AEM2 – Association des Etudiants en Médecine de Marseille ......II. Tropisme des virus grippaux III. Evolution des virus grippaux IV. Origines du virus A/H1N1 de 2009 V. Voies de

AIH – Virus responsables d’infections respiratoires

04/04/2016SAUTY Paul L2CR : NICOLAS MargotAIHPr L. NINOVE22 pages


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Plan :

A. Introduction et généralités

B. Orthomyxoviridae : Influenza virusI. PrésentationII. Tropisme des virus grippauxIII. Evolution des virus grippauxIV. Origines du virus A/H1N1 de 2009V. Voies de transmissionVI. CliniqueVII. Complications et causes de mortalitéVIII. DiagnostiqueIX. EpidémiologieX. Traitement

C. Paramyxoviridae : VRSI. PrésentationII. PathogenèseIII. EpidémiologieIV. CliniqueV. DiagnosticVI. PréventionVII. Traitement

D. Paramyxoviridae : MétapneumovirusI. Présentation du VRSII. EpidémiologieIII. CliniqueIV. DiagnosticV. Prévention et traitement

E. Paramyxoviridae : Parainfluenza virusI. PathogenèseII. EpidémiologieIII. CliniqueIV. DiagnosticV. Prévention et traitement

F. Adénovirus

G. Rhinovirus

H. Coronavirus I. Présentation II. Les coronavirus communautaires III. Le SARS


A. Introduction et généralités

En termes d’infection respiratoire on distingue les infections hautes et basses, les infections respiratoiresbasses étant toujours plus sévères que les hautes.Infections respiratoires hautes : laryngite, pharyngite, angine, sinusite…Infections respiratoires basses : bronchite, bronchiolite, pleurésie, pneumopathie, pneumonie…À noter que pour un pathogène donné on peut avoir plusieurs cliniques différentes.

Toute l’année nous sommes confrontés aux pathogènes respiratoires mais surtout en hiver.

Remarque : le rhinovirus donne des rhumes avec écoulements nasaux très importants. Il y a 2 pics : auprintemps et en automne.

Les entérovirus sont les cousins des rhinovirus, ils sont peu prévalents. En 2014, apparition d’un typed’entérovirus, cousin de la poliomyélite, qui donnait des infections respiratoires sévères, des complicationsasthmatiques et quelques cas de paralysie flasque aux Etats-Unis. L’entérovirus peut également donner des gastro-entérites, méningites et conjonctivites. CR : on ne détaillerapas ce virus dans le cours.

B. Orthomyxoviridae : Influenza virus

I. Présentation

CR : c'est le virus de la grippe. Il fait partie de la famille des orthomyxoviridae.

Il en existe trois types : A, B et C

Type C– Rarement observé et bénin. CR : le plus souvent chez l'enfant. – non épidémique– non recherché en diagnostique

Type B– uniquement chez l’homme– épidémique et affecte essentiellement les enfants car il mute moins que la grippe A donc affecte surtout

les individus naïfs. (CR : c'est l'épidémie que l'on a eu cet hiver → 20% d'adultes, pour 80% d'enfants)– il est plus souvent bénin même s'il y a toujours un risque de complication (CR : mais moins que la A)

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Type A– chez l’homme et d’autres espèces animales– oiseaux : réservoir naturel du virus (élimination par les fientes). CR : un réservoir, par les oiseaux ici,

signifie que les oiseaux transportent le virus et peuvent le transmettre mais ne sont pas malades. – épidémie et pandémie (CR : la pandémie étant une épidémie à l'échelle mondiale). – atteint tous les groupes d’âges mais surtout les personnes âgées.

C’est la grippe A qui entraîne le plus de complication

C’est un virus à ARN (CR : ce qui signifie que le virus mute), enveloppé donc fragile dans l’environnement.CR : il se transmet par contact rapproché puisqu'il est enveloppé. L’enveloppe contient 2 protéines particulaires : l’hémagglutinine (H, 16 sous-types) et neuraminidase (N, 9sous types) qui permettent de typer le virus. Ces protéines peuvent muter (CR : c'est ce qu'on appelle la variation antigénique) ce qui est à l’origine desépidémies et pandémies.

L’hémagglutinine permet l’entrée dans la cellule avec comme récepteur l’acide sialique. L'hémagglutinine estvraiment la cible de la réponse humorale (CR : donc on fabrique essentiellement des anticorps contrel'hémagglutinine. Donc quand l'hémagglutinine change, on n'a pas d'anticorps contre elle).

CR : Elle permet la fixation et l'entrée du virus dans la cellule par la fusion des membranes : on a une liaisonaux acides sialiques des glycoprotéines transmembranaires de la cellule : α2,6' Gal ou α2,3' Gal. (cette phraseétait sur la diapo de la prof, mais elle n'en n'a pas du tout parlé à l'oral).

La neuraminidase permet quant à elle la sortie du virus, et elle est ciblée par lesinhibiteurs de la neuraminidase. CR : elle a une activité sialidase qui permet lalibération des virions néoformés.

II. Tropisme des virus grippaux

CR : il existe environ 16 hémagglutinines, mais chez l’homme on ne retrouve que 3hémagglutinines : H1, H2 et H3. Elles sont toutes présentes chez les volailles.

Pour ce qui est des neuraminidases, seules N1 et N2 circulent chez l’homme et sontelles aussi toutes présentes chez les volailles, certaines chez d'autres espèces.

