Aminosides Bon usage et suivi thérapeutique › UserFiles › File › formation › du › gren… · croissance lente) pic/CMI = 8 à 10 • EPA (temps entre le moment ou Cser

Rémy Gauzit

Equipe Mobile d’Infectiologie

Unité de réanimation thoracique

CHU Cochin - Paris V

Aminosides

Bon usage et suivi thérapeutique

DU de thérapeutiques anti-infectieuses

Université Grenoble Alpes

2019-2020

Aminosides

• Avènement début des années 70

• Famille homogène : Pk et Pd

• Index thérapeutique étroit (toxicité

rénale et auditive)

• Inhibition de la synthèse protéique

des bactéries par fixation sur le

ribosome S30

• Large spectre, bactéricides

• Pas beaucoup de littérature récente

• Utilisation pas toujours optimale

• Gentamicine

• Nétilmicine

• Tobramycine

• Amikacine

• Tous les principes qui permettent d’optimiser leur

modalités d’administration (et donc leur efficacité) sont

les mêmes en pédiatrie et chez l’adulte

• Juste quelques particularités pédiatriques et en

néonatologie

Ami-SPA : résultats

• 251 centres participants• 3 323 patients

o