3b, J=12Hz, 1H), 4.9 (massif, H1,H1b, H2a, H4a et H4b, 5H), 4.55 (Ld, H7a et H7b ,J=16Hz,

2H), 4.15 (massif, H7’a, H7’b, H5a, H5b et 2H6a, 6H), 3.75 (m, H2b et H6b, 2H), 3.5 (d, H6’b,

J=20Hz, 1H), 3.29 (m, , H9 et H10, 4H ), 2.1 (2s, H15, 9H), 2 (2s, H15, 9H), 1.41 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 171.27 (C11), 170.89, 170.78, 170.12, 169.96, 169.76, 169.44

(6C14), 156.81(C8), 144.8 (C5’), 123.7 (C4’), 99.4 (C1b), 96.06 (C1a), 79.77 (C12), 73.27 (C3b),

70.35, 70.1, 69.9, 69.86 (C2b, C2a, C4b et C3a), 69.03 (C5a), 68.42 (C4b), 68 (C5a), 67.99 (C7a),

67.04 (C6b), 62.04 (C6a), 50.64 (C7b), 40.35et 40.02 (C9 et C10), 28.43 (C13), 20.72 (C15).

SM m/z : (M+Na)+= 955.2.

[α]D +164 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

Terbutoxy amide éthyle amidométhyle-6(4’-pentanoique acide -1,2,3-triazole) 3, 4, 6-tri-O-

acétyl-α-D glycopyranoside (III, 14).

1HRMN: (400 MHZ, CDCl3/ MeOH), δ (ppm)= 7.46 (s, Htriazole, 1H), 5.31 (t, H3, J=12.15,

1H), 4.87 (s, H1, 1H), 4.75 (m, H2 et H4, 2H), 4.3 (dd, H6, J1=16.9 Hz, J2=9.5 Hz, 2H), 4.02 (t,

H5, J=9.5Hz, 1H), 3.58 (Ls, H7, 2H), 3 (m, H9 et H10, 4H), 2.6 (2 Ls, H18 et H19, 4H), 1.93 (Ls,

148

H15, 6H), 1.85 (s, H15, 3H), 1.23 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.25, 169.95, 169.85(3 C14), 169.3 (C11), 156.66 (COOH),

146.8 (C4’), 121.7 (C5’), 95.72 (C1), 79.27 (C12), 70.20 (C3), 69.53 (C2 et C4), 68.42 (C5), 66.11

(C7), 49.24 (C6), 39.4 (C9et C10), 29.3 (C18 et C19), 27.99 (C13), 20.25 (C15).

SM m/z : (M+Na)+= 357.2.

[α]D +54 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

Terbutoxy amide éthyle carbamoylméthyle 3, 4, 6-tri-O-acétyl-α-D mannopyranoside (I, 4b).


+= 507.4.

[α]D +119 (c = 1,0 ; CH2Cl2).

Température de fusion Tf: 78 °C.

1H RMN : (300 MHZ, CDCl3), δ (ppm) = 5.1 (Ls, H2, J=Hz, 1H), 4.97 (t, H4, J=9.42Hz, 1H),

4.76 (d, H1, J=3.03Hz, 1H), 4 (massif, H3, H5, H6 et H7, 6H), 3.72 (dd, H2, J1=3Hz, J2=9.99Hz,

1H), 3.45(Ls, NH, 1H), 3.28 (Ls, H9, 2H), 3.16 (Ls, H10, 2H), 2.05 (s, H15, 6H), 1.9(2s, H15,

6H), 1.3 (s, H13, 9H).

13C RMN: (CDCl3), δ (ppm) = 170.67 (C11), 170.64, 170.53, 168.8 (3 C15), 156.8 (C8), 97.35

(C1), 79.33 (C12), 71.65 (C2), 68.94 (C4), 67.51 (C3 et C5), 66.55 (C6), 62.43 (C7), 40 (C9 et

C10), 28.22 (C13), 20.68 (C15).

149

Mode opératoire générale des essais de polymérisation RAFT

- En tube Schlenk

Des différents solutions constituées de réactifs (monomères, ATC, amorceurs) sont solubilisés

dans un mélange H2O/MeOH: 5/1 et introduits dans un tube Schlenk. Le mélange est ensuite

dégazé par cinq cycles successifs de congélation-vide-décongélation dans l’azote liquide. La

durée de vide est fixe, elle est égale à 30 minutes. Après avoir été mis sous atmosphère d’azote

pendants quelques minutes, à T le tube est introduit directement dans un bain d’huile

thermostaté = 70°C. Au cours de la polymérisation, des prélèvements sont effectués, à l’aide

d’un système moderne, placé sous vide, accroché au tube Schlenk. Les échantillons prélevés

sont immédiatements congelés dans l’azote liquide afin d’arrêter la décomposition de

l’amorceur puis lyhophilisés et analysés par 1HRMN pour déterminer le degré de

polymérisation.