Le virus de la grippe sort de l’organisme de la volaille par les fientes car il se fixesur des acides sialiques α2,3 présents au niveau digestif.Chez l’homme, ce sont les acides sialiques α2,6 présents au niveau respiratoire.D’où la contamination aérienne.En revanche chez le cochon, les deux types d’acide sialique sont présents, ils peuvent donc être infectés par desvirus de volaille et des virus humains. (CR : c'est ce qui s'est passé au Mexique il y a 6ans).

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III. Évolution des virus grippaux

2 possibilités :

à Il y a des mutations ponctuelles du génome viral entre les différents hôtes lors de la réplication (soit parerreur de la polymérase soit par adaptation à son environnement) : c’est le glissement antigénique ou drift,c’est ce qui donne les épidémies, ça reste le même HxNx mais il faut faire un nouveau vaccin, CR : puisqu'on aun nouveau variant. C’est ce qui se passe tous les hivers.

à Ou alors il peut y avoir une cassure antigénique ou shift. C’est ce qui s’est passé chez le cochon en 2009où 2 virus grippaux différents se sont rencontrés dans le même hôte. Or, le virus de la grippe a un ARN en 8segments ce qui a permis un échange d’ARN entre les deux virus donc formation d’un nouveau virus, nouveautype HN. Comme la population n’a jamais rencontré un virus identique, il y a eu survenue d’une pandémie. Ilfaut faire un nouveau vaccin (entre 1 et 2 mois) dès que l'on a isolé la nouvelle souche.

L’arrivé d’un nouveau virus est censée remplacer/shunter celui déjà présent.

Au cours du 20ème siècle il y a eu différentes pandémies :

1918 : Grippe espagnoleElle a tué 60M de personnes en Europe. Il s’agit d’un virus H1N1 qui a émergé de la volaille et qui a circulépendant 40 ans.

1957 : Asian InfluenzaIssue de la rencontre entre ce H1N1 et un H2N2 qui ont donnés un autre H2N2 qui a tué 3M de personnes.

1968 : Hong-Kong influenzaRencontre entre le H2N2 et un H3 aviaire (du poulet), réassortiment pour donner le H3N2 que nous avons tousconnu. Elle a tué 1M de personnes et a circulé jusqu’en 2009.

En 2009 : virus A/H1N1En 2005 découverte de cas de grippe aviaire en Egypte, aux Philippines, en Indonésie causé par un virus quituait dans 40-50% des cas. Transmission de poulet à homme mais pas d'homme à homme ce qui aurait étécatastrophique.

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IV. Origine du virus A/H1N1 de 2009

Or entre 2005 et 2009 mis en évidence d’une trentaine de cas degrippe porcine aux États-Unis. Finalement le virus H1N1responsable de cette grippe porcine a émergé chez l’homme. Levirus est composé de 5 ARN d’un virus de cochon, 1 ARN issud’un virus de l’homme et 2 ARN de virus de volaille.

Au final il y a eu peu de décès (1000 en France) et il n’a pasremplacé le H3N2.

Depuis 2009 le H1N1 n’a pas muté.

En 2013, survenu d’une épidémie de grippeaviaire en Chine dû au virus H7N9 qui aémergé chez l’homme et qui comme le virusH5N1 ne se transmet que de volaille à homme.Il a des ARNs issus du canard domestique, dela poule domestique et des oiseaux sauvages.Son taux de mortalité est de 30%.Il est resté localisé en Chine.

V. Voies de transmission de la grippe

Deux possibilités : – Contamination directe : lorsque l’on tousse ou éternue à côté de quelqu’un– Contamination indirecte : via les mains, l’environnement (poignée de porte etc…)

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L’infection se fait par les voies aériennes. Parfois la réplication se fait dans les voies aériennes supérieurs,parfois dans les voies aériennes inférieures. La durée d'incubation est courte (48h) car la réplication est locale. On est contagieux de 1 jour avant lessymptômes jusqu’à 4-5 jours après l’apparition des symptômes.L’excrétion de virus chez l’enfant peut aller jusqu’à dix jours et plusieurs semaines pour les personnesimmunodéprimées

Les symptômes sont longs avec une asthénie quipeut persister jusqu’à 10 jours après la fin dessymptômes.

VI. Clinique

Incidence importante (1-5%)• 1-8M de cas en France par an (10 000 mort l’année dernière)• incidence plus importante chez l’enfantRemarque : La grippe a également un retentissement économique majeur.CR : la grippe tuant essentiellement les personnes âgées, si on se fait vacciner on contaminera moins cettepopulation qui est à risques. Se faire vacciner est important pour nous mais également pour nos patients !

Attention au nombre important de grippes nosocomiales c'est-à-dire véhiculées par le personnel médical.

Apparition brutale des symptômes !

Syndrome grippal :– Fièvre importante en V / frissons (alternance des deux)– Céphalées– Myalgies/Arthralgies– Sensation de malaise général/fatigue

Signes respiratoires :Toux (permet une meilleure transmission du virus), rhino-pharyngite, pharyngite, trachéite, bronchite etlaryngite, congestion nasale.

Il peut aussi y avoir des troubles digestifs. La guérison est rapide (5 jours) maisl’asthénie persiste souvent quelques joursmême après l’arrêt des symptômes.

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VII. Complications et causes de mortalité

On ne meurt pas de la grippe (du moins rarement) mais des complications. Ces complications sont retrouvéeschez 10% de la population (80% de personnages âgées). CR : Il y a environ 5000 morts par an en France (et jusqu'à 20 000 certaines années).

Populations à risque :

• Personnes âgées, insuffisant cardiaque, respiratoire, pulmonaire.

