Actualités sur le myélome multiple · IFM 99-02 zRationnel : HDT pour MM chez pts jeunes. EFS à 7 ans : 15 à 20%. Pas de plateau. Nécessité d’un ttt de maintenance zAnalyse

Actualités sur le myélome Actualités sur le myélome multiplemultiple

Véronique Dorvaux, CHR Metz Thionville

Sept 2005IFM : « http://www.curie.net/ifm »

Résultats des essais Résultats des essais thérapeutiques IFMthérapeutiques IFM

IFM 99-02 : sujets jeunes de bon pronosticIFM 99-03 et 04 : sujets jeunes de mauvais pronosticIFM 99-06 : sujets âgés

IFM 99IFM 99--0202

Rationnel : HDT pour MM chez pts jeunes. EFS à 7 ans : 15 à 20%. Pas de plateau.Nécessité d’un ttt de maintenance

Analyse en nov 2004 : 3 ans de follow-up.<65 ans; 0 ou 1 facteur de mauvais pronostic (B2m, del 13); 3 VAD, MHD140 puis MHD200 puis randomisation : pas de ttt, BP, BP + thal.

IFM 99IFM 99--0202

D’avril 2000 à octobre 2003; 780 pts; 75% randomisés (588 pts).Mêmes caractéristiques, mêmes réponses (45%).

IFM 99IFM 99--0202

78%78%83%OS à 3 ans

7%8%5%DC

24%26%65%Événement osseux à 3ans

7%8%14%Bone évents

70%52%53%DFS à 40 mois

15%24%25%Progression

C : BP + thalB : BPA : rienBRAS

IFM 99IFM 99--0202

Intérêt thal > si 1 facteur de mauvais pronosticIntérêt thal > si TBRP ou RC avant randomIntérêt BP apparaît tardivement

Pas de différence en OS car thal à la rechuteFacteurs pronostiques en multivarié : del 13, b2m, réponse à la random, thal

IFM 99IFM 99--0404

B2m et del13 : survie 2 ans VAD x 4 puis MHD200 puis

MHD220 +/- anti-IL6. 219 ptsMiniallo (IFM 99-03). 65 pts

AUC augmente de 30% si MHD22053/219 (24%) pas de random : 6 DC toxiques, 17 progressionsOS à 45%

IFM 99IFM 99--0404

OS médiane: 41 mois en ITT.EFS médiane: 30 moisDifférence de survie en faveur des pts randomisés avec une médiane à 4 ansEFS médiane à 3 ans si random

RC + TBRP : 34% après 1 greffe, 50% après 2 greffes.RC + RP + TBRP : 80% après 1 greffe.OS et EFS idem +/-anti-IL6EFS : 0%5 ans après inclusion

IFM 99IFM 99--0303

65 pts, 46 allogreffes. Causes de non réalisation : surtout progressions et refus.Peu de GVH (3 de grade 4). Pb : GVH chronique.OS médiane : 35 moisEFS médiane : 24 mois

IFM 99IFM 99--0303

Tous les patients rechutent. Pas de différence entre 03 et 04.Seul facteur pronostique : b2m > 8 (p:0,002)

40% de mucitesDC toxiques : 1,5%Conclusion : pas d’intérêt de l’anti-IL6 mais intérêt de la double autogreffe et notamment du MHD220.Quid d’un entretien ??

IFM 99IFM 99--0606

65 – 75 ans. 340 patients. 2° analyse intermédiaire (présentée en juin 2005).41 % > 70 ans. Mêmes critères dans les 3 bras. B2m > 6 dans 27%. Suivi médian 28 mois.3 bras :

MP x 12; 153 ptsMP-thal; 95 ptsVAD 1+2, CPM + recueil CSP,MHD100 x 2; 92 pts

IFM 99IFM 99--0606

MP x 12 cures

Bras A

MP x 12 cures + thalidomide<400mg/jour

Bras B

MHD 100 mg/m2

MHD 100 mg/m2

CPM 3g/m2 + recueil CSP

VAD 1 et 2

Bras C

MM 65-75 ans

IFM 99IFM 99--0606

Toxicité bras C : VAD : 14 sorties d’essai (3 DC, 7 progressions, 4 complications).CPM : 12 sorties d’essai (5 progressions).MHD 100 : 6 sorties d’essai : 2 complications, 2 progressions, 1 refus, 1 greffon pauvre.65% (60/92) ttt complet (+6 patients que 1 MHD100)Pas de DC toxique sur 126 MHD100.