- En tube RMN

Des différents solutions constituées de réactifs (monomères, ATC, amorceurs) sont solubilisés

dans un mélange D2O/MeOH: 5/1 et introduits dans un tube RMN à valve de Young. Le

mélange est ensuite dégazé par trois cycles successifs de congélation-vide-décongélation dans

l’azote liquide. La durée de vide est fixe, elle est égale à 3 minutes. Après avoir été mis sous

atmosphère d’azote pendants quelques minutes, une acquisition du mélange est réalisée au

spectromètre 1HRMN-500MHz , à température ambiante. Le tube est ensuite retiré et la sonde

RMN est thermostatée à la température souhaitée, T=70°C. Après stabilisation de la

température, le tube RMN est introduit dans la sonde. L’acquisition est démarrée après trois

minutes de l’introduction du tube (temps nécessaire à la stabilisation correcte des Shims), le

spectre au temps T0 est alors enregistré. Le suivi cinétique est réalisé par des acquisitions à

intervalles réguliers. Le temps de polymérisation est souvent réglé à 6 h et le tube est retiré

après consommation totale de glycomonomère.

NB: le méthanol sert à solubiliser l’agent de transfert (ATC) et l’amorceur ([ACPA] ou [V-

70]). La solution aqueuse formée du monomère doit être transvaser doucement (goute à goute)

sur la solution méthanol déjà préparée et mis sous agitation, afin d’éviter la précipitation de

l’amorceur.

Maîtrise de la quantité d’oxygène résiduel restant

Dans notre cas des monomères, les minimums traces d’oxygène restants dans notre solution de

polymérisation peuvent retarder la réaction de polymérisation pendant un temps assez

important. Donc afin d’assurer l’élimination complète de l’oxygène résiduel et pouvoir

150

comparer deux suivis cinétiques qui se déroulent avec deux degré de polymérisation différents,

5 cycles de congélation-vide-décongélation pendant un temps fixe de 30 minutes de vide ont

été effectués pour toutes les réactions de polymérisations. Pour plus d’information, à propos de

l’oxygène résiduel, voir l’annexe 1.

Les effets inhibiteurs de l’oxygène résiduel sont largement étudiés202

. Dans la chimie des

sucres, on peut citer les travaux de Davis et al.203

et Albertin et al.76

qui ont essayé d’étudier

l’influence de l’oxygène résiduel sur la cinétique de polymérisation en présence de dégazage

(plusieurs cycles gel-sous vide-dégel) et en son absence (aucun cycle).

Mode opératoire général des essais de copolymérisation

- Glycopolymère I: macroRAFT 1

Une solution constituée de réactifs (NIPAAm, macroRAFT, amorceurs: ACPA) sont

solubilisés dans un mélange D2O/DMSO: 1/1 et introduit dans un tube Schlenk ou RMN à

valve de Young. Le mélange est ensuite dégazé par plusieurs cycles successifs de congélation-

vide-décongélation. Après avoir été mis sous atmosphère d’azote pendants quelques minutes, le

tube est placé directement à T = 70°C. Après t= 2h, le tube est retiré.

La quantité importante de DMSO ajouté a plusieurs rôles:

1) il sert à solubiliser l’amorceur

2) comme un étalon interne pour mesurer la conversion

3) il évite la précipitation de copolymère à blocs formé lors de la copolymérisation.

Normalement, il est connu que le NIPAAm présente ses propriètés thermostimulables

au copolymère à blocs formés.

Lorsque le monomère du départ utilisé est le parasulfonte styrène, le solvant utilisé est un

mélange D2O/DMSO: 5/1. Toutes les autres conditions sont invariables.

- Glycopolymère II: macroRAFT 2

Le [V-70] est utilisé comme amorceur, la solution de polymérisation est une mélange

D2O/DMSO: 5/1 quel que soit le comonomère utilisé et la température de copolymérisation est

T= 30°C, pendant t= 20h.