• Surinfections bactériennes très fréquentes: Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilusinfluenzae.C’est pour cela que l’on peut éventuellement donner un traitement antibiotique en cas de grippe (pénicilline oumacrolide) pour limiter le risque de surinfection.

• Enfants: syndrome de Reye à C’est une atteinte multi-viscérale qui entraîne la mort en 36h par nécrose dutissu due à l’arrêt de la respiration mitochondriale. Il est causé par la prise d’aspirine en cas de grippe => Nejamais donner d’aspirine en cas de grippe !! Ce syndrome n’a pas été décrit chez l’adulte.Remarque : ne pas donner d’aspirine aussi en cas de varicelle (donner du paracétamol pour le traitementsymptomatique)

• Femmes enceintes et obèses (9% des décès)

CR : en plus des surinfections bactériennes (surtout chez les personnes âgées), on retrouve comme cause demortalité la pneumonie virale. Elle agit sur le sujet jeune, et a une évolution rapide. Le décès survient parœdème pulmonaire et insuffisance respiratoire aiguë.

VIII. Diagnostic

Prélèvements :– Précoce (phase aigüe)– Écouvillon nasal (milieu de transport adapté) ou aspiration naso-pharyngée,

mouchage, LBA

Il faut spécifier ce que l’on recherche et l’envoyer au laboratoire Point-Of-Care (POC)qui réalise un test rapide.

On dépose le prélèvement avec un peu de diluant puis migration sur un buvard jusqu’à rencontrer des AC fixéssur celui-ci. Révélation par réaction enzymatique. (Résultat en 30min). CR : C'est de l'immuno-chromatographie. Ce test permet la détection des virus influenza A et B.

La spécificité de ce test est de 100% (CR : quand le résultat est positif, on est sûr que c'est un positif) maispeu sensible (60% chez la personne âgée, 85-90% chez l’enfant). Systématiquement on fait une RT-PCR après pour confirmation. CR : on réalise donc une extraction de l'ARN,puis reverse transcription de l'ARN en cDNA, et enfin amplification de de cDNA : PCR en temps réel.

Tout cela peut être fait en urgence en 1h30, 12-24h en temps normal.

CR : on peut aussi faire un diagnostic direct dans un laboratoire spécialisé (la prof n'en a pas parlé mais jevous mets quand même les diapos) :

1. Isolement viral : – culture cellulaire sur cellules MDCK (cellules de rein de chien)– œufs de poule embryonnés, inoculation dans la cavité amniotique (Centre de référence)– identification du virus : détection antigénique, microscopie électronique, biologie moléculaire

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2. Microscopie électronique– sur prélèvement– sur culture cellulaire

3. Séquençage

Remarque :– Les vaccins sont issus de culture de virus sur des œufs embryonnés– Le séquençage est une des techniques utilisées en diagnostic :

– Principe : déterminer la succession des nucléotides qui composent une séquence d’acidesnucléiques.

– Application : Analyse du génome de influenzavirus A/H1N1 pandémique et recherche de mutations.

IX. Épidémiologie

La surveillance épidémiologique est effectuée par 2 organismes :– OMS (CR : qui est un réseau mondial de surveillance épidémiologique): informations concernant le

trajet des épidémies, les nouveaux virus, la composition des nouveaux vaccins.– Institut Pasteur (Paris et Lyon) : relevés systématiques du nombre et du type de virus isolés chaque

semaine. «GROG» : groupe régional d’observation de la grippe.

X. Traitement

Le vaccin contre la grippe est composé de 3 souches : 1 souche de B + 2 souches de A (H3N2 et H1N1). CR : on rappelle que depuis 2009 la H1N1 n'a pas mutée, elle est stable. Il s’agit d’un vaccin vivant mais inactivé. CR : on produit le vaccin sur des œufs, la réplication et la culture sefont dans l’œuf. Après avoir récupéré les virus, ils font des traitements chimiques et on reçoit le vaccin.

Ce vaccin permet la protection de 50 à 80% des gens mais cela dépend de l’âge (plus on est vieux moins onrépond au vaccin à 30-40% de protection pour les personnes âgées, alors que ce sont eux qui sont le plus àrisque). Il faut aussi prendre en compte les mutations du virus d’une année sur l’autre quand on considère laprotection apportée par le virus.Il est donc important de vacciner le personnel médical et les personnes à risque !

Pour ce qui est de la prise en charge et de la conduite à tenir :

• Il faut mette le patient en isolement respiratoire• Traitement étiologique : Tamiflu®-Oseltamivir (possibilité de le prendre en préventif)

(+ Ketec®-Télithromycine = macrolide)• Traitement symptomatique : paracétamol Le Tamiflu®-Oseltamivir est un anti-viral, inhibiteur de la neuraminidase. À utiliser chez l’adulte et l’enfantde plus de1an (à adapter en fonction du poids)En curatif à2 comprimés par jour (1 comprimé = 75mg) pendant 5jours (durée de la grippe) En préventif à1 comprimé par jourCR : il existait aussi le zanamivir qui a été retiré du marché.

Il existe aussi l’oseltamivir en IV pour la réanimation (dose : 150mg/j).

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Le Tamiflu est un traitement qui fonctionne, avec peu de résistance mais il est important de la prendre tôt !Si prise à h=0 : la grippe ne dure qu’1 jourSi prise à h=12 : la grippe durera 2 jEtc…

C. Paramyxoviridea : VRS Remarque : Dans la famille des paramyxoviridae (virus à ARN, enveloppés) il y a deux sous-familles :

– Paramyxovirinae– Paramyxovirus : virus parainfluenza 1 à 3 – Morbillivirus : virus de la rougeole – Rubulavirus : virus des oreillons (ourlien), para-influenza 2 et 4

– Pneumovirinae – Pneumovirus : virus respiratoire syncytial (VRS) – Metapneumovirus

CR : Les paramyxoviridae sont une grosse famille de virus.