IFM 99IFM 99--0606

718434% de rép>50%

39518% de rép>90%

18143% de RC à 1 an

6,5%12%(médiane 3 mois (3 jours- 13 mois))

5%DVP

22TRM (infection)

17%11%Infection (3/4)

41%32%Neutropénie(3/4)

C: MHDB: MP ThalA: MPBras

IFM 99IFM 99--0606

Pb bras B : toxicité : DVP et neuropathiesMHD100 : faisableTaux réponse idem bras B et C

Pb collecte avec CPM: données à étudier car plus mauvais résultats (greffon pauvre en lymphocytes ??)

IFM 99IFM 99--06 06 444 patients. Dernier inclus le 08/08/2005. 444 patients. Dernier inclus le 08/08/2005.

Date de point 15/04/2005.Date de point 15/04/2005.

17 mois19 mois28 moisMédiane de DFS

142/19181/12157/124Progression ou décès/ total de patients

MPMHD100MP ThalDFS

nsP=0,0001

IFM 99IFM 99--06 06

30 mois39 moisNon atteinte à 55 mois

Médiane de OS

86/19152/12134/124décès/ total de patients

MPMHD100MP ThalOS

nsP=0,022

IFM 99IFM 99--0606Survie après progression identique dans les 3 bras (11 à 15 mois).Arrêt de l’essai thérapeutique. Proposition aux investigateurs d’ajouter le thalidomide aux bras A et de ne pas greffer les bras C inclus récemment.Démarches auprès de l’agence pour ATU nominatives pour obtenir thal en induction chez le sujet âgé et en entretien. Résultats à comparer à d’autres études d’intensification.Résultats présentés à l’ASH 2005; Facon, Blood, vol 104, 2004.

Nouvelles moléculesNouvelles moléculesNouvelles approches thérapeutiquesNouvelles approches thérapeutiques

Velcade : Bortezomib; premier anti protéasome. Protéasome : complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l’ubiquitine. Voie ubiquitine-protéasome : rôle essentiel dans le renouvellement de protéines spécifiques et donc le maintien de l’homéostasie à l’intérieur des cellules. L’inhibition du protéasome empêche cette protéolyse ciblée et entraîne la mort de la cellule. L’inhibition du protéasome altère les protéines régulatrices entre autres de l’activation du facteur nucléaire kappa B.


Velcade : Posologie usuelle de 1,3 mg/m2 à J1,J4,J8,J11, reprise à J21. Bonne tolérance : toxicité hématologique (thrombopénie), neurologique et digestive.Etude Apex : 669 patients réfractaires ou en rechute; supériorité du Velcade sur la Dex en terme de réponses, de DFS et d’OS.


Velcade : intérêt des associations +++ en rechute et en première ligne.Velcade + Dexaméthasone : – en induction 4 cycles avec dex à 40 mg/jour J1-J4 et J9-J12.

Recueil de CSP possible. Réponses 83%, RC 17%. (phase II, IFM).

Velcade + Melphalan – Prednisone :– en 1°ligne chez le sujet âgé : 69% RC + RP (Hernandez, BJH,

2004)– Chez des patients en rechute ou réfractaires (Berenson) : 36

patients, 1RC, 1nRC, 6RP, 8RM sur 24 pts évaluables.


Velcade + thalVelcade + thal + dex : VTD.– Thal entre 100 et 200 mg/jour, Velcade à doses

croissantes, dex à 20mg/jour, J1-J4, J9-J12, J17-J20. 25 pts, réponse > 75% chez 19pts/25.

