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Comme il est de tradition (1, 2), nous présen-tons, dans cette revue annuelle consacrée auxactualités thérapeutiques, les nouvelles molé-cules originales disponibles depuis peu, ou bien-tôt mises sur le marché en Belgique, dansdifférents domaines de la médecine interne. Lecas échéant, nous mentionnerons également cer-taines nouvelles présentations ou indications demédicaments déjà commercialisés.

DOMAINE CARDIO-VASCULAIRE

Le nébivolol (Nobiten®, Menarini) est un nou-vel agent bêta-bloquant indiqué dans le traite-ment de l’hypertension artérielle essentielle, à ladose usuelle de 5 mg en une prise par jour. Cettemolécule a déjà fait l’objet d’une descriptiondétaillée dans la rubrique “Le médicament dumois” (4). Il s’agit d’un composé racémique desdeux énantiomères d- et l-nébivolol. Composélipophile, il est transformé dans le foie en méta-bolites actifs, notamment via le CYP 2D6, uneisoforme du cytochrome P450 caractérisée parun polymorphisme génétique. Le nébivolol esthautement sélectif pour les récepteurs bêta-1adrénergiques et dépourvu d’activité sympatho-mimétique intrinsèque ou d’activité stabilisa-trice de membrane. Il présente l’intérêt d’exercerun certain effet vasodilatateur secondairement àune libération de monoxyde d’azote (NO), cequi pourrait contribuer à son profil hémodyna-mique favorable. Plusieurs essais comparatifsont montré une efficacité au moins comparable àcelle de divers antihypertenseurs de référence,avec un bon profil de tolérance clinique et bio-logique. Son action antihypertensive peut être

renforcée par la coadministration d’hydrochlo-rothiazide.

Le ténectéplase (Metalyse®, Boehringer Ingel-heim) est un dérivé de l’activateur tissulaire duplasminogène recombiné naturel rt-PA ou alté-plase (Actilyse®). Protéine recombinée, le ténec-téplase est une protéase sérique qui convertit leplasminogène en plasmine, qui elle-même induitla lyse de la fibrine d’un thrombus. Il diffère dut-PA endogène par des modifications effectuéesau niveau de trois sites de sa structure protéique.Ces modifications confèrent au ténectéplase desavantages vis-à-vis des thrombolytiques exis-tants : 1) une demi-vie de 24 minutes, pluslongue que celle du t-PA, de sorte que l’admi-nistration se fait en un bolus unique de 5 à 10secondes permettant de traiter le patient plusrapidement et plus simplement; 2) une spécifi-cité à la fibrine 14 fois plus élevée que celle dut-PA, ce qui pourrait expliquer le meilleur résul-tat clinique de reperméabilisation et le risqueplus faible d’hémorragies; et 3) une résistance àl’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1(PAI-1) de 80 fois supérieure à celle du t-PA.L’efficacité et la sécurité du ténectéplase ont étédémontrées dans des essais cliniques contrôlés,notamment ASSENT-II et ASSENT-III (4). Lafacilité d’administration du ténectéplase permetde mettre en place un traitement de reperfusionrapide en pré-hospitalier mais aussi à l’hôpital,de façon à réduire l’intervalle de temps entre lasurvenue de la thrombose occlusive et lemoment où le patient commence à être traité. LeMetalyse® est présenté sous forme de flacons de10.000 U ou 50 mg de ténectéplase et d’ampoulede 10 ml de solution pour diluer. La posologieusuelle est de 1.000 U par 10 kg de poids corpo-rel en bolus intraveineux.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine (IEC) ont acquis une place depremier choix en pathologie cardio-vasculaire.

(1) Exposé de clôture des Journées d’Enseignementpostuniversitaire de la Faculté de Médecine, présentéle 5 mai 2002.(2) Professeur, Université de Liège, Chef de Service,Service de Médecine interne générale et Service deDiabétologie, Nutr i t ion et Maladies métabol iques,Département de Médecine.

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2002 (1)

RÉSUMÉ : Les principales nouveautés médicamenteuses enre-gistrées et/ou commercialisées en Belgique au cours de la der-nière année dans les différents domaines de la médecine internesont décrites, en attirant plus particulièrement l’attention surl’originalité de chaque molécule et sur ses modalités d’utilisa-tion en pratique clinique. Avant d’être commercialisées, et a for-tiori remboursées, ces molécules ont apporté les preuves de leurefficacité et de leur tolérance dans des essais cliniques contrôlésselon les exigences de la médecine factuelle.

NEW ADVANCES IN DRUG THERAPY IN THE YEAR 2002SUMMARY : The most important drugs registered and/orlaunched in Belgium during the last year in the various disci-plines of internal medicine will be briefly described. The maincharacteristics of each molecule and its modalities of appro-priate use in clinical practice will be emphasized. For all thesemolecules, both the efficacy and tolerance have been proven inrandomised clinical trials according to the rules of Evidence-Based Medicine.KEYWORDS : Evidence-Based Medicine - Internal medicine - Newdrugs - Pharmacotherapy - Randomised clinical trials

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Rappelons leurs quatre indications principales :1) l’hypertension artérielle; 2) l’insuffisancecardiaque; 3) le post-infarctus (action bénéfiquesur le remodelage du myocarde); et 4) la néphro-pathie diabétique. Depuis quelques années, lesystème rénine-angiotensine peut être inhibé defaçon plus distale en recourant à des médica-ments antagonistes des récepteurs AT1 de l’an-giotensine II (“sartans”). Indiqués dans letraitement de l’hypertension artérielle essen-tielle, les médicaments de cette dernière classepharmacologique font l’objet d’études impor-tantes dans les autres indications reconnues pourles IEC et pourraient donc voir leurs indicationsétendues prochainement (5, 6). Jusqu’il y a peu,pour des raisons de coût, les IEC étaient soumisà un remboursement conditionnel de la part dumédecin conseil de la mutuelle (catégorie Bf).Plusieurs agents IEC sont maintenant passés encatégorie B : c’est le cas du ramipril (Tritace®),du perindopril (Coversyl®), du lisinopril (Zes-tril®) et, bientôt, du quinapril (Accupril®). Parailleurs, le coût relatif de la plupart des IEC a puêtre diminué de façon substantielle par la misesur le marché de grands conditionnements de 56et 98 comprimés; c’est également le cas de cer-tains sartans (toujours en catégorie Bf actuelle-ment), par exemple, Cozaar® et Loortan®;Cozaar® Plus et Loortan® Plus.

DOMAINE PULMONAIRE

Selon les dernières recommandations (7), letraitement de fond de la maladie asthmatique faitappel à une combinaison de bêta-2 mimétique àlongue durée d’action et de corticoïde, tous deuxsous forme inhalée. Les différentes préparationsdisponibles ont été rappelées dans les Actualitésthérapeutiques 2001 (2). Les améliorations desdernières années consistent autant dans lerecours à de nouvelles générations d’inhalateurs,à la fois plus faciles d’utilisation et plus perfor-mants, que dans le développement de nouvellesmolécules à proprement parler.

La fluticasone est présentée sous une nouvelleforme pour l’aérosolthérapie, à savoir une sus-pension pour inhalation par nébuliseur (Flixo-tide® Nebules®, ampoules à 2 mg/2 ml, GlaxoSmithKline). Ce médicament est remboursé encatégorie Bf chez les patients ambulants pour :1) le traitement de l’asthme bronchique ou de lalaryngite striduleuse chez les enfants de moinsde 5 ans (sans rapport de spécialiste); et 2) letraitement de l’asthme bronchique chez lespatients qui, en raison d’un handicap mental oumoteur documenté, ne sont pas en mesure d’uti-liser de manière correcte les inhalateurs à

poudre ou les aérosols doseurs, même lorsqueces derniers sont utilisés avec une chambre d’ex-pansion (sur la base d’un rapport circonstanciérédigé par un spécialiste démontrant cette situa-tion). Chez les patients hospitalisés, le médica-ment est remboursé en catégorie B.

Le dipropionate de béclométhasone est main-tenant disponible avec un nouvel inhalateur(Qvar 100 Autohaler®, UCB Pharma). La doseest déclenchée par l’inspiration, ce qui résout lemanque de coordination “main-poumon” et faci-lite l’utilisation pour la majorité des patientsasthmatiques. En libérant des particules extra-fines, il permet une déposition pulmonaire opti-male et permet de mieux traiter l’inflammationen profondeur.