Dans ce cas de glycopolymères, les fonctions thiocarbonylthio existant en bout de chaîne ont

été signalées comme assez sensibles. Pour montrer le caractère vivant, la réaction de

copolymérisation a été effectuée sur des macroagent RAFT de transfert fraîchement synthétisé.

Cependant, il est rapporté dans la littérature que ces fonctions sont sensibles à la température204

durant la réaction de polymérisation, à la lumière205

durant leur stockage, à certain pH206

et

151

dans certains solvants207

comme le dioxane et le tetrahydrofurane.

Polyacrylamide éthyl carbamoylméthyle α-D glycopyranoside

OHO

HO

O

OH

NH

HN

O

O

SSHO

SOn

OH

1H RMN : (D2O) δ (ppm) = 5.7 (dd, H13, J1=2.25, J2=9.24 ,1H), 4.94 (d, H1, J=3.75Hz, 1H),

4.1 (dd, H7, système AB, δA=4.13, δB=3.96, J1=J2=5.63Hz, 2H), 3.7 (m, H2,H3,H4 et H6, 5H),

3.4 (m, H5, H9 et H10, 5H), 2 (massif, H12 et H13, 3H).

13C RMN: (D2O): δ(ppm) = 172.4 (C11), 169.25 (C8), 99 (C1), 73.17 (C3), 72.6 (C4), 71.5 (C5),

69.74 (C2), 66.56 (C7), 60.76 (C6), 38.86 (C10), 38.78 (C9), 41.26 (C12), 38.78 (C13).

Polyacrylamide éthyl carbamoylméthyle 2-azido-2-déhydroxy-α-D mannopyranoside

OHO

HO

O

HO

NH

HN

O

O

N3

SSHO

SO n

1H RMN : (300 MHZ, D2O), δ (ppm)=6.21 (m, H12 et H13, 2H), 5.77 (dd, H13, J1=2.07Hz, J2=

9.21Hz, 1H), 4.97 (s, H1, J1=3.78Hz, 1H), 4.13 (massif, H4,H5 et H7, 4H), 3.65 (massif, H6, H5

et H4, 4H), 3.42 (Ls, H9 et H10, 5H), 2 (m, H12 et H13, 3H).

13C RMN: (D2O), δ (ppm) =172.10 (C11), 169.26 (C8), 98.38 (C1), 73.57 (C4 ), 70.64 (C3),

66.88 (C5 ), 66.12 (C7 ), 63.77 (C2 ), 60.92 (C6 ), 38.82 ( C9 et C10), 41.28 (C12), 38.80 (C13).

152

153

Chapitre 6 : Annexes

Cette partie rassemble des suppléments aux considérations décrites dans la partie résultats et

dans la partie expérimentale, concenant les questions de l’inhibition dûe à la présence

d’oxygène résiduel, cele de l’évolution chimique du monomère II, des essais de

polymérisation du monomère III, et des analyses par GPC. On décrit notamment quelques

expériences qui ont été réalisées avant que l’on ait résolu les questions de stabilité des

monomères fonctionnels. Ces annexes contiennent soit les éléments expérimentaux qui nous

ont permis d’alimenter notre discussion, soit quelques hypothèses qui sont destinées aux

lecteurs qui prendront la suite de ce travail, non comme une série d’éléments parfaitement

établis, mais comme des pistes qu’il sera intéressant d’explorer lorsde la poursuite du projet.

A.1. Annexe 1 : Résolution des problèmes des oxygènes résiduels restant après

quelques cycles gel-sous vide-dégel

A.1.1. Suivis cinétiques effectués en fonction de la durée de cycles gel- sous vide-

dégel

Afin de vérifier l’origine de l’inhibition, qui intervient parfois significativement dans notre cas,

nous avons étudié l’influence de la concentration en oxygène résiduel, restant dans la solution

de polymérisation après plusieurs cycles gel-sous vide-dégel. En effet, des études cinétiques

ont été effectuées en fonction de la durée de cycles (gel-sous vide-dégel) en tube RMN et en

tube Schlenk. Durant toutes ces études, les concentrations initiales en monomère, en agent de

transfert et en amorceurs sont constantes.

Il est bien de noter ici que l’idée de contrôler l’effet de l’oxygène restant vient de la difficulté

observée durant les premiers suivis cinétiques pour décider du temps avant un premier

prélèvement, et que, inversement à Davis et al, aucun conversion n’a été signalée en absence de

dégazage.