I. Présentation du VRS

– 100-350 nm (CR : assez gros virus, dépend de la morphologie de l'enveloppe)– pléomorphique (CR :capacité à changer de morphologie)– virus enveloppé– ARN hélicoïdal, non segmenté (≠ grippe où l’ARN est segmenté), simple brin, sens négatif – Glycoprotéines d’enveloppe F et G (équivalent des H et N pour la grippe)– Protéine G sans activité H/N– Sous-groupes ‘A’ et ‘B’ basés sur des variations de la protéine G

II. Pathogenèse

L’infection se fait par le nez, les yeux et la bouche, et la réplication se fait au niveau du tractus respiratoirehaut, avant d'atteindre le tractus respiratoire bas.

Le virus s’attache par la protéine G à l'épithélium respiratoire puis fusion par la membrane avec la protéine F.La réplication modifie les cellules infectées. Elles deviennent géantes et multi-nucléées avec formation d’unsyncytium (CR : comme une toile d'araignée selon la prof) entraînant œdème et inflammation. Les cellules senécrosent, il y a production de mucus et finalement obstruction de la bronchiole et réaction immunitaire. CR :on a une inflitration des bronches, bronchioles et artérioles pulmonaires par des monocytes et lymphocytes T.

La réponse immunitaire joue donc un rôle important en limitant :– l'infection (CR : grâce à l'immunité cellulaire)– et la sévérité (CR : par l'immunité humorale)

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Donc, chez les immunodéprimés, les infections par paramyxoviridea sont particulièrement graves. CR : Chez les paramyxoviridae, quels qu'ils soient, la sévérité des symptômes est liée à l'immunité.

III. Epidémiologie

• Les VRS sont de deux sous-types : A et B• Saisonnalité : avant la grippe en général.

– Hémisphère Nord : Novembre àAvril avec un pic vers Janvier– Hémisphère Sud : Mai àSeptembre avec pic en Juin– Tropiques : saison des pluies

Le mode de transmission est comparable à celui de la grippe : direct/indirect. CR : elle se fait surtout pargouttelettes et manuportée. C’est un virus qui circule souvent (24%) en co-infection avec d’autres pathogènes (14% métapneumovirus,8% coronavirus, 2% bocavirus). CR : mais il n'est pas forcément plus grave lorsqu'il est en co-infection.

Des études ont montrées que le VRS est la première cause d’infections respiratoires basses chez les moins de1an. Enfant :

– 1ère cause d’infection respiratoire basse (< 1an+++)– USA (Nair H et al. Lancet 2010) :

– 34 millions des infections respiratoires basses des enfants <5ans – 3,4 millions d’hospitalisations / an => coût économique majeur

Adulte (Thompson WW et al. JAMA 2003) :– Immunocompétents : infection respiratoire haute +++– Immunodéprimés, insuffisants cardiaques (4 à 10%) et personnes âgées (3 à 7%) : infection respiratoire

basse, 25% mortalité hivernale aux USA

IV. Clinique

Durée d’incubation : 2 à 8 joursLa durée d’incubation sera courte en cas d’infection respiratoire haute (laryngite, trachéite etc…) mais pourraaller jusqu’à 5 à 7 jours en cas d’infection respiratoire basse. Les manifestations cliniques dépendent de l’âge, des pathologies sous-jacentes, si c'est une infection primaireou une ré-infection.

• Nourrissons et jeunes enfants à infection respiratoire basse (IRB)• Personnes âgées et immunodéprimés à infection respiratoire basse (IRB)• Adultes à infection respiratoire haute (IRH)

Signes cliniques :• Apnée : 20% des admissions à l’hôpital

• IRB: bronchiolite, bronchospasme, pneumonie, détresse respiratoire– ces signes sont retrouvés dans 100% des infections primaires et 50% des infections secondaires– 20% des enfants <1an à asthme lié au VRSà 3% d’hospitalisation– Asthme : 80% enfants hospitalisés, 50% enfants non hospitalisés, 35% personnes âgées– Mortalité : 2%

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• IRH (adulte) : toux, coryza, rhinorrhée, conjonctivite, otite.

Séquelles/Complications :

Asthme récurrent chez certains patients, hyper-réactivité bronchique, par contre chez les immunodéprimés ilpeut y avoir une pneumonie (70-100% de mortalité pour les greffé de moelle). CR : Chez les enfants associantune réponse IgE et une infection à VRS, l'asthme est très récurrent.

V. Diagnostic

• Le prélèvement est le même que celui de la grippe (aspiration naso-pharyngée, crachat, écouvillon nasal avecmilieu de transport, liquide broncho-alvéolaire en réanimation).• Possibilité de faire de la culture sur Hep-2, MRC5 (de moins en moins à cause du temps que ça prend) :

– effet cyto-pathogène, formation d'un syncytium– 4jours à 2semaines– identification par immunofluorescence

• Détection de protéines : EIA, test rapide en 30min (le même que pour la grippe) ou immunofluorescence• RT-PCR (technique moléculaire)• penser aux diagnostics différentiels : influenza virus, PIV, métapneumovirus et adénovirus.

VI. Prévention

Il faut là aussi faire attention aux infections nosocomiales (fréquent en pédiatrie) donc on prend les mêmesmesures avec gants, lunettes, lavage des mains et des surfaces, isolement des patients.