La desloratadine (Aerius®, Schering-Plough,comprimés à 5 mg) est un nouvel antihistami-nique oral non sédatif d’action prolongée (8).Elle exerce un antagonisme sélectif des récep-teurs H1 périphériques et inhibe la productionou la libération de différents médiateurs de l’in-flammation. La desloratadine est rapidementabsorbée et a une demi-vie de 27 heures, autori-sant une seule prise par jour, généralement lematin. Elle offre l’avantage de ne pas diffuserfacilement dans le système nerveux central(d’où pas de sédation) et de ne pas interféreravec le cytochrome P450 3A4 ou 2D6 (d’oùmoindre risque d’interactions médicamen-teuses). Cette molécule permet de diminuer lessymptômes nasaux (congestion) et non nasauxde la rhinite allergique. Elle peut, en outre, êtreutilisée avec succès chez les patients souffrantd’urticaire chronique idiopathique. La deslorata-dine est indiquée pour le traitement symptoma-tique de ces deux affections, chez les sujets deplus de 12 ans.

DOMAINE DIGESTIF

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)occupent une place de premier choix dans le trai-tement des maladies gastro-duodénales en rela-tion avec une hypersécrétion acide. Grâce à leurmeilleure efficacité et leur bonne tolérance, ilsont largement supplanté les antagonistes desrécepteurs histaminiques H2 dans de nombreusesindications. Cependant, compte tenu de leur prixsupérieur, ils sont soumis à certaines conditionsde remboursement (catégorie Bf). Le chef de filedes IPP est l’oméprazole (tableau I). Nous avonsprésenté l’année passée les nouveaux IPP récem-ment mis sur le marché en Belgique, en particu-lier l’ésoméprazole (Nexiam®, AstraZeneca,comprimés à 20 et 40 mg) et le rabéprazole(Pariet®, Janssen-Cilag, comprimés à 10 et 20

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mg) (2). L’ésoméprazole (Nexiam®), isomère Sde l’oméprazole, est caractérisé par unemeilleure biodisponibilité et un contrôle supé-rieur, plus rapide et plus prévisible de la sécré-tion acide que l’oméprazole. Le rabéprazole(Pariet®) a fait l’objet d’une présentationdétaillée récemment dans la rubrique “Le médi-cament du mois” (9). Les indications thérapeu-tiques sont la maladie du refluxgastro-oesophagien, à savoir le traitement del’oesophagite de reflux au stade érosif, le traite-ment à long terme de patients, après guérison del’oesophagite, dans le but d’éviter des récidiveset le traitement symptomatique de la maladie dureflux gastro-oesophagien. Ils sont égalementindiqués pour le traitement de l’ulcère duodénalactif, de l’ulcère gastrique bénin actif et de l’éra-dication d’Helicobacter pylori, en associationavec le traitement antibactérien approprié. Lerabéprazole (Pariet®) est le premier IPP à pouvoirêtre prescrit en catégorie B à la dose de 10 mgpar jour chez les patients souffrant de symptômesde reflux modérés à sévères. En cas de symp-tômes d’alarme ou si, après un traitement empi-rique de 4 semaines, les symptômes ne sont passous contrôle, un examen approfondi, compre-nant une endoscopie, est indiqué.

Le Forlax® (Ipsen) est une nouvelle forme depolyéthylène glycol (macrogol) 4000 présentéeen sachet de poudre de 10 g pour solutionbuvable. Il est indiqué dans le traitement symp-tomatique de la constipation chez l’adulte. Laposologie usuelle est de 1 à 2 sachets par jour, depréférence en une prise unique le matin, dissousdans un grand verre d’eau.

DOMAINE DU SYSTÈME NERVEUX

Plusieurs nouveaux anti-épileptiques, réperto-riés dans les Actualités thérapeutiques 2001 (2),ont été mis à la disposition du praticien ces der-nières années. La plupart sont indiqués dans letraitement des épilepsies en addition aux autrestraitements antiépileptiques lorsque ceux-ci sont

insuffisamment efficaces (traitement “add-on”)mais certains peuvent être aussi prescrits enmonothérapie. Un nouvel antiépileptique vientd’être admis au remboursement en catégorie Af,le lévétiracétam (Keppra®, UCB) (10). Le prin-cipe actif est un dérivé de la pyrrolidone, chimi-quement non apparenté aux substancesanticomitiales existantes. Son mécanisme d’ac-tion n’est pas encore bien connu, mais il nesemble pas lié à ceux des autres antiépileptiques.Les études in vitro et in vivo suggèrent que lelévétiracétam ne modifie pas les caractéristiquescellulaires de base ni la neurotransmission nor-male. Il est indiqué chez le patient épileptique,en association, dans le traitement des crises par-tielles, avec ou sans généralisation secondaire. Ilest présenté sous forme de comprimés pelliculésdosés à 250, 500 et 1000 mg, ce qui permet unajustement individuel de la posologie. La dosethérapeutique initiale est de 500 mg deux foispar jour, à augmenter progressivement si néces-saire jusqu’à 3000 mg par jour, en deux prises.Les augmentations et diminutions posologiquespeuvent se faire par paliers de 500 mg deux foispar jour toutes les 2 à 4 semaines. Le lévétiracé-tam est une substance très soluble et perméable.Il est rapidement et presque complètementabsorbé après administration orale, ne se lie quetrès faiblement aux protéines plasmatiques, sedistribue dans un volume proche de celui del’eau échangeable, est très peu métabolisé dansle foie et est éliminé essentiellement par voierénale, avec une demi-vie d’élimination plasma-tique de l’ordre de 7 heures. Compte tenu de cescaractéristiques pharmacocinétiques, la dosequotidienne doit être adaptée d’après la fonctionrénale et un ajustement de la posologie est éga-lement recommandé chez le sujet âgé caractériséle plus souvent par une diminution de la filtra-tion glomérulaire. Contrairement à ce qui estrapporté avec de nombreux antiépileptiques, iln’existe pas d’interactions médicamenteusessignificatives suite à l’absence de métabolisa-tion hépatique (pas d’interférence avec le cyto-chrome P450). L’utilisation du lévétiracétam estcontre-indiquée durant la grossesse ou l’allaite-ment, comme c’est le cas pour la plupart desmédicaments antiépileptiques. Les données dis-ponibles ne permettent pas de recommanderl’utilisation chez l’enfant et l’adolescent âgé demoins de 16 ans. Le profil de tolérance est bond’une façon générale. Les effets indésirables lesplus fréquemment rapportés sont somnolence,asthénie et étourdissements et ces effets cen-traux ont tendance à diminuer avec le temps.

La quetiapine (Seroquel®, AstraZeneca, com-primés 25, 100 et 200 mg) est un antipsychotique

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TABLEAU I. INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS COMMERCIALISÉSEN BELGIQUE.

Molécule Nom Firme Présentations

Esoméprazole Nexiam® AstraZeneca co 20, 40 mgLansoprazole Dakar® Aventis gélules 15, 30 mgOméprazole Losec®-Mups® AstraZeneca co 10, 20, 40 mg (*)

Logastric®-Mups® Bio-Therabel co 10, 20, 40 mg (*)Pantoprazole Pantozol® Altana Pharma co 20, 40 mg (*)

(Byk Belga)Zurcale® Exel Pharma co 20, 40 mg (*)

Rabéprazole Pariet® Janssen-Cilag co 10, 20 mg

(*) Une forme en flacon pour perfusion intraveineuse est également dispo-nible

atypique qui se lie à un large éventail de récep-teurs de neurotransmetteurs (11). Elle exerce undouble antagonisme, avec une sélectivité plusforte pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 par rapport aux récepteurs dopaminergiquesD2; cette caractéristique explique les propriétésantipsychotiques avec seulement une faible ten-dance à engendrer des effets extrapyramidaux.La quetiapine présente également une affinitéimportante pour des récepteurs histaminergiqueset alpha-1 adrénergiques et une faible affinitépour les récepteurs alpha-2 adrénergiques. Parcontre, son affinité pour les récepteurs choliner-giques muscariniques et pour les récepteurs desbenzodiazépines est négligeable. La quetiapineest indiquée dans le traitement de la schizophré-nie. L’ajustement posologique doit se faire pro-gressivement en fonction de la réponse cliniqueet de la tolérance individuelle, jusqu’à une poso-logie pouvant varier de 150 à 750 mg/jour, endeux prises par jour. La quetiapine est largementmétabolisée dans le foie via l’isoforme CYP3A4du cytochrome P450. A ce titre, elle est doncsujette à de nombreuses interactions médicamen-teuses et son utilisation est contre-indiquée chezle sujet insuffisant hépatique (mais pas en casd’insuffisance rénale). Les effets indésirablessont ceux généralement rapportés avec les anti-psychotiques et comportent notamment deseffets centraux (somnolence, prise de poids,crises convulsives occasionnelles, ...), mais peud’effets anti-dopaminergiques (effets extrapyra-midaux, hyperprolactinémie, ...). Des troublesdigestifs (sécheresse de bouche, dyspepsie,constipation) et cardio-vasculaires (hypotension,tachycardie) ont été également rapportés et s’ex-pliquent par les actions sur certains récepteurs,adrénergiques notamment. Des cas de leucopénieet d’altérations des transaminases hépatiques ontaussi été décrits. Enfin, comme pour les autresantipsychotiques, de rares cas de syndromemalin des neuroleptiques ont été rapportés.