A.1.1.1. Démarche à suivre

Les étapes à suivre, lors d’un suivi cinétique en tube Schlenk et/ou RMN (la quantité du

monomère engagée : m=0.3 et 1g, respectivement pour un tube Schlenk et RMN) :

1) Préparation d’une solution de polymérisation mère (monomère + agent de transfert +

amorceur + solvant de polymérisation).

154

2) Fractionnement dans plusieurs tube Schlenk ou/et RMN.

3) Suivi cinétique en fonction de la durée du temps de cycles (gel-sous vide-dégel). Tous

les autres paramètres sont constants.

A.1.1.2. En tube Schlenk

Deux études cinétiques ont été effectuées, selon deux conditions :

1) Fractionnement d’une même solution mère, dans cinq tubes Schlenk (voir figure).

Donc, en fonction du temps, il y aura 5 conversions, selon 5 durées de cycles de

dégazage (gel-sous vide-dégel) qui sont respectivement 50, 40, 20, 30 et 25.

Numéro d’essais Schlenk1 Schlenk2 Schlenk3 Schlenk4 Schlenk5

Durée de dégazage en

minutes

55 40 20 30 25

Temps en minutes 130 180 210 240 300

Taux de conversion 98% 97% 87% 96% 95%

Tableaux 1. Premier suivi cinétique effectués en fonction de la durée de l’oxygène résiduels

restant, [M]0= 0.5M, [RAFT]0= 1.25mM, [ACPA]0= 0.5mM.

-Ln(1-conv) en f(t), DPn=400

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 50 100 150 200 250 300 350Temps en min.

-Ln

(1-c

on

v)

Dégazage

variables"

Figure 1. Évolution de ln (1-conversion) en fonction du temps à DPn=200.

A part la durée du dégazage, tous les paramètres sont constants. Normalement, si l’oxygène

restant dans la solution n’a pas d’effet sur la réaction de polymérisation, on se trouve avec une

évolution linéaire en fonction du temps. En effet ce n’est pas du tous le cas.

155

A.1.1.2. En tubes RMN

Deux tubes RMN ont été préparés à partir d’une même solution mère, étant donné que le temps

d’inhibition ou de ratardation est de 40 minutes pour un DPn=200 à un temps de dégazage de 4

minutes (4cycles de 4 minutes chacun), nous nous proposons d’effectuer deux suivis cinétique

à DPn=100, avec deux durées de dégazages différentes (T1=4 minutes et T2=1 minute, voir

figure).

-Ln(1-conv) en f(t), DPn=100

y = 0,0024x - 0,6268

y = 0,011x - 0,6238

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

T en minutes

-Ln

(1-c

on

v)

4 minutes

de vide (4

cycles)

1 minutes

de vide (1

cycle)

Figure 3. Évolution de la variation de ln (1-conversion) en fonction du temps à DPn=100. A

part la durée du dégazage, tous les paramètres sont constants.

Selon la figure 3, la réaction de polymérisation commence après un temps d’inhibition égal à

50 minutes pour une durée de dégazage de 4 minutes, par contre elle ne commence qu’après t=

270 minutes pour la même fraction de polymère, mais pour une durée de dégazage de 1

minutes.

A.1.1.4. Conclusion

La quantité d’oxygène restante après plusieurs cycles de dégazages (gel-sous vide-dégel) a un

effet inhibiteur sur le démarrage de la réaction de polymérisations. Plus la concentration

restante en oxygène dans la solution de polymérisation est importante, plus le temps de

retardation de la réaction de polymérisation est importante, plus la constante Kp de la vitesse de

polymérisation est faibles. Donc, pour pouvoir comparer deux cinétiques, il faut absolument,

dans notre cas (type du monomère), avoir un temps de dégazage fixe, et que lorsqu’on parle

156

d’un taux de conversion, il faut préciser la durée de dégazage.