Il existe une technique de prévention, le Palivizumab-Synagis®, qui n’est utilisé que chez les patientsimmunodéprimés et parfois en néonatologie : il s’agit en AC monoclonal dirigé contre la protéine F de fusiondu VRS. Ce traitement coûte très cher donc n’est donné qu’à des populations ciblées (dysplasies broncho-pulmonaires, insuffisants congénitaux cardiaques, prématurité, immunodéprimés)

En revanche le vaccin vivant atténué n’existe pas (toujours à l’essai…)

VII. Traitement

Ils ne fonctionnent pas très bien.Éventuellement on peut hospitaliser dans le but de faire de la kiné respiratoire pour faire cracher au patient toutle syncytium, mise sous O2, utilisation de bronchodilatateur (flixocine, vantoline) et traitement anti-viralcomme la ribavirine utilisé en dernier recours chez les patient immunodéprimés, les greffés où il est donné parinhalation.

D. Paramyxoviridae : Metapneumovirus

I. Présentation

C’est le cousin du VRS, ils se ressemblent donc fortement !Il a été découvert assez récemment par une équipe hollandaise qui s’étonnait de voir des malades (jeunes) avecdes bronchiolites et chez qui il n’y avait par de VRS. Ils ont donc fait des recherches et trouvé cemétapneumovirus (MPV) proche du MPV aviaire.

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– Environ 100 nm– virus enveloppé– ARN hélicoïdal, non segmenté, simple brin, sens négatif – Glycoprotéines d’enveloppe F et G – Sous-groupes ‘A’ and ‘B’ basés sur des variations de la protéine G et SH, l’un n’est pas plus sévère quel’autre, ils circulent en même temps

=> quasi identique au VRS

II. Epidémiologie

CR : il y a 2 sous-types : A et B divisés en 2 sous-groupes : 1 et 2 : – enfant < 3ans +++ et adultes +++– pas de différence dans la gravité de l'infection– co-circulation des 4 sous-groupes avec un sous-type prédominant chaque année.

Saisonnalité : – Novembre à Mars– répartition saisonnière en fonction du climat– juxtaposition des épidémies de VRS et de MPV

Le pic de MPV est en même temps que le VRS (Janvier), cependant sa prévalence est moindre (lorsque on a50% de VRS on a 20% de MPV).Sa transmission est la même que la grippe et le VRS (direct/indirect, gouttelettes ou manuportée).

L’incubation, comme le VRS, est courte ou longue (3 à 5 jours) en fonction que l’atteinte respiratoire est hauteou basse. L’excrétion dure en moyenne 1 semaine pour les patients immunocompétents, un peu plus pour lesjeunes, jusqu’à plusieurs semaines chez les patient immunodéprimés.Ce n’est pas un nouveau virus, circulation en Hollande en 1958 (études de séroprévalence)

C’est un des virus respiratoires les plus prévalents (avec la grippe et le VRS). CR : 10% des enfantshospitalisés en France ont le MPV.

– Majorité des enfants infectée avant 5 à 10 ans– 4ème rang des infections respiratoires chez les enfants derrière le VRS (37%), rhinovirus (18%) etinfluenza virus (15,4%), puis adenovirus (9,1%) et parainfluenza (5%) (Freymuth F et al. Pathol. Biol. 2008)

– 2ème rang des étiologies des bronchiolites et pneumonies derrière le VRS (recherche du MPV endeuxième intention qi VRS négatif).

III. Clinique

Portage asymptomatique rare, les symptômes sont comparables à ceux causés par le VRS : infection desvoies aériennes supérieures et inférieures (rhinite, toux, dyspnée, asthme et bronchiolite+++…).

• En France, enfants hospitalisés (3 études) :– Bronchiolite : 51 à 100%– Pneumonie : 14%– Asthme : 5 à 11% (< 3ans +++)– Infections des voies aériennes supérieures (rhinopharyngite et laryngite) : 14 à 29%

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• Adultes : toux (100%), rhinite (85%), fièvre (4%). • Immunodéprimés et personnes âgées : atteinte des voies respiratoires inférieures (greffés de moelle +++)

Il circule en co-infection avec le VRS mais l’infection en même temps par les 2 virus n’est pas forcément plusgrave que celle cause par le MPV seul.

CR : Comparaison VRS/hMPV dans des études récentes : – hMPV : pneumonie et asthme, enfants plus âgés, signes digestifs– VRS : bronchiolite – Fréquence d’hospitalisation : VRS 67%, MPV 47%.

CR : De rares études suggèrent la possibilité d'infections disséminées (diarrhées, vomissements, encéphalites) mais l'infection àhMPV semble limitée aux infections respiratoires. (sur la diapo mais la prof ne l'a pas dit).

IV. Diagnostic

Toujours le même prélèvement (aspiration naso-pharyngée, écouvillon nasal avec milieu de transport, liquidebroncho-alvéolaire), la culture est là aussi très longue, il n’existe pas de test rapide comme celui que l’on apour la grippe et le VRS, il reste donc la détection antigénique par immunofluorescence (fastidieux, sensibilité74%, spécificité 94%) et la RT- PCR (+++) qui cible les gènes N, F et M avec un très grande sensibilité (93%)et spécificité (100%)

=> MPV : on fait de la RT-PCR

V. Prévention et traitement

/!\ Infections nosocomialesMesures générales : port de gants, lunettes, lavages des mains et surfaces, isolement des patients infectés.