Depuis la découverte de la tacrine, un inhibi-teur de la cholinestérase proposée dans le traite-ment de la maladie d’Alzheimer puis retirée dumarché en raison d’une toxicité hépatique, denouvelles molécules ont été développées et com-mercialisées. Elles agissent également en inhi-bant l’acétylcholinestérase (12). Elles facilitentainsi la neurotransmission cholinergique enralentissant la dégradation de l’acétylcholinelibérée par les neurones cholinergiques intactssur le plan fonctionnel. Cette action peut avoirun effet favorable sur les déficits cognitifsdépendant de ces voies cholinergiques au coursde la maladie d’Alzheimer. Il s’agit du donézé-pil (Arricept®, Pfizer), de la galantamine (Remi-

nyl®, Janssen-Cilag) et de la rivastigmine (Exe-lon®, Novartis) (tableau II). Ces médicamentsont obtenu récemment le remboursement dans letraitement symptomatique des formes légères àmodérément sévères de la maladie d’Alzheimer.Le traitement doit être instauré et supervisé parun médecin ayant l’expérience du diagnostic etdu traitement de ce type de patients, après undiagnostic établi selon les critères en vigueur eten s’assurant qu’un proche de la famille puissevérifier la prise régulière du médicament. Laposologie sera augmentée progressivement enfonction de la tolérance subjective du patient(possibilité d’effets indésirables de type perted’appétit, nausées, vomissements, douleursabdominales). Le traitement d’entretien peutêtre poursuivi aussi longtemps qu’un bénéficethérapeutique existe pour le patient, ce quiimplique que le bénéfice clinique doit êtreréévalué régulièrement.

Les médecins se sont davantage intéressés autraitement de la dysfonction érectile depuis lamise sur le marché du sildénafil (Viagra®), unantagoniste sélectif de la phosphodiestérase detype V agissant de façon périphérique (13).D’autres molécules appartenant à cette famillesont actuellement en phase finale de développe-ment. Une alternative est d’agir sur le systèmenerveux central. L’apomorphine (Uprima®,Abbott) est un agoniste dopaminergique de typeD2 prédominant (14). Ce médicament présenteune sélectivité pour les récepteurs D2, D3 et D4qui est 10 à 100 fois plus grande que pour lesrécepteurs D1 et D5. Administrée par voie sub-linguale, l’apomorphine est indiquée dans letraitement des troubles de l’érection. Elle agit auniveau du système nerveux central, plus particu-lièrement de la région hypothalamique et seseffets érectogènes interviennent via des signauxdopaminergiques selon des voies oxytociner-giques. Ces signaux servent ensuite de relais auxactions locales du monoxyde d’azote (NO), à laconversion du GTP en GMPc et au relâchementdes muscles lisses des corps caverneux, d’oùune turgescence des corps caverneux et uneérection suffisante pour un rapport sexuel satis-faisant. Une stimulation sexuelle est nécessairepour que l’apomorphine soit efficace, toutcomme pour le sildénafil. L’apomorphine peut

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Molécule Nom Firme Présentations

Donézépil Aricept® Pfizer co 5 et 10 mgGalantamine Reminyl® Janssen-Cilag co 4, 8, 16 mgRivastigmine Exelon® Novartis gel 1,5 mg, 3mg, 4,5 mg, 6 mg

solution buvable 2 mg/ml

TABLEAU II. MÉDICAMENTS INHIBITEURS DE L’ACÉTYLCHOLINESTÉ-RASE INDIQUÉS DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER

DEPUIS LE RETRAIT DE LA TACRINE.

être détectée dans le plasma dès 10 minutesaprès son administration sublinguale et atteintson pic de concentration après 40 à 60 minutes.Elle disparaît assez rapidement du plasma, avecune demi-vie d’élimination apparente d’environ3 heures, et est essentiellement métabolisée parle foie en métabolites sulfo- et glycuronoconju-gués inactifs. En raison d’un important effet depremier passage, l’apomorphine est inefficacelorsqu’elle est avalée, ce qui nécessite des ins-tructions précises pour son administration.L’Uprima® est présenté sous forme de compri-més sublinguaux à 2 et 3 mg. Un seul comprimédoit être pris environ 20 minutes avant l’activitésexuelle (délai moyen d’apparition de l’érec-tion). Il est recommandé de commencer par unedose de 2 mg. Lors des administrations ulté-rieures, la dose pourra être augmentée à 3 mg sinécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré(un intervalle minimal de 8 heures est recom-mandé entre deux prises successives). La dosede 2 mg est conseillée chez les patients avecinsuffisance rénale sévère ou avec insuffisancehépatique légère à modérée. L’apomorphine estcontre-indiquée chez les patients avec un angorinstable, un antécédent récent d’infarctus dumyocarde, une insuffisance cardiaque sévère,une hypotension artérielle ou toute autre patho-logie pour laquelle une activité sexuelle estdéconseillée. Il est recommandé d’être prudentlors de l’administration d’apomorphine à despatients recevant des dérivés nitrés, en raisond’un risque accru d’hypotension orthostatique etde symptômes vaso-vagaux, effets indésirableségalement rapportés pour le sildénafil (13).

DOMAINE INFECTIEUX

La moxifloxacine (Avelox®, Bayer; Proflox®,Therabel) est une nouvelle fluoroquinolone pré-sentée sous forme de comprimé pelliculé à 400mg (tableau III). Son activité bactéricide résulte

de son action combinée sur la topoisomérase II(ADN gyrase) et la topoisomérase IV, enzymesessentielles impliquées dans la réplication, latranscription et la réparation de l’ADN bactérien(15). Le taux de bactéricidie est fonction de laconcentration et les concentrations minimalesbactéricides sont du même ordre que les concen-trations minimales inhibitrices. Tout en conser-vant une bonne activité antibactérienne in vitrosur la plupart des bactéries Gram négatif, lamoxifloxacine s’est avérée active sur les germesGram positif, et notamment le pneumocoque (ycompris les pneumocoques de sensibilité dimi-nuée à la pénicilline et aux macrolides), lesgermes intracellulaires et apparentés et certainsanaérobies. Elle présente donc le même type despectre d’activité que la lévofloxacine (Tavanic®)(16). Après administration orale, la moxifloxa-cine est rapidement et presque totalement résor-bée; elle est faiblement liée aux protéines, ce quipermet à la fraction libre et active de diffuservers les tissus cibles, en particulier les tissus res-piratoires où elle atteint des concentrations éle-vées et supérieures aux concentrationsminimales inhibitrices des principales bactériespathogènes. Sa demi-vie d’élimination est de 12heures, ce qui permet une prise unique par jour.Elle est indiquée dans le traitement des infec-tions bactériennes de l’arbre respiratoire avec untaux de succès clinique supérieur à 90 % en finde traitement dans les exacerbations aiguës debronchite chronique, les pneumonies d’originecommunautaire (à l’exception des cas sévères) etles sinusites bactériennes aiguës (après un dia-gnostic adéquat). La posologie usuelle est de uncomprimé par jour et la durée du traitement estde 5 à 10 jours suivant l’indication. Le profil detolérance de la moxifloxacine est comparable àcelui des autres fluoroquinolones. A l’exceptiondes nausées et des diarrhées, les réactions indési-rables ont été observées à des fréquences infé-rieures à 3 %. Comme pour les autresquinolones, l’administration de moxifloxacineest contre-indiquée chez la femme enceinte ouqui allaite ainsi que chez les enfants et adoles-cents en période de croissance.