A.2. Annexe 2 : Problèmes de stabilité signalés, lors du stockage du glycomonomère II

en solution de méthanol à T=-20°C

On a vu dans le chapitre II et III que les glycomonomères difonctionnels ne sont pas

parfaitement stables à l’état solide et qu’il faut absolument les stocker en solution à basse

température à l’abri de la lumière. En effet, on peut facilement remarquer dès une semaine de

stockage à l’état solide la transformation complète des glycomonomères, à savoir : les

glycomonomères ne sont plus solubles dans le méthanol et les spectres 1HRMN obtenus sont

déformés. Bien qu’on ait passé un temps énorme à analyser les produits secondaires formés et à

comprendre pourquoi sont–t-ils pas stables et quels est le rôle de la fonction azoture dans ce

sujet, nous n’avons que des hypothèses sur ces transformations non souhaitées lors du stockage

du glycomonomère II à T=-20°C. La logique prévoit que si le glycomonomère II est stable en

solution à température ambiante pendant 2 jours, alors il doit être aussi bien stable, en solution

à T= -20°C pendant plusieurs jours. En effet, en fonction du temps de stockage, la

caractérisation des glycopolymères obtenus lors de la polymérisation diffère (particulièrement

les spectres 1HRMN présentent de nombreus petits pics secondaires et les indices de

polymolécularité sont de plus en plus larges), selon les deux conditions de polymérisations

effectuées sur le glycomonomère II, à savoir : (conditions 1) [glycomonomère II]= 0.5M,

[ACPA]= 1mM, [RAFT]= 0.5mM, T=70, (conditions 2) [glycomonomère II]= 0.5M, [V-70]=

1mM, [RAFT]= 0.5mM, T= 30°C.

A.2.1. Caractérisation des glycopolymères

Les chromatogrammes du glycomonomère du départ, stockés en solution avant polymérisation,

du glycopolymère obtenue après précipitation dans l’éthanol et du produit restant soluble dans

le solvant de précipitation, sont présentés ci dessous.

157

-0.02

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

8.0 12.0 16.0 20.0 24.0 28.0

AU

X, 9

0° D

ete

cto

r

Vo lume (mL)

11

Peak ID - OAII105M

90°

A UX 1

Figure 4. Chromatogramme obtenue du glycomonomère (II) stocké en solution pendant 2 jours

de synthèse par CES/DDL/IR en tampon AcOEt/AcOH, pH=4.5.

Figure 5. Chromatogrammes du polymère obtenu après précipitation, [glycomonomère II]=

0.5M, [ACPA]= 1mM, [RAFT]= 0.5mM, T=70 et du produit soluble dans l’éthanol, restant

après précipitation du même polymère (droite), obtenues par CES/DDL/IR en tampon

AcOH/AcNH4, pH=4.5.

Pour le glycomonomère avant polymérisation (figure 4), on remarque :

Ce glycomonomère de masse molaire M=356 g/mole est assez petit pour qu’il soit détecté par

CES, par contre on signal la présence de traces polymère de grandes masses (DDL) et en très

faibles quantités (trace RI nulle ou presque) entre 13 et 17mL, donc on peut en déduire que ce

monomère a subi, peu être, une agrégation en stockage. D’ailleurs, on voit cette trace presque

souvent, plus ou moins bien, dans tous les chromatogrammes effectués avec le glycomonomère

(II).

La figure 5 contient deux chromatogrammes, concernant le chromatogramme du filtrat, à part

l’agrégation supposé (v entre 16 et 22 mL), la trace montre la présence d’une population, qui se

trouve, juste à coté du solvant (V=24mL) de très faibles masses molaire, caractéristique d’une

réaction secondaire de décomposition. On estime la formation des dimères ou trimères qui

restent solubles dans le méthanol caractéristique d’une réaction de cycloaddition de Huisgen.

158

Également, on voit cette trace, dans tous les chromatogrammes effectués à T=70°C. Par contre

pour le chromatogramme du précipité, on signale une population majoritaire, volume de

rétention entre 13 et 17 mL, caractéristique d’une polymérisation radicalaire contrôlée avec des

masses molaires prédéterminées. Selon le temps de stockage du glycomonomère, ce pic

présente un indice de polymolécularité variable, allant de Ip= 1.35 en absence de stockage

jusqu’à Ip= 2, après 12 jours de stockage. Egalement, en fonction des jours de stockage, on

signale la présence d’un nouveau pic vers V=24 mL de faibles masses molaires qui précipite en

même temps que le polymère désiré.

En RMN, à part un pic qui se forme à δ= 5.2 ppm, on observe pourtant que tous les autres

signaux sont inchangés. Il est donc difficile de conclure sur ce qui se passe réellement, et une

difficulté supplémenatire est que les différentes méthodes de détection ne sont pas toutes

quantitatives, certaines donnat des pics importants qui ne correspondent qu’à des traces de

produit.

A.2.2. Polymérisation radicalaire contrôlée à T=70°C (glycomonomères stockés t≥5

jours en solution eau/méthanol à T= -20°C)

Bien que le glycomonomère II soit stable en solution à température ambiante, et que par

précaution, leur stockage est fait à T=-20°C, la caractérisation des glycopolymères obtenus en

fonction de la durée de stockage, par 1HRMN et CES, pH=4.5, a montré des comportements

inexplicables dans un premier temps. L’étude détaillée de la polymérisation radicalaire

contrôlée, en fonction de la température, T= 30°C (paragraphes prochains) a permis de mieux

comprendre ces comportements. Dans ce paragraphe, on signale juste l’évolution des

chromatogrammes en montrant les specres CES correspondant en fonction de la durée de

stockage en solution du glycomonomère.

Jours de stockages Ip Mn (CES) g/mole Mn (RMN) g/mole

9 jours 1.64 42000 48000

12 jours 1.99 30000 34000

159

IR en f(V. d'élution)

0,00E+00

1,00E-05

2,00E-05

3,00E-05

4,00E-05

5,00E-05

6,00E-05

7,00E-05

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

V. d'élution (mL)

IR

47% de conversion, 9

jours de stockage en

solution

67% de conversion, 12

jours de stockage en

solution

Figure 6. Évolution des chromatogrammes en fonction de la durée de stockage du glycomonomère à

T=-20°C, effectuée par CES/IR en tampon pH=4.5, [glycomonomère II]= 0.5M, [ACPA]= 1mM,

[RAFT]= 2.5mM, T=70.

On rappelle qu en absence de stockage (glycomonomère fraîchement synthétisé), on avait

obtenus des glycopolymères II avec des indices de polymolécularité, Ip= 1.35 (chapitre 3).

A.2.3. Polymérisation radicalaire contrôlée à T=30°C (glycomonomères stockés t≥5

jours en solution eau/méthanol à T=-20°C

Les mêmes remarques signalées sur l’évolution des chromatogrammes obtenus en fonction de

la durée de stockage en solution du glycomonomères, lors de la PRC à T=70°C, sont signalées

à T=30°C. Selon les chromatogrammes obtenus, en fonction de la durée de stockage (figure 7-

10) :

1°) on voit nettement l’élargissement des pics (Ip=1.14, 1.23 et 1.33).

2°) le pic entre V=14 et 16 ml est de plus en plus importants, ce pic a été considéré,

depuis son présence, comme étant des agrégats qui se forment spontanément durant le stockage

du monomère en solution, on n’avait pas d’autres définition ou explication.

3°) le trace à coté de pic de solvant V=24 mL est également de plus en plus important. Il

a été considéré comme des produits secondaires de cycloadditions de Huisgen lors du

chauffage à T= 70°C, mais les conditions de polymérisation ont changées et la réaction a passé

à T= 30°C. Normalement, selon les études cinétiques effectués sur le glycomonomère II à T=

30°C, aucun réaction secondaire de cycloaddition selon Huisgen n’a été signalée.

160

Figure 7. Chromatogramme du glycopolymère II à 70% de conversion, obtenu par CES/DDL/IR

en tampon pH= 4.5, conditions : glyccomonomère de départ fraîchement synthétisé, [M]0= 0.5M,

[RAFT]0= 2.5mM, [V-70]0= 2mM, T= 30°C.

Figure 8. Chromatogramme du glycopolymère II à 42% de conversion, obtenu par CES/DDL/IR

en tampon pH= 4.5, conditions : glyccomonomère de départ conservé pendant 6 jours en solution à T= -

20°C, [M]0= 0.5M, [RAFT]0= 2.5mM, [V-70]0= 2mM, T= 30°C.

161

Figure 9. Chromatogramme du glycopolymère II à 42% de conversion, obtenu par

CES/DDL/IR en tampon pH= 4.5, conditions : glyccomonomère de départ conservé pendant 11 jours en

solution à T= -20°C, [M]0= 0.5M, [RAFT]0= 2.5mM, [V-70]0= 2mM, T= 30°C.

Pour mieux visualiser l’élargissement de pic, en fonction de la durée de stockage du

glycomonomère, on montre dans la figure 10 une superposition des chromatogrammes des

figures 7, 8 et 9.

IR en f(V. d'élution)

0,00E+00

5,00E-06

1,00E-05

1,50E-05

2,00E-05

2,50E-05

3,00E-05

3,50E-05

14 16 18 20 22 24 26

V. d'élution

IR

7 jours de stockage en

solution, Ip=1,23

11 jours de stockage en

solution, Ip=1,33

directement après

synthèse, Ip=1,14

Figure 10. Évolutions des chromatogrammes en fonction de la durée de stockage (directement

après synthèse, 7 et 11 jours de stockage) en solution à T=-20°C du glycomonomère (II).

A.2.5. Conclusion

Une réaction de polymérisation photochimique, amorcée par les hydroxyles de nos sucres,

notamment l’hydroxyle primaire placé en position 6, peut avoir lieu lors du stockage du

glycomonomère déprotégées en solution méthanol à basse température (T=-20°C). Suite à ces

réactions des glycopolymères de grandes masses molaires et des oligomères sont obtenus après

162

précipitation dans l’éthanol. Donc, afin de supprimer ces réactions secondaires de

polymérisation, il suffit de garder la solution de polymérisation à l’abri de la lumière. Cette

réaction secondaire de transformation n’a jamais été rapportée dans la littérature.

NB : le glycomonomère III n’a montré aucune évolution des spectres en solution méthanol à

T=-20°C.

Annexe 3 : Les études cinétiques effectuées sur le glycomonomère III

A.3.1. à T=70°C

Étant donné de l’instabilité de ce genre de monomères durant le chauffage, des suivis

cinétiques par 1HRMN ont été effectués, en absence d’amorceur et d’agent de transfert à

T=70°C, afin de savoir préciser le taux d’instabilité et confirmer les résultats obtenues, lors de

la polymérisation. La séparation par chromatographie de ces produits secondaire formés, durant

le chauffage a permis d’isoler juste un produit avec 10% de rendement, sa caractérisation par

1HRMN,

13CRMN, COSY, HSQC et SM montrent la présence de plusieurs produits qui

migrent au même endroit (mélange de diastérioisomères ?). Les autres produits secondaires

sont difficilements séparables.

Figure 11. Etude de la stabilité du glycomonomère (II). Suivi cinétique par 1H RMN à T=70°C, en

absence d’amorceur et d’agent de transfert, [M]0=0.5M.

163

A.3.2. A T=30°C

Figure 12. Etude de la stabilité du glycomonomère (II). Suivi cinétique par

1H RMN à T=30°C, en

absence d’amorceur et d’agent de transfert, [M]0=0.5M.

A.3.3. en solution à T=-20°C

Inversement aux réactions radicalaires secondaires signalées lors du stockage du

glycomonomère (II), en solution méthanol à T=-20°C, le glycomonomère (III) est bien stable

des suivis cinétique par 1HRMN n’ayant montré aucun modification des spectres pendant 20

jours de stockage à T=-20°C.

A.3.4. Conclusion

Deux produits secondaires ont été isolés, leurs caractérisations ont montré la présence des

plusieurs produits (chapitre 2).

Lorsque l’hydroxyle primaire en position 6 du sucre est masqué, on n’a pas signalé de réactions

photochimiques secondaires et par suite, on peut suggérer l’hypothèse que l’hydroxyle en

position 6 serait le responsable de l’amorçage de la réaction de polymérisation photochimique.

Néanmoins, en absence de produits isolés, caractérisés, et quantifiés, il n’est pas possible

d’aller plus avant sur cette hypothèse.

164

Annexe 4. GPC

La chromatographie d’exclusion stérique (SEC), aussi appelée GPC (Gel Permeation

Chromatography) est une méthode qui permet de séparer les macromolécules suivant leurs

tailles ou plus exactement leur volume hydrodynamique en solution. Pour cela, les solutions de

polymères (souvent à 2mg/ml) sont injectées puis éluées sur des colonnes remplies de

matériaux poreux non adsorbant. A la sortie de la colonne, les fractions éluent par ordre

décroissante de taille seront détectées en fonction de leurs propriétés.

En chromatographie par perméation de gel ou filtration sur gel, les colonnes sont remplies de

particules calibrées et poreuses, chaque colonne est alors caractérisée par un domaine de

masses molaires défini par un mélange de différents gels de porosités différentes (10Å à 106Å),

son efficacité est alors définie par son nombre de plateaux théoriques : Np = 16Ve²/w² (w :

largeur du pic). Par contre le diamètre des pores dans une même colonne est calibré et a donc

un volume poreux Vp constant. Comme l'empilage des particules induit des interstices, chaque

colonne a donc un volume interstitiel V0 (également appelé volume mort ou inter granulaire).

Par suite le volume d’élution d’un soluté est égal : Vélution=V0 + Vaccessible = V0 + KVP.

Avec K = degré de pénétration dans le volume poreux

K = 0, pénétration nulle, volume d’exclusion totale

K = 1, pénétration totale, volume de perméation

K > 1, phénomène parasite d’adsorption

Figure13. Exclusion stérique d’une macromolécule.

Pour déterminer la masse moyenne d'un échantillon de polymère organique (artificiel) ou

biologique (naturel), il est souvent nécessaire d'étalonner le système chromatographique

165

(volumes morts + colonnes). Pour cela, il faut injecter des solutions de polymères de masses

Mn et Mw connues. On trace alors un courbe log (Mw) = f (Vr). Vr est le volume de rétention

de l'étalon de polymère standard de masse moyenne en poids Mp. La masse moyenne d'un

polymère est caractérisée principalement par deux valeurs: Mn et Mw.

Masse moléculaire en nombre : Mn : C'est une masse moyenne, caractéristique de la

distribution de l'échantillon analysé. Elle donne une évaluation de la flexibilité et de l'adhésion

du polymère. Ces propriétés sont liées à la proportion de constituants de faible masse molaire.

Elle est exprimée en u (unité de masse atomique).

Avec ni et ci représentent respectivement le nombre et la concentration pondérale de chaque

molécule de masse Mi. La somme est effectuée de i = 1 (monomère) à i = infini, i est le degré

de polymérisation

Masse moléculaire en poids : Mp ou Mw : C'est une masse moyenne, caractéristique de

l'échantillon analysé. Elle donne une évaluation assez précise de la quantité de constituants de

masse molaire élevée qui ont une incidence sur la résistance mécanique du polymère. Elle est

exprimée en u (unité de masse atomique).

Indice de polymolécularité (ou distrubition) : I : C'est le rapport de Mp sur Mn.

La polydispersité représente l'inhomogénéité de l'échantillon. Plus

l'intervalle de masse est étroit, plus sa valeur sera faible.

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204 J. Xu, J. He, D. Fan, W. Tang and Y. Yang, Macromolecules, 2006, 39, 3753.

205 J. F. Quinn, L. Barner, C. Barner-Kowollik, E. Rizzardo and T. P. Davis, Macromolecules, 2002,

35, 7620.

206 a) D. B. Thomas, A. J. Convertine, R. D. Hester, A. B. Lowe and C. L. McCormick,

Macromolecules, 2004, 37, 1735. b) Y. A. Vasilieva, D. B. Thomas, C. W. Scales and C. L.

McCormick, Macromolecules, 2004, 37, 2728.

207 a) P. Vana, L. Albertin, T. P. Davis, L. Barner and C. Barner-Kowollik, J. Polym. Sci. Part A:

Polym. Chem., 2002, 40, 4032. b) X. Hao, M. H. Stenzel, C. Barner-Kowollik, T. P. Davis and E.

Evans, Polymer, 2004, 45, 7401.

178

RESUME

Exploitant l’accès rapide au synthon carboxyméthylglucopyranoside 2-O-lactone à partir de

l’isomalltulose, la synthèse en quelques étapes de nouveaux glycomonomères acrylamides

mono et difonctionnalisés a été proposé. L’étude détaillée de la polymérisation radicalaire de

type RAFT d’un de ces monomères a été réalisée et des copolymères à blocs avec du

polyNIPAAm et du PSS ont été obtenus. La condition de polymérisation de monomères

bifonctionnels a été étudiée. La polymérisation d’un de deux monomères difonctionnels a été

effectuée et la post modification du glycopolymère fonctionnalisés par des azotures a été

effectuée, soit par post modification, selon une réaction de cycloaddition catalysée de

Huisgen, soit par copolymérisation, en présence de NIPAAm.

TITLE

Synthesis and RAFT polymerisation in homogenous aqueous medium of new

glycomonomers.

ABSRACT

we report in the present work the syntheses of three new glycomonomers from isomaltulose via

the carboxymethyl glycoside lactone intermediates. a preminary study of their polymerisation

following a reversible addition-fragmentation transfer process is also reported.

an azido function could be incporporated in the monomer either at position 2 or position 6 of

the sugar, and the influence of this susbtitution on the polymerisation was briefly explored.the

copolymerization or post modification of the functional glycopolymers has been described.

Documents

Abdelkader S. Synthèse de nouveaux glycomonomères (RAFT chimie verte)