Pas de traitement antiviral → Ribavirine (c’est un traitement qui marche sur les virus à ARN donc on peutessayer mais en dernier espoir lorsque l’on ne sait pas quoi faire) et Ig polyclonales anti-VRS ont la mêmeactivité antivirale in vitro que pour le VRS. CR : On utilise la Ribavirine sous forme d'aérosol chez lesimmunodéprimés, et les patients ayant une bronchiolite sévère.

Traitement symptomatique uniquement : Bronchodilatateur et oxygénothérapie. +/- hospitalisationVaccin recombinant glycoprotéines F à l’étude

E. Paramyxoviridae : Parainfluenza virus

C’est lui aussi un cousin du VRS et MPV, il y aura donc là aussi un grand nombre de ressemblances.

I. Pathogenèse

• Infection des cellules épithéliales du nez, oropharynx, yeux à réplication dans le tractus respiratoire mais ildonne moins d’infection respiratoires basses.

• Réplication virale (nez, poumons) à incubation 2 à 5 jours

• Détection dès J1 jusqu’à J6 de l’infection

• Rôle important de la réaction immunitaire dans la pathogenèse

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II. Épidémiologie

• 4 types antigéniques : PIV 1 à 4 (importance du typage surtout chez les immunodéprimés car certains sontplus sévères que d’autres)

• Saisonnalité :

– PIV1: épidémies bisannuelles, automne

– PIV2: épidémies annuelles, automne

– PIV3: endémique, épidémique au printemps

– PIV4: jamais retrouvé a Marseille

=> plutôt printemps et automne

• Transmission: gouttelettes et manuportée (comme la grippe, VRS et MPV)

• Incidence : étude de 40 000 cas de PIV chez adultes-enfants, USA 1990-2004 :

– PIV3 : 52%– PIV1: 26%– PIV2: 12%– PIV4: 2%

•Séro-prévalence chez enfants de < 5 ans :

– PIV3: 90 à 100% (50% < 1an)– PIV1: 74%– PIV2: 50%– PIV4: 50%

=> C’est donc un virus que l’on acquiert pendant l’enfance

III. Clinique

Adulte :

• Incubation 2 à 6 jours• PIV3>>PIV1 et 2 en terme de gravité

• Immunocompétents:

– asymptomatique ou infection respiratoire haute non spécifique (fièvre, rhinorrhée, toux, mal de gorge)– représente 15% des infections respiratoires aiguës– et 2 à 6% des pneumonies communautaires : personnes âgées, facteurs de morbidités (pathologies

cardio-pulmonaires…)

• Immunodéprimés :

– Greffés de moelle+++ àCohorte 3500 patients greffés de moelle : 253 patients avec symptômesrespiratoires, 7% PIV, 90% PIV3, 35% mortalité

– Transplantés (atteintes pulmonaires +++)– HIV– Excrétion virale prolongée (100 jours)

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Enfant :

• 20 à 40% des infections respiratoires hautes

• Présentation clinique : 50% infection respiratoire haute, 30 à 50% otite moyenne, 15% infection respiratoirebasse

– PIV 1 et 2 : laryngo-tracheo-bronchite

– PIV3 : bronchiolite, pneumonies (<6mois+++)

– PIV4 : infections respiratoires minimes

• 0,3 à 1,2% d’hospitalisations (PIV3+++)

Chez les greffés de moelle: 30% mortalité=> PIV 1 et 2 donnent plutôt des infections respiratoires hautes et le 3 des infections respiratoires basses.

IV. Diagnostic

Prélèvement: aspiration naso-pharyngée ou écouvillon nasal avec milieu de transport

• Culture sur cellules de rein de singe:– 5 à 14 jours (trop long)– identification par inhibition de l’hémadsorption, de l’hémagglutination et immunofluorescence.– Culture rapide après centrifugation : 24h

• Détection antigénique : immunofluorescence (sensibilité 70 à 90%, spécificité 94%), mais pas de test rapideimmunochromatographique car comme on utilise des AC dans les tests rapides il est difficile d’obtenir des ACspécifiques pour les 4 variants.=> On fait de la RT-PCR.

• Techniques moléculaires (culture gold standard, sensibilité 100%, spécificité 95-98%)

V. Prévention et traitement

• Prévention : Port de masque et hygiène des mains, isolement du patient.• Pas traitement antiviral• Traitement symptomatique uniquement, pas de prévention. • Réduire immunodépression• In vitro :

– 2 inhibiteurs de l’hémagglutinine-neuraminidase– Sialidase recombinante

• Ribavirine, Ig IV à pas d’efficacité• Vaccin en phase II, vivant atténué souche JS (sauvage) intranatal.

F. Adénovirus

Il s’agit d’un virus à ADN non enveloppé donc résistance dans l’environnement, on dénombre 51 sérotypeset 6 espèces (A, B, C, D, E et F).Il peut donner des épidémies mais on trouve également des cas sporadiques. C’est un virus présent en général toute l’année bien qu’il existe une saisonnalité pour certains sérotypes.

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Il est responsable :– de gastro-entérite– d’infections respiratoires (B, C, rarement E)– des cystites hémorragiques

=> plusieurs tropismes en fonction du sérotype

Certaines formes sont particulièrement graves notamment celles causées par les sérotypes B7 et B14.

Clinique :• Contamination (toujours pareil)

– Par les sécrétions nasales– Mains et matériel souillé– orofécale

• Incubation : 2 à 14j (courte en cas d’infection respiratoire mais longue en cas de virémie)• 5 à 10% d'enfants de moins de 5ans on contracté un adénovirus. Les adultes sont aussi beaucoup concernés.