L’acétate de caspofungine (Caspofungin®,Merck Sharp & Dohme, flacons de 50 et 70 mgde poudre pour solution à diluer pour perfusionintraveineuse) est un lipopeptide semi-synthé-tique, premier représentant d’une nouvelleclasse d’antifongiques, les échinocandines (17).Ce médicament inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroicellulaire de nombreux champignons filamen-teux et levures; celui-ci n’est pas présent dansles cellules des mammifères, ce qui explique la

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2002

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Molécule Nom Firme Présentations

Ciprofloxacine Ciproxine® Bayer co 250, 500 mg (*)Péfloxacine Peflacine® Aventis co 400 mg (*)Ofloxacine Tarivid® Aventis co 200, 400 mg (*)Norfloxacine Zoroxin® Merck Sharp & Dohme co 400 mgLévofloxacine Tavanic® Aventis co 250, 500 mg (*)Moxifloxacine Avelox® Bayer co 400 mg

Proflox® Therabel co 400 mg

(*) Une forme en flacon pour perfusion intraveineuse est également dispo-nible

TABLEAU III. FLUOROQUINOLONES COMMERCIALISÉES EN BELGIQUE.LES CINQ PREMIÈRES MOLÉCULES ONT UN SPECTRE D’ACTIVITÉ

SURTOUT DIRIGÉ VERS LES GERMES GRAM NÉGATIF TANDIS QUE LESDEUX DERNIÈRES, LES PLUS RÉCENTES, ONT UN SPECTRE D’ACTIVITÉ

ÉLARGI VERS LES GERMES GRAM POSITIF.

grande sélectivité du produit. La caspofungine adémontré une activité fongicide in vitro sur lesespèces d’Aspergillus et de Candida albicans etnon albicans. Elle est indiquée, chez les casréfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B (ycompris à des formulations lipidiques ou liposo-miales) et/ou à l’itraconazole dans le traitementd’une aspergillose invasive si possible prouvéeou, à tout le moins, estimée probable. Elle estremboursée dans cette indication chez lespatients immunodéprimés (patients sous immu-nosuppresseurs, atteints du VIH, avec maladieshématologiques ou oncologiques, ou transplan-tés d’organes solides ou de moelle osseuse).L’administration se fait pas perfusion intravei-neuse, en évitant les solutions contenant du glu-cose. La posologie recommandée est une dosede charge de 70 mg le premier jour suivie dedoses d’entretien de 50 mg une fois par jour (70mg/jour si patient pesant plus de 80 kg). Il n’estpas nécessaire d’ajuster la dose pour la fonctionrénale, l’âge ou l’insuffisance hépatique légère.La caspofungine est métabolisée par le foie. Sonélimination du plasma est lente, en plusieursphases. C’est le phénomène de distribution, plusque le phénomène d’excrétion ou de biotransfor-mation, qui est le mécanisme essentiel influen-çant la clairance plasmatique. La caspofunginen’inhibe aucune enzyme du cytochrome P450,en particulier pas le CYP3A4 et ce, contraire-ment aux dérivés azolés. Certaines interactionsmédicamenteuses ont cependant été décrites,notamment avec la ciclosporine, le tacrolimus,la rifampicine, ... Les effets indésirables les plusfréquents consistent en réactions locales au sited’injection (pouvant aller jusqu’à la thrombo-phlébite); des troubles généraux divers ont éga-lement été rapportés. Contrairement àl’amphotéricine B, la capsofungine n’entraînepas d’insuffisance rénale, ce qui représente unavantage majeur.

Un nouveau vaccin conjugué contre le ménin-gocoque du groupe C a été commercialisérécemment, le Menjugate® (Aventis PasteurMSD) (18). Il offre des caractéristiques compa-rables au Meningitec® (Wyeth Lederle), vaccinqui a déjà fait l’objet d’une présentation détailléedans la rubrique “Le médicament du mois” (19).La dose de 0,5 ml de vaccin Menjugate® recons-titué contient 10 microgrammes d’oligosideméningococcique conjugué à la protéine Coryne-bacterium diphteriae CRM-197 (18). Ce vaccinconjugué est doté d’un haut pouvoir immuno-gène puisque plus de 98 % des nourrissons ontdéveloppé un taux d’anticorps bactéricides d’aumoins 1:8 un mois après la deuxième et la troi-sième dose. Il est indiqué pour l’immunisation

active des enfants à partir de l’âge de 2 mois, desadolescents et des adultes contre les infectionsinvasives provoquées par le sérogroupe C deNeisseria meningitidis. Ce vaccin ne protège pascontre les infections méningococciques provo-quées par d’autres types de méningocoques et iln’est pas possible de garantir une protectioncomplète contre les infections provoquées par lesérogroupe méningococcique C. Chez les enfantsau-dessous de 12 mois, la posologie recomman-dée est de trois doses de 0,5 ml, avec une pre-mière dose administrée par voie intramusculaireà partir de l’âge de 2 mois et un intervalle mini-mum d’un mois à respecter entre chaque dose.Chez les enfants au-dessus de 12 mois, les ado-lescents et les adultes, une seule dose de 0,5 mlsuffit. L’intérêt d’une dose de rappel n’est pasencore établi, même si celle-ci induit une réponseanamnestique. Par rapport aux vaccins polyosi-diques non conjugués, la réponse immunitaireinduite par ce vaccin conjugué est plus élevéechez les enfants et les adolescents et est compa-rable chez les adultes. Les précautions d’usageavant toute vaccination sont également recom-mandées pour ce qui concerne le Menjugate®. Leproduit ne doit pas être mélangé avec d’autresvaccins dans la même seringue, mais peut êtreadministré simultanément à d’autres vaccins àcondition d’utiliser des sites d’injection séparés,sans modifier la réponse immunitaire vis-à-visdes autres antigènes.

Le recours aux antiprotéases dans les schémasthérapeutiques de prise en charge des patientsinfectés par le HIV a révolutionné l’histoire natu-relle du SIDA en réduisant considérablementl’incidence des complications infectieusessévères, en diminuant le nombre des hospitalisa-tions et en améliorant fortement le pronostic vital(20). Dans les schémas de tri- ou quadrithérapie,ils sont associés aux inhibiteurs nucléosidiqueset non-nucléosidiques de la transcriptase inverse.Le Kaletra® (Abbott) est une combinaison dansun rapport 4/1 de lopinavir et de ritonavir. Lelopinavir est responsable de l’activité antiviraleet le ritonavir est utilisé comme adjuvant phar-macocinétique (21). L’inhibition des protéases duVIH-1 et du VIH-2 rend l’enzyme incapable desynthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol,ce qui entraîne la production de particules VIHimmatures et incapables d’initier de nouveauxcycles infectieux. La faible dose de ritonavir pré-sente dans la préparation suffit à inhiber le méta-bolisme du lopinavir en bloquant le CYP3A et,de ce fait, augmente de façon soutenue lesconcentrations plasmatiques du lopinavir et doncl’activité antirétrovirale. Le Kaletra® est présentésous forme de capsules molles (lopinavir 133,3

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mg + ritonavir 33,3 mg) et de solution buvable(lopinavir 80 mg/ml + ritonavir 20 mg/ml). Il estremboursé en catégorie A, en association avecd’autres antirétroviraux, chez les patients infec-tés par le virus HIV avec manifestations cli-niques (groupe B et C) ou présentant un taux deCD4 inférieur ou égal à 500/mm3 ou une chargevirale égale ou supérieure à 500 copies/ml, surbase d’un rapport clinique complet, motivé etétabli par un médecin spécialiste en médecineinterne ou en pédiatrie. Chez les patients infectéspar le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs deprotéase, le recours au Kaletra® devrait être basésur les résultats de tests individuels de résistancevirale et sur l’historique des traitements anté-rieurs. La posologie recommandée chez l’adulteest de 3 capsules 2 fois par jour. Chez l’enfant, laposologie de la solution buvable est calculée enfonction de la surface corporelle. Le lopinavir etle ritonavir sont tous deux des inhibiteurs del’isoforme CYP3A et, à un moindre degré, del’isoforme CYP2D6 du cytochrome P450. A cetitre, ils peuvent être responsables d’interactionsmédicamenteuses, en augmentant les concentra-tions plasmatiques de nombreux médicamentsmétabolisés par ces isoenzymes. Les effets indé-sirables les plus fréquemment rapportés avec lacombinaison lopinavir-ritonavir consistent entroubles digestifs, essentiellement de la diarrhée.Des cas de pancréatites ont été également signa-lés chez des patients, dont certains présentaientune hypertriglycéridémie. De plus, de rares aug-mentations de l’intervalle PR ont été rapportéeslors des contrôles électrocardiographiques soustraitement.