Velcade + doxo liposomaleVelcade + adri + dex : « PAD » puis ABMT : 85% de RC et nRC. Velcade + adri + dex + thal : VATD


Thalidomide : supériorité de MP-Thal vs MP (groupe italien de Turin, IFM) en 1° ligneIntérêt de thal + dex par rapport à dex seule en 1° ligne (58% de réponse par rapport à 42% sur 202 pts, Rajkumar, ASH 2004) ou chez des patients en rechute. Intérêt de thal en entretien (cf IFM 99-02).


Lenalidomide : Revlimid. Meilleure tolérance neurologique que le thal. Immunomodulateur (production IL2 et IFNα…) – Testé en 1° ligne.– Essai IFM prévu avec revlimid en entretien.– En rechute, environ 30% de RC avec association

chimiothérapique avec dex, doxil et vincristine. Revlimid à 5mg/jour pdt 21 jours avec une semaine d’arrêt.


Lenalidomide : Revlimid. Patients en rechute et/ou réfractaires. Dex+/- Revlimid à 25mg/jour pdt 21 jours. Essais européen (MM 010) et USA (MM 009); 60% de patients greffés, 50% thal. Toxicités : 30% de neutropénie, 10% de thrombopénie, 8 à15% de DVT.

Suite Suite RevlimidRevlimid

5 mois13 à 15 moisDFS

4%14 à 26%IEP -

22%58 à 61%réponse

DexRevlimid + dex

Nouvelles moléculesNouvelles molécules

Revlimid 5 à 20 mg/jour de J1 à J14 + Velcade 1 à 1,3 mg/m2; 10 pts, 90% de réponse chez des patients en rechute.Revlimid + dex en 1° intention : 91% de réponse (Rajkumar).


Anti-aggresome : augmente activité du Velcade(Tubacin).Ttt ciblés sur récepteurs de surface : CD40 (protéine transmembranaire exprimée sur toutes les cellules B). 13 pts, 2 réponses sans toxicité. Synergie in vitro avec le Velcade.Inhibiteur du VEGF (Novartis). Phase 1 débutée.


CDKi : arrêt du cycle cellulaire, induit apoptose; données in vitro. Pas d’intérêt en monothérapie.Simvastatin + VAD : phase 1. 13pts réfractaires, 5/13 réponses. Simvastatin induit l’apoptose (réduction de Mcl1, protéine anti-apoptotique)Inhibiteurs des heat shock protéin : intérêt avec le Velcade.Inhibiteurs des histone déacétylase induisent l’apoptose.

Questions…Questions…

TTT 1° ligne sujet âgé : thal + MP ???Induction sujet jeune ???– VAD– Thal – Dex– Revlimid – Dex– Velcade – Dex

Entretien– Thal ?– Revlimid ?– Biphosphonates ?

Place de l’autogreffe a priori toujours en 1° lignePlace de l’allogreffe ???Traitement des rechutes ?

Protocoles actuelsProtocoles actuels

2005-01 : 4 bras : VAD x 4, VAD x 4 et 2 DCEP, Velcade Dex 4 cycles, Velcade Dex x 4 et 2 DCEP. 480 pts prévus

2005-02 :ttt d’entretien par Revlimid après ABMT chez des pts de moins de 65 ans.

Protocoles actuelsProtocoles actuelsIFM 01-01 : MP +/- thal. 170 pts. 69 sorties d’essai : 30 progressions, 24 toxicités. Analyse intermédiaire prévue fin 2005. IFM stade 1 : surveillance versus Zometa. 28 pts. Pb ostéonécrose de la machoireProtocole antiCD20. 8 pts.

2005-04 : rechutes post ABMT. 360 pts prévus. Velcade + thal + dex // Thal + dex. 7 centres ouverts 2005-03 : allogreffe pour pt avec 1 ou 2 facteurs pronostiques et réponse entre 50 et 90%

Point sur la cytogénétiquePoint sur la cytogénétique

Pronostic très défavorable de t(4;14) et de del(17p).Del (13) moins puissante, probablement redondante avec t(4;14) et del (17p).

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