• Infections– voies aériennes supérieures +++– Oculaires ++– Digestives, urinaires et du SNC

• Le + souvent, pas de traduction clinique.• Infections respiratoires :

– hautes : B et C– basses : B et E– Syndrome coqueluchoïde (toux sèche) : C– Détresse respiratoire aiguë : B et E– Fièvre pharyngo-conjonctivale : B et E

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• Après guérison, latence et réactivation possibles chez l’immunodéprimé

• Formes sévères chez les immuno-déprimés (greffés de moelle+++)

• Prévention : Port de masque, gants et hygiène des mains, isolement respiratoire

Diagnostic : Il existe un test rapide mais qui n’est utilisé que pour les selles (en cas de gastro-entérite) car il ne détecte pasles types respiratoires.On fait donc de la PCR car là encore la culture est longue (5 à 7j) et le test d’immunofluorescence existe maisne se fait plus. (CR : les 3 types de diagnostic direct sont : la microscopie, la détection de protéines par un antigène et laPCR). Traitement :

– En préventif : Port de masque, gants et hygiène des mains et vaccin vivant oral (AdV4-et AdV7-, USA,militaires)

– En curatif : En cas d’infection respiratoire on ne donne pas de traitement, en revanche on donne ducidofivir en cas d’infection virémique et chez les greffés de moelle (traitement en phase d’essai)

Donc là encore le traitement est avant tout symptomatique.

G. Rhinovirus

Il est plus prévalent que la grippe, que le VRS, que le MPVcar il est présent toute l’année avec un pic à l’automne et auprintemps mais c’est le moins sévère.

• Famille : Picornaviridae (comme l'entérovirus)• Virus à ARN non enveloppé donc résistant dansl’environnement comme l’entérovirus

• plus de 111 sérotypes à A, B, C (un grand nombre de sérotypes implique un grand nombre d’infections aucours de sa vie…)

• Enfants: réservoir important• Automne – hiver• Enfants: 90% < 2 ans font une infection à rhinovirus par an (contre 0.7% pour les adultes) (50% rhumes)En moyenne un adulte fait 1 à 3 infections à rhinovirus par an contre 3 à 5 pour un enfant. C’est donc un virusqui circule chez tout le monde.

• Contamination: (direct/indirecte) – Par les sécrétions nasales– Mains et matériel souillé

• Incubation: 2 à 4j (courte)

• Clinique: coryza, éternuement, larmoiement, hypersécrétion de mucus, mal de gorge (2 à 7j) à c’est pourcela qu’on l’appelle également « rhume de cerveau ».

• Nourrisson: bronchiolites, bronchites et pneumonies• Nourrisson, immunodéprimé, personnes âgées: +/-hyper-réactivité bronchique (infection respiratoire basse)

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• Prévention: Port de masque, gants et hygiène des mains, isolement du patient.

Diagnostic :

On n’a pas de test antigénique car il y a trop de types de rhinovirus différents donc on fait de la RT-PCR.

H. Coronavirus

I. Présentation

• Premiers découverts dans les années 1960 : HCo-V 229E (1966) et HCo-V OC43 (1967) à agents du rhumebanal• A cette époque ils n’étaient pas trop étudiés car les coronavirus concernaient surtout le domaine vétérinaire

• Cependant en 2002 et 2003 apparition du SARS (pandémie mondiale avec près de 10 000 cas dans lemonde) à intérêt pour ces virus +++

=> découverte de 2 nouveaux virus : HCo-V NL63 (2004) et HCo-V HKU1 (2005)

• Finalement en 2007: 26 espèces de coronavirusCe sont des virus enveloppés avec un aspect de couronne,caractéristique en microscopie électronique.

Famille coronaviridae → 2 genres– Torovirus– Coronavirus (aspect en couronne)

Structure • Virus enveloppés, 60-200nm

• Protéine S : attachement, tropisme, fusion, cible de la réponse immunitaire cellulaire et humorale doncformation d’AC anti-S (régions hypervariables àéchappement), faible activité hémagglutinante• plasticité de «S» = mutation (site de liaison au récepteur) donc il y aura adaptation à différents récepteurs cequi permet l'émergence de nouveaux variants chez de nouveaux hôtes

• Hémagglutinine-estérase HE : que groupe IIa, liaison ac. Sialiques, anticorps neutralisants et attachement(pas très important)

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II. Les coronavirus communautaires

• Ubiquitaires, partout dans le monde.• Transmission : gouttelettes (toux)+++, modérément contagieux, moins que les virus précédents. • Incubation courte: ~ 3j• Excrétion ARN: ~ 14jours par voies respiratoires (relativement long)• Séroprévalence:

– IgG à protéines N et S (ELISA) + test de neutralisation des anticorps (confirmation des positifs enELISA)

– patients sans signes respiratoires : 0% <10ans, 3% 11-20 ans, ~12% 21-50 ans et décline jusqu’à 5,3%pour les 61-70ans

Ce virus infecte surtout l’enfant grand (10 ans), l’adulte jeune et un peu la personne âgée.En France le taux de détection varie entre 3 et 11% (en fonction de l’âge et de l’année). À Édimbourg ce tauxest de 8% par an, dont 60% < 1 an.

La saisonnalité dépend des études (possible toute l’année). Ex : En France sur 1000 échantillons le pic est en février avec une fréquence à 0,22 % au moment des pics !(CR : on a peu de coronavirus en France).

Ainsi lorsqu'on recherche le type d'infection du patient, si on ne trouve ni la grippe, ni VRS, MPV,parainfluenza, adénovirus ou rhinovirus, que le patient a une pneumopathie, on cherche le coronavirus mais onne le fait pas en systématique.

D’après les premières études OC43 et 229E (années 1970-80):– Les coronavirus représentent 1/3 infections respiratoires hautes communautaires de l’adulte– Responsable du rhume banal– Infections respiratoires basses décrites– Taux d’infection uniforme dans toutes les tranches d’âge– Primo-infection (1ères années de vie) et réinfections tout au long de la vie (45% symptomatiques)– Épidémique : janvier à mai (cyclique et alternatif)

à Depuis 2006, de nombreuses études ont portées sur les 4 HCoV mais elles ne sont pas comparables car il ya des variations en fonction de la région, saison, population cible et méthodes de détection Les coronavirus sont surtout responsables d’infections respiratoires hautes (rhinite, laryngite, otite) et maisaussi des infections respiratoires basses particulièrement lorsqu’il y a des facteurs de morbidité (bronchite,bronchiolite, pneumonie) chez l'adulte et l'enfant.

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• La gravité est fonction du terrain du patient (facteurs de morbidité)• Hospitalisation : 1/3 des enfants infectés ont un terrain fragilisé.

– virus NL63: laryngite, hospitalisation+++– virus HKU1: pas de bronchiolite mais IR basses– France: 9,8% des échantillons négatifs pour RV, VRS, IVA/B, PIV, hMPV, ADV et EV (5,7% tous les

échantillons)Retenir que ça donne surtout des IRH et avec facteurs de morbidité des IRB.

• Détection dans les selles (aussi le cas de la grippe), pathogène entérique (entérocolite nécrosante desnourrissons, mise en évidence particules coronavirus like en microscopie électronique)• Atteintes neurologiques (Système nerveux central) comme le MPV (ne pas les retenir) :

– pathologies démyélinisantes (SEP) avec détection d’ARN OC43 et 229E dans tissu cérébralSEP/control, méningites, encéphalites

– virus HKU1(convulsions, épilepsie)

III. Le SARS

• Émergence dans la province de Canton en Chine en 2002 du Syndrome Aigu Respiratoire Sévère. • Séroprévalence augmentée chez les personnes travaillant au contact des animaux, émergence dans lesmarchés vivants chinois (marchés = interface favorable au franchissement interspécifique)

• Lorsqu’on regarde son génome on voit qu’il n’y a eu qu’une seule mutation qui lui a permis de s’adapteret de passer de la chauve-souris civette à l’homme.• Séquences des souches «SARS-CoV like» (SL-CoV) de chauve-souris, civettes (pas de symptômes,réservoir?) sont proches des premières souches de SARS isolées chez l’homme: séquence de 29 nucléotidesdans l’ORF8 qui va ensuite disparaître chez l’homme.• Puis la mutation S487Thr a contribué à l’adaptation du SARS au récepteur humain (ACE2).

L’émergence du virus s’est faite en 3 phases :– Précoce : 11/2002 à 01/2003, émergence de pneumopathies atypiques sans lien épidémiologique– Intermédiaire : 01 à 02/2003, épidémie nosocomiale (106 cas secondaires dans voisins de chambre,

personnel hospitalier, proche etc…)– Tardive : 02 à 07/2003 : diffusion mondiale (1 cas hôtel métropole à Hong Kong à12 cas même étage)

=> Mesures sanitaires drastiques à FIN

• Incubation : 2 à 10j (longue)• Début : syndrome pseudo-grippal• J4/J6: signes respiratoires (toux, dyspnée) +/-signes pharyngés• 30% manifestations digestives• Radio : pneumopathie focalisée ou diffuse• 1/5 des patients : évolution défavorable (détresse respiratoire +/-ventilation assistée)• Mortalité:

– < 35ans : 0%,– 35-65ans : 7% – et < 65ans : 47% – 8000 cas probables et environ 800 décès

• Certaines séquelles de fibrose pulmonaire• Formes peu symptomatiques décrites• Notion de super-contaminateurs• Détection ARN viral jusqu’à 30j (15j en moyenne) dans sécrétions respiratoires, selles (+++ lors del’épidémie) et urines

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Finalement au cœur de la pandémie les États-Unis, la Chine, le Canada et l’Asie du sud-est étaient les pays avecle plus de cas de SARS.CR : Les infections respiratoires sont craintes puisqu'elles peuvent passer inaperçues pendant une longuepériode, et lorsque l'on s'en rend compte il est déjà trop tard.

Pour les coronavirus en général :

• Culture difficile => on fait surtout de la RT-PCR• Techniques moléculaires

– Consensus : région plus conservée (ORF1a/b), amorces dégénérées pour détecter les 4 ou 5 HcoV– Multiplex : plusieurs couples d’amorces ciblent gènes N ou M– Pan-coronavirus RT-PCR (problème identification saisonnalité)

• Aucun traitement• Mesures de prévention : masque, lavage des mains, isolement des patients.•/!\ Cas nosocomiaux (lorsque personnel médical infecté avec un rhume banal) Exemple de coronavirus : MERS (middle east respiratory syndrome)

A émergé en 2012 en Arabie-saoudite. Aujourd’hui on dénombre près de 500 cas avec un taux de mortalité à50%. Il s’est diffusé mondialement (2 cas en France) avec notamment une grosse épidémie en Corée et enArabie-saoudite (pas de propagation ailleurs).Par analyse génétique on voit que le MERS a émerge à partir d’un coronavirus du chameau qui s’est adapté àl’homme et donne des pneumopathies comme le SARS.

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Documents

AEM2 – Association des Etudiants en Médecine de Marseille ......II. Tropisme des virus grippaux III. Evolution des virus grippaux IV. Origines du virus A/H1N1 de 2009 V. Voies de