DOMAINE ENDOCRINO-MÉTABOLIQUE

Les statines ont démontré, dans de nom-breuses études de prévention primaire et secon-daire, leur efficacité pour réduire la morbidité etla mortalité cardio-vasculaires, et ce même chezdes patients dont les niveaux de cholestérol totalet LDL pouvaient être considérés comme étantquasi dans les limites de la “normale” (22). Cesobservations suggèrent l’existence d’un effet

protecteur vasculaire partiellement indépendantde l’effet hypocholestérolémiant per se (effetsdits pléiotropes des statines) et orientent vers uneprescription systématique d’une statine en pré-vention secondaire ou chez le patient à très hautrisque, quel que soit le niveau de la cholestérolé-mie (23). En Belgique, les statines sont relative-ment sous-utilisées par rapport aux autres payseuropéens, y compris en prévention secondairecomme l’a montré l’étude EURO-ASPIRE II(24); cette situation de carence résulte sans douteen grande partie des critères anachroniquesimposés pour leur remboursement dans notrepays (25). Par ailleurs, la même enquête EURO-ASPIRE II a rapporté que les statines étaientsouvent utilisées à une posologie inférieure àcelle ayant démontré une efficacité dans lesétudes cliniques, de telle sorte que les profilslipidiques sont imparfaitement corrigés chez lessujets sous traitement, même chez les patientscoronariens avérés (24). La mise à la dispositiondu corps médical de nouvelles présentations destatines à plus haut dosage (Lipitor® 40 mg, Pra-vasine® 40 mg, Zocor® 40 mg) et sous forme deplus grands conditionnements (84 ou 98 compri-més) devrait permettre de pouvoir optimaliser laposologie chez les patients à haut risque vascu-laire tout en limitant l’augmentation du coût(tableau IV). Signalons que la pravastatine, com-mercialisée de longue date sous le nom de Pra-vasine® par Bristol Myers Squibb vient d’êtreégalement mise sur le marché sous le nom dePrareduct® (comprimés à 20 et 40 mg, boîtes de28 et 98 comprimés) par la firme Sankyo quiavait contribué au développement original decette molécule. Avec la simvastatine (études 4Set HPS) (22), la pravastatine est l’inhibiteur del’HMG-CoA réductase qui, jusqu’à présent, a étéévalué chez le plus grand nombre de sujets dansdes études cliniques contrôlées, soit plus de20.000 patients dans les études CARE,WOSCOPS et LIPID, apportant la démonstrationde l’efficacité et de la bonne sécurité du produit.

La fluvastatine, commercialisée sous le nomde Lescol® (co 40 mg) (26), est désormais pré-sentée sous une nouvelle forme galénique à 80

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Molécule Nom Firme Dosages Conditionnements

Atorvastatine Lipitor® Pfizer co 10, 20, 40, 80 mg 28, 84 coFluvastatine Lescol® Novartis co 40 mg 28, 98 co

Lescol Exel® Novartis co 80 mg 28,98 coPravastatine Pravasine® Bristol Myers Squibb co 20, 40 mg 28, 98 co

Prareduct® Sankyo co 20, 40 mg 28, 98 coSimvastatine Zocor® Merck Sharp & Dohme co 5, 20, 40 mg 28, 84 co

(*) Depuis le retrait de la cérivastatine et en attendant la mise sur le marché de la rosuvastatine.

TABLEAU IV. STATINES COMMERCIALISÉES EN BELGIQUE EN 2002 (*)

mg (Lescol® Exel, Novartis). Cette nouvelleforme galénique permet de réduire significative-ment l’exposition des tissus périphériques à lafluvastatine tout en maximisant son effet sur lefoie. Ce double effet résulte en une augmenta-tion de l’efficacité hypocholestérolémiante, quidevient comparable à celle obtenue avec 40 mgde pravasine, 20 à 40 mg de simvastatine et 10 à20 mg d’atorvastatine, et en une amélioration duprofil de tolérance (moindre risque de myopa-thie, déjà bas avec cette molécule). La fluvasta-tine, contrairement à d’autres statines,n’interfère pas avec le cytochrome P450 3A4 etn’expose donc pas à un risque accru d’interac-tions médicamenteuses (tout comme la pravasta-tine). L’étude LIPS a démontré récemment quela dose de 80 mg fluvastatine permet de réduiresignificativement le risque de complications car-diaques après angioplastie coronaire (27).

Deux nouveaux antidiabétiques oraux de laclasse des thiazolidinediones (encore appeléesglitazones) ont été commercialisés récemmenten Belgique. Il s’agit de la rosiglitazone (Avan-dia®, Glaxo SmithKline, comprimés 4 et 8 mg)(28), déjà présentée dans la rubrique “Le médi-cament du mois” (29) et de la pioglitazone(Actos®, Eli Lilly, comprimés 15 et 30 mg) (30).Ces médicaments sont des insulino-sensibilisa-teurs qui agissent comme agonistes des PPAR-gamma, une famille de récepteurs nucléairesimpliqués dans l’induction de gènes contrôlantdiverses enzymes contrôlant le métabolisme deslipides. Au terme de la procédure européennecentralisée d’enregistrement, la rosiglitazone etla pioglitazone sont indiquées dans le traitementdu diabète de type 2, mais uniquement enseconde ligne, en association chez les patientsinsuffisamment équilibrés par un antidiabétiqueoral classique à une dose maximale tolérée : enassociation avec la metformine chez les patientsobèses et en association avec un sulfamide hypo-glycémiant exclusivement chez les patients into-lérants à la metformine ou pour lesquels lametformine est contre-indiquée. Actuellement,les glitazones ne sont donc pas indiquées enmonothérapie, en association avec l’insuline oudans le cadre d’une triple thérapie avec un sulfa-mide et la metformine. Il faut noter que ces indi-cations, les seules reconnues en Europeactuellement, sont plus limitatives que cellesacceptées aux Etats-Unis. La rosiglitazone et lapioglitazone ne sont pas hépatotoxiques, mêmesi, par prudence, une surveillance régulière desenzymes hépatiques est recommandée durant lapremière année de traitement et ce, depuis leretrait de la troglitazone suite à la description decas d’hépatotoxicité sévère. Toutes les glitazones

peuvent induire une certaine rétention hydrique,entraînant une légère hémodilution (objectivéepar une discrète diminution de l’hématocrite) et,chez des sujets à risque, éventuellement unedécompensation cardiaque, ce qui contre-indique ces médicaments chez les sujets diabé-tiques avec insuffisance cardiaque de gradeII-IV. Une prise de poids modérée, liée à la réten-tion hydrique mais aussi à une stimulation del’adipogenèse (spécifiquement dans la graissesous-cutanée plutôt que dans la graisse viscérale)est aussi souvent observée durant la premièreannée de traitement. Les deux glitazones aug-mentent légèrement les taux de cholestérol totalet LDL, mais aussi ceux de cholestérol HDL,sans modifier significativement le rapportLDL/HDL. Il n’existe pas d’études comparativesdirectes entre la rosiglitazone et la pioglitazone.De la comparaison des résultats obtenus dans lesessais cliniques respectifs versus placebo, il res-sort que la pioglitazone pourrait avoir un effethypotriglycéridémiant plus prononcé que celuide la rosiglitazone. Par ailleurs, des études ontsuggéré que la pioglitazone pourrait avoir uneffet de protection sur la fonction de la cellule B,peut-être en réduisant le phénomène d’apoptose.L’impact de ces effets métaboliques sur la pro-tection cardio-vasculaire et sur l’évolution versl’insulinorequérance des patients diabétiques detype 2 fait actuellement l’objet d’études prospec-tives d’envergure.

L’hormonothérapie de remplacement à laménopause sort du champ spécifique de la gyné-cologie en raison de ses importantes répercus-sions potentielles dans différents domaines de lamédecine interne, dont plus particulièrement laprévention de l’ostéoporose. Elle fait toujoursl’objet de controverses importantes quant à sonrapport efficacité-sécurité, notamment en raisondes doutes sur son efficacité dans la préventiondes maladies cardio-vasculaires et sur le risquede néoplasies oestrogéno-dépendantes (seinnotamment) (31). Certains effets métaboliquesnégatifs pourraient résulter de l’imprégnationhépatique par des composés oestrogéniquesadministrés par voie orale ou par des progesta-gènes à forte activité androgénique. Diversmoyens peuvent être proposés pour court-circui-ter l’effet de premier passage hépatique, classi-quement en utilisant la voie transcutanée ou, plusrécemment, la voie nasale. Nous avons présentél’année passée les caractéristiques de l’Aerodiol®

(Servier), estradiol pulsé administré par voienasale (2). La biodisponibilité absolue du 17β-estradiol par voie nasale est d’environ 25 % et estsupérieure à celle de la voie orale, en raison del’absence de premier passage hépatique et intes-

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tinal. Elle est également plus reproductible. Parcomparaison aux systèmes thérapeutiques trans-dermiques, le profil pharmacocinétique est diffé-rent avec un pic d’estradiolémie 30 minutes aprèsle pulse et un retour à des valeurs proches de lavaleur de base dans les 12 heures qui suiventl’administration, ce qui peut contribuer à réduirel’incidence des mastodynies et des saignements.Quelques réactions locales (picotements, éter-nuements, rhinorrhées) peuvent être observées.Deux nouvelles préparations pour administrationpar voie transcutanée sont également proposées :l’Estreva® (Merck), un gel en pompe doseuse, etle Feminova Plus® (Merck), une emplâtre trans-dermique séquentielle.

L’Estreva® 0,1 % gel est un gel transdermiquede 17 bêta-estradiol, estrogène naturel, présentéen flacon avec pompe doseuse. Il est indiquédans le traitement hormonal substitutif dessymptômes climatériques liés à la ménopausenaturelle ou artificielle ou des autres symptômesliés à un déficit en estrogènes (classiquement,bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, atrophieurogénitale, troubles de l’humeur). Deux sché-mas thérapeutiques peuvent être utilisés : 1) leschéma discontinu (de façon cyclique) pendant24 à 28 jours, suivi d’un intervalle libre de touttraitement de 2 à 7 jours durant lequel deshémorragies de privation peuvent apparaître(chez les femmes non hystérectomisées, néces-sité d’administrer un progestatif au moins les 12derniers jours du traitement estrogénique); ou 2)un traitement continu, sans aucune période d’ar-rêt (chez les femmes non-hystérectomisées,administration d’un progestatif au moins 12jours par mois, avec possibilité d’une hémorra-gie de privation à l’arrêt du progestatif). Laposologie sera adaptée en fonction des besoinsindividuels des patientes, d’une éventuelle pro-duction résiduelle d’estradiol et des paramètrespharmacocinétiques individuels. La posologiepeut être comprise entre 0,5 et 3 g de gel parjour. Le rapport bénéfice/risque devra être éva-lué à intervalles réguliers (tous les 6 mois), pouradapter ou arrêter le traitement si nécessaire.L’Estreva® présente les mêmes effets indési-rables et les mêmes contre-indications que lesautres préparations estrogéniques.

Le Feminova Plus® (Merck) comprend desemplâtres pour utilisation transdermiqueséquentielle : dans la phase 1, l’emplâtre de 15cm2 contient 1,5 mg d’hémihydrate d’estradiol etassure la libération de 50 µg d’estradiol par 24heures; dans la phase 2, l’emplâtre de 15 cm2

contient 1,5 mg d’hémihydrate d’estradiol (assu-rant la libération de 50 µg d’estradiol par 24heures) et 1,5 mg de lévonorgestrel (assurant

une libération de 10 µg de lévonorgestrel par 24heures). Cette préparation est indiquée commethérapeutique de substitution hormonale pour letraitement symptomatique du déficit en estro-gènes chez les femmes en phase postclimaté-rique possédant encore leur utérus. Le traitementest continu (1 emplâtre par semaine) et consisteen l’application de deux emplâtres successivesde la phase 1 puis deux emplâtres successives dela phase 2. A nouveau, les effets indésirables etles contre-indications sont ceux habituellementreconnus aux préparations oestro-progestatives.Il est intéressant de noter que le profil lipidiqueest favorablement influencé par le Femina Plus®

avec une légère élévation du taux de HDL et uneréduction des concentrations de LDL, de choles-térol total et des triglycérides. La significationclinique de ces modifications reste cependantinconnue.

Le Totelle Cycle® est une nouvelle associationséquentielle oestroprogestative orale pour l’hor-monothérapie substitutive de la postménopausedans le but d’améliorer la symptomatologie sub-jective et de prévenir la perte osseuse. Cette pré-paration contient de manière séquentielle 2 mgd’estradiol pendant 28 jours associés à un nou-veau progestatif, la trimégestone, à la dose de0,5 mg du 15ème au 28ème jour. L’originalité decette association réside dans ce dernier com-posé. En effet, la trimégestone est un dérivé dela 19-nor progestérone dont le profil est prochede la progestérone naturelle mais beaucoup pluspuissant que celle-ci. Elle est neutre sur le planmétabolique, sans effets androgéniques, gluco-corticoïdes ou oestrogéniques. Cette particula-rité améliore la tolérance et la sécurité de cettepréparation qui a fait récemment l’objet d’uneprésentation détaillée dans la rubrique “Lemédicament du mois” (32).

La trimégestone, progestatif de TotelleCycle®, présente des caractéristiques compa-rables à celles de l’acétate de nomégestrol (Lute-nyl®, Merck), un autre progestatif dérivé de la19-nor-progestérone. Administré du 5ème au 24ème

jour à la dose habituelle de 5 mg par jour, lenomégestrol supprime le pic ovulatoire desgonadotrophines, diminue le taux d’oestrogènescirculants et empêche la sécrétion de progesté-rone. L’affinité de l’acétate de nomégestrol pourle récepteur de la progestérone est 2,5 fois supé-rieure à celle de la progestérone naturelle detelle sorte que ce nouveau progestagène peutcompenser l’insuffisance en progestérone. Il estdépourvu d’activités androgéniques, anaboli-santes, estrogéniques et cortico-surrénaliennes(33). La tolérance générale et digestive estbonne, sans effets parallèles indésirables hormo-

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naux, vasculaires, hépatiques, hydro-électroly-tiques ou métaboliques (sur le métabolisme desglucides et des lipides, notamment). L’acétate denomégestrol est indiqué chez la femme avant laménopause dans les troubles menstruels liés àune sécrétion progestéronique insuffisante ouabsente : anomalies du cycle (oligoménorrhée,polyménorrhée, spanioménorrhée), hémorragiesgénitales fonctionnelles (métrorragie, ménomé-trorragie, ménorragie, incluant celles liées auxfibromes), manifestations fonctionnelles précé-dant ou accompagnant les règles (dysménorrhéeessentielle, syndrome prémenstruel, mastodyniecyclique). La posologie usuelle est de un com-primé à 5 mg du 15ème au 24ème jour du cycleinclus. Chez la femme ménopausée non hysté-rectomisée ou en aménorrhée (après réalisationd’un bilan étiologique), il permet le rétablisse-ment de cycles artificiels en association avec unoestrogène. Dans les schémas séquentiels, l’acé-tate de nomégestrol est prescrit à la dose de 5 mgpar jour, 10 à 14 jours par cycle.

DOMAINE RHUMATOLOGIQUE

Nous avons déjà présenté les deux nouveauxanti-inflammatoires non stéroïdiens inhibiteurssélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) : lerofécoxib (Vioxx®, Merck Sharp & Dohme, co12,5 et 25 mg) (34) et le celecoxib (Celebrex®,Pharmacia, co 100 et 200 mg), tous deux indiquésdans le traitement symptomatique de l’arthrose etdans celui de la polyarthrite rhumatoïde (35).Rappelons que leur efficacité est globalementcomparable à celle des autres anti-inflamma-toires, mais que leur profil de tolérance gastro-intestinale est nettement meilleur en raison deleur sélectivité pour la COX-2. Le rofécoxib abénéficié récemment d’une nouvelle indicationpour laquelle il est présenté sous une forme parti-culière, le Vioxxdolor® (Merck Sharp & Dohme,comprimés à 25 et 50 mg). Cette nouvelle pré-sentation est indiquée pour le soulagement de ladouleur aiguë, par exemple en période post-chi-rurgicale, et pour le traitement de la douleur due

à la dysménorrhée primaire, avec une durée d’ad-ministration habituelle de 2 à 5 jours (36).

Les bisphosphonates ont acquis une place dechoix dans le traitement de l’ostéoporose, de lamaladie de Paget et/ou de l’hypercalcémiemaligne (37). Plusieurs molécules sont commer-cialisées en Belgique (tableau V). L’alendronate(Fosamax®, Merck Sharp & Dohme) est un bis-phosphonate indiqué dans le traitement de l’os-téoporose postménopausique à la dosequotidienne de 10 mg (38). De plus, ce dosage estmaintenant également remboursé pour leshommes atteints d’ostéoporose et les femmesayant une ostéopoporse induite par les glucocor-ticoïdes. Une nouvelle présentation est désormaisdisponible, le Fosamax® 70 mg hebdomadaire®

(Merck Sharp & Dohme), qui présente les mêmesindications, contre-indications, précautionsd’usage et effets indésirables que la forme origi-nale dosée à 10 mg, à prendre une fois par jour(39). La prise un jour par semaine facilite l’admi-nistration du produit, tout en respectant lesrecommandations d’utilisation (médicament àprendre en dehors des repas pour améliorer la dis-ponibilité et avec un grand verre d’eau pour évi-ter des irritations/ lésions oesophagiennes). Laprise hebdomadaire est également susceptibled’améliorer l’observance thérapeutique par com-paraison à la forme classique journalière. L’équi-valence thérapeutique de Fosamax® 70 mghebdomadaire et de l’alendronate 10 mg/jour surles augmentations moyennes de la densité miné-rale osseuse a été démontrée dans une étude mul-ticentrique d’une durée d’un an chez la femmepost-ménopausée ayant une ostéoporose. Dansl’indication reconnue, il a par ailleurs été démon-tré que l’alendronate réduit significativement lerisque de fractures vertébrales et de la hanchedans des études contrôlées de 3 à 4 ans (39). Cemédicament diminue de 63 % le risque de frac-ture de la hanche après 18 mois de traitement etréduit le risque de fractures vertébrales multiplesdéjà après 6 mois.

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Molécule Nom Firme Présentations Indications

Alendronate Fosamax® Merck Sharp & Dohme co 10 mg aFosamax hebdomadaire® Merck Sharp & Dohme co 70 mg a

Clodronate Bonefos® UCB co 400, 800 mg; amp 300 mg/5 ml cOstac® Roche co 400 mg c, d

Etidronate Didronel® Procter & Gamble co 200 mg bOsteodidronel® Procter & Gamble co 400 mg a

Pamidronate Aredia® Novartis amp 15 mg/5 ml b, c, dRisédronate Actonel® Procter & Gamble co 5 mg aTiludronate Skelid® Sanofi-Synthelabo co 200 mg bAc. zolédronique Zometa® Novartis solution pour perfusion c

TABLEAU V. BISPHOSPHONATES COMMERCIALISÉS EN BELGIQUE POUR LE TRAITEMENT DE L’OSTÉOPOROSE (a), DE LA MALADIE DE PAGET (b), DE L’HYPERCALCÉMIE MALIGNE (AVEC OU SANS MÉTASTASES OSSEUSES) (c) ET/OU DE LA DOULEUR FRACTURAIRE AIGUË OSTÉOLYTIQUE (d).

Le risédronate (Actonel®, Procter & Gamble,comprimé à 5 mg) est un nouveau bisphospho-nate (tableau V) (40). Il est indiqué : 1) dans letraitement de l’ostéoporose post-ménopausique,pour réduire le risque de fractures vertébrales etle risque de fractures de hanche; 2) dans la pré-vention de l’ostéoporose post-ménopausiquechez les femmes à risque élevé d’ostéoporose; et3) dans le maintien ou l’augmentation de lamasse osseuse chez les femmes post-ménopau-sées, nécessitant une corticothérapie prolongée(supérieure à 3 mois), par voie générale (doses >7,5 mg/jour d’équivalent prednisone). La dosequotidienne recommandée est de un comprimé à5 mg par jour en continu. Il devrait incessam-ment remplacer l’étidronate (Didronel®, Osteo-didronel®) (tableau V) qui s’avère moinsefficace sur l’ostéoporose et doit être administréde façon discontinue pour éviter une ostéomala-cie. Comme pour tous les bisphosphonates, lerisédronate doit être pris à distance des repas,pour améliorer la biodisponibilité, et avec ungrand verre d’eau tout en évitant la position cou-chée, pour permettre le passage rapide dans l’es-tomac et éviter un contact oesophagien prolongésusceptible d’induire un ulcère. Le risédronateréduit le risque de fracture vertébrale dès le 6ème

mois et il diminue de 30 % le risque de fracturedu col du fémur à 3 ans (40).

L’acide zolédronique (Zometa®, Novartis)appartient également à la classe des bisphospho-nates (tableau V). Il inhibe spécifiquement larésorption ostéoclastique osseuse et est indiquédans le traitement de l’hypercalcémie induite pardes tumeurs (41). Le délai médian de normalisa-tion de la calcémie a été de 4 jours dans lesessais cliniques publiés et le délai médian avantla rechute définie par une réaugmentation de lacalcémie > 2,9 mmol/l a été de 30 à 40 jours, soitenviron le double de celui observé après 90 mgde pamidronate (Aredia®) (tableau V). L’acidezolédronique est présenté sous forme de poudreet de solvant pour solution de perfusion et ladose recommandée dans l’hypercalcémie est de4 mg administrée en une perfusion intraveineuseunique de seulement 15 minutes. Les patientsdoivent être correctement hydratés avant et aprèsl’administration du produit. Le médicament peutêtre administré sans ajustement de la posologiechez les patients avec une insuffisance rénalelégère à modérée (créatininémie > 4,5 mg/dl ou400 mmol/l), mais n’est pas indiqué chez lespatients avec insuffisance rénale sévère, faute dedonnées. Les effets indésirables de l’acide zolé-dronique sont similaires à ceux rapportés avecles autres bisphosphonates. Ils consistent notam-

ment en syndrome grippal, avec fièvre, et dou-leurs osseuses.

Deux nouveaux médicaments sont dispo-nibles pour le traitement de la polyarthrite rhu-matoïde, l’infliximab (Remicade®,Schering-Plough) et l’étanercept (Enbrel®,Wyeth). Ils agissent en bloquant le TNF-α,cytokine pro-inflammatoire, et représentent uneavancée considérable en cas de résistance auxtraitements de fond classiques. Déjà présentéssuccinctement dans les Actualités thérapeu-tiques 2001 (2), ils ont fait l’objet récemmentd’une description détaillée dans la rubrique “Lemédicament du mois” (42).

Signalons, enfin, une nouvelle forme à libéra-tion prolongée et contrôlée de tramadol (DolzamUno®, Zambon) assurant une couverture anti-douleur de 24 heures avec une prise unique parjour. Cette nouvelle formulation est présentéesous forme de comprimés à 150 mg, 200 mg et300 mg. Elle complète les autres formes déjàdisponibles du produit en capsules (50 mg),gouttes, suppositoires ou ampoules pour injec-tion. Le tramadol est également commercialiséen Belgique sous les noms de Contramal®

(Continental Pharma), dont il existe égalementun forme retard à 100, 150 et 200 mg, et de Tra-donal® (Asta Medica) dont il existe une formeretard à 50, 100, 150 et 200 mg. Pour ces deuxtypes de forme retard, il est recommandé d’ad-ministrer le médicament en deux prises par jourpour couvrir l’entièreté du nycthémère.

DOMAINE HÉMATO-ONCOLOGIQUE

Nous avons présenté en détail les deux der-nières années différents nouveaux médicamentsanticancéreux (1, 2). Certains sont indiqués dansle traitement du cancer colorectal avancé (méta-statique) : l’oxaliplatine (Eloxatin®, Sanofi-Syn-thelabo), l’irinotecan (Campto®, Aventis) et leraltitrexed (Tomudex®, AstraZeneca) (1) ainsique la capécitabine (Xeloda®, Roche) et l’UFTR(Bristol-Myers Squibb), deux molécules agis-sant comme anti-métabolites du 5-fluorouracil(5-FU) (2). D’autres sont indiqués dans le traite-ment du cancer du sein : les inhibiteurs de l’aro-matase comme l’anastrozol (Arimidex®,AstraZeneca), l’exémestane (Aromasin®, Phar-macia & Upjohn) et le létrozole (Femara®,Novartis) (1) ou des anticorps monoclonauxhumanisés recombinants de classe IG1 contre lerécepteur 2 du facteur de croissance épider-mique humain (HER2) (trastuzumab, Hercep-tin®, Roche) (2). Enfin, d’autres anticorpsmonoclonaux chimériques murins/humains (acmonoclonal CD 20), également obtenus par

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2002

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génie génétique, sont indiqués pour le traitementde patients atteints de lymphomes folliculairesde stade III-IV en cas de chimiorésistance ou àpartir de la deuxième rechute après chimiothéra-pie. Il va de soi que toutes ces molécules doiventseulement être prescrites par un médecin quali-fié, expérimenté dans l’utilisation des médica-ments anti-cancéreux.

L’imatinib (Glivec®, Novartis) illustre parfaite-ment le développement d’un médicamentconstruit rationnellement pour inhiber une ano-malie moléculaire rencontrée dans un cancer spé-cifique. C’est un inhibiteur de protéine-tyrosinekinase qui inhibe fortement la tyrosine kinaseBCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo(fig. 1) (43-45). L’imatinib inhibe sélectivementla prolifération et induit une apoptose dans leslignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi quedans les cellules leucémiques fraîches provenantde patients atteints de leucémie myéloïde chro-nique (LMC) ou de leucémie aiguë lymphoblas-tique (LAL) chromosome Philadephie positives.Le Glivec® a été récompensé par le prix Galien2001 pour le génie de sa conception et pour lesrésultats cliniques extrêmement prometteursqu’il a permis d’obtenir dès à présent. L’imatinibest indiqué dans le traitement de la LMC chro-mosome Philadelphie BCR-ABL positive enphase chronique après échec du traitement parl’interféron alpha, ou en phase accélérée, ouencore en crise blastique. L’efficacité de l’imati-nib a d’abord été basée sur les taux de réponseshématologiques et cytogénétiques globales puis,plus récemment, des études cliniques contrôléesdémontrant un bénéfice clinique et une prolon-gation de la survie ont été publiées (45). L’imati-nib est présenté sous forme de gélules à 100 mget la dose recommandée est de 400 mg (maxi-mum 600 mg) par jour en phase chronique et de600 mg (maximum 800 mg) par jour en phaseaccélérée ou en crise blastique. L’imatinib estmétabolisé par le foie, via le cytochrome P4503A4, de telle sorte que des interactions médica-menteuses peuvent être attendues (par exemple,

augmentation ou diminution de la concentrationd’imatinib en cas de coadministration avec, res-pectivement, un inhibiteur ou un inducteur duCYP 3A4). Des cytopénies, en particulier desneutropénies et des thrombopénies, ont été régu-lièrement rapportées dans toutes les études cli-niques, avec une fréquence plus élevée aux plusfortes doses et dans les stades plus agressifs de lamaladie (phase accélérée ou crise blastique). Leseffets indésirables non hématologiques les plusfréquemment rapportés ont été des troublesdigestifs (nausées, vomissements, diarrhée), desproblèmes musculaires (crampes, myalgies), oudes réactions cutanées (rash). Des oedèmes ontété fréquemment rapportés, corrigés par la réduc-tion de la dose ou par l’administration d’un diu-rétique. Des altérations des tests hépatiques ontété également mentionnées, réversibles aprèsdiminution des doses ou arrêt du traitement. Lasurvenue de résistance pourrait représenter unelimitation à l’utilisation de ce médicament qui,indéniablement, ouvre de nouvelles perspectivesthérapeutiques en oncologie (45).

BIBLIOGRAPHIE

1. Scheen AJ.— Actualités thérapeutiques 2000. Rev MedLiège, 2000, 55, 852-861.

2. Scheen AJ.— Actualités thérapeutiques 2001. Rev MedLiège, 2001, 56, 612-624.

3. Scheen AJ.— Le médicament du mois. Le nébivolol(Nobiten®). Rev Med Liège, 2001, 56, 788-791.

4. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Throm-bolytic (ASSENT-2) Investigators.— Single-bolustenecteplase compared with front-loaded altepase inacute myocardial infarction : the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet, 1999, 354, 716-722.

5. Piérard L.— Effets du valsartan dans l’insuffisance car-diaque chronique : l’étude Val-HeFT. Rev Med Liège,2002, 57, 57-59.

6. Weekers L, Krzesinski J-M.— Rôle néphroprotecteurdes antagonistes du récepteur de l’angiotensine II(ARA) dans le diabète de type 2 : résultats des étudesIDNT et RENAAL. Rev Med Liège, 2001, 56, 723-726.

7. Bartsch P.— Traitement de l’asthme et recommanda-tions internationales. Rev Med Liège, 2000, 55, 325-331.

8. Geha RS, Meltzer EO.— Desloratadine : a new, nonse-dating, oral antihistamine. J Allergy Clin Immunol,2001, 107, 751-762.

9. Louis E.— Le médicament du mois. Le rabéprazole(Pariet®). Rev Med Liège, 2002, 57, 53-56.

10. Hovinga CA.— Levetiracetam : a novel antiepilepticdrug. Pharmacotherapy, 2001, 21, 1375-1388.

11. Goren JL, Levin GM.— Quetiapine, an atypical antipsy-chotic. Pharmacotherapy, 1998, 18, 1183-1194.

12. Weinstock M.— Selectivity of cholinesterase inhibition.Clinical implications for the treatment of Alzheimer’sdisease. CNS Drugs, 1999, 12, 307-323.

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 57 : 11 : 719-731730

Fig. 1. Mode d’action problable de l’imatinib (Glivec®), un inhibi-teur de tyrosine kinase BCR-ABL (repris de la référence 43).

13. Andrianne R.— Le médicament du mois. Le sildénafil(Viagra®). Rev Med Liège, 1999, 54, 58-61.

14. Wagner G, Wyllie MG (Eds).— Apomorphine SL : anew era in the management of erectile dysfunction. Int JImpotence Res, 2001, 13 (Suppl 3), S1-S51.

15. Blondeau JM, Hansen GT.— Moxifloxacin : a review ofthe microbiological, pharmacological, clinical andsafety features. Exp Opin Pharmacother, 2001, 2, 317-335.

16. Scheen AJ.— Le médicament du mois. La lévofloxacine(Tavanic®). Rev Med Liège, 2000, 55, 1015-1017.

17. Keating GM, Jarvis B.— Caspofungin. Drugs, 2001, 61,1121-1129.

18. MacLennan JM, Shackley F, Heath PT et al.— Safety,immunogenicity and induction of immunologic memoryby a serogroup C meningococcal conjugate vaccine ininfants. A randomized controlled trial. JAMA, 2000,283, 2795-2801.

19. Lepage Ph.— Le médicament du mois. Le Meningitec®.Rev Med Liège, 2001, 56, 124-125.

20. Nkoghe D, Léonard P, Nnegue S, et al.— Prise en chargedes patients infectés par le VIH. Expérience du CHU deLiège. Rev Med Liège, 2002, 57, 546-551.

21. Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al.— ABT-378, ahighly potent inhibitor of the human immunodeficiencyvirus protease. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42,3218-3224.

22. Kulbertus H, Scheen AJ.— L’étude clinique du mois. La“Heart Protection Study” MRC/BHF. Rev Med Liège,2002, 57, 613-616.

23. Teo KK, Burton JR.— Who should receive HMG CoAreductase inhibitors ? Drugs, 2002, 62, 1707-1715.

24. EUROASPIRE II Study Group.— Lifestyle and risk fac-tor management and use of drug therapies in coronarypatients from 15 countries; principal results fromEUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. EurHeart J, 2001, 22, 554-572.

25. Scheen AJ.— De l’inapplicabilité de certaines recom-mandations thérapeutiques en pratique : l’exemple duremboursement des médicaments hypolipidémiants enBelgique. Rev Med Liège, 2000, 55, 260-264.

26. Scheen AJ.— Le médicament du mois. La fluvastatine(Lescol®). Rev Med Liège, 1997, 52, 442-444.

27. Scheen AJ.— L’étude LIPS : Prévention par la fluvasta-tine des accidents cardiaques après angioplastie coro-naire percutanée. Rev Med Liège, 2002, 57, 479-484.

28. Wagstaff AJ, Goa KL.— Rosiglitazone. A review of itsuse in the management of type 2 diabetes mellitus.Drugs, 2002, 62, 1805-1837.

29. Scheen AJ.— Le médicament du mois. La rosiglitazone(Avandia®). Rev Med Liège, 2002, 57, 236-239.

30. Gillies PS, Dunn CJ.— Pioglitazone. Drugs, 2000, 60,333-343.

31. Gaspard U, Van den Brûle F, Pintiaux A, Foidart JM.—Balance bénéfice/risque du traitement oestroprogestatif

postménopausique en péril dans l’étude Women’s HealthInitiative : attitude pratique du clinicien. Rev Med Liège,2002, 57, 556-562.

32. Gaspard U.— Le médicament du mois. Totelle Cycle® :nouvelle association séquentielle oestroprogestativepour l’hormonothérapie substitutive de la ménopause.Rev Med Liège, 2002, 57, 408-412.

33. Sitruk-Ware R.— Progestogens in hormonal replace-ment therapy : new molecules, risks and benefits. Meno-pause, 2002, 9, 6-15.

34. Scheen AJ.— Le médicament du mois. Le rofécoxib(Vioxx®). Rev Med Liège, 2000, 55, 751-753.

35. Scheen AJ.— Le médicament du mois. Le célécoxib(Celebrex®). Rev Med Liège, 2001, 56, 53-55.

36. Reuben SS, Fingeroth R, Krushell R, Maciolek H.—Evaluation of the safety and efficacy of the perioperativeadministration of rofecoxib for total knee arthroplasty. JArthroplasty, 2002, 17, 26-31.

37. Reginster JY— Les bisphosphonates. Rev Med Liège,1996, 51, 120-122.

38. Scheen AJ.— Le médicament du mois. L’alendronate(Fosamax®). Rev Med Liège, 1998, 53, 220-222.

39. Sharpe M, Noble S, Spencer CM.— Alendronate. Anupdate of its use in osteoporosis. Drugs, 2001, 61, 999-1039.

40. McClung MR, Geusens P, Miller PD et al.— Effect ofrisedronate on the risk of hip fracture in elderly women.Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med,2001, 344, 333-340.

41. Berenson JR, Vescio R, Henick K, et al.— A phase I,open label, dose ranging trial of intravenous bolus zole-dronic acid, a novel bisphosphonate, in cancer patientswith metastatic bone disease. Cancer, 2001, 91, 144-154.

42. Kaiser MJ, Malaise MG.— Comment je traite ... unepolyarthrite rhumatoïde. L’avènement d’une nouvelleère thérapeutique : les anticorps anti-TNF-α. Rev MedLiège, 2002, 57, 486-492.

43. Goldman JM, Melo JV.— Targeting the BCR-ABL tyro-sine kinase in chronic myeloid leukemia (Editorial). NEngl J Med, 2001, 344, 1084-1086.

44. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al.— Efficacy andsafety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosinekinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med,2001, 344, 1031-1037.

45. Humblet-Baron S, Baron F, Pirson L, et al.— Traitementmoléculaire du cancer : le STI571, un inhibiteur destyrosines kinases. Med Hyg, 2002, 60, 1504-1508.

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Les demandes de tirés à part sont à adresser au Pr.A.J. Scheen, Département de Médecine, CHU SartTilman, 4000 Liège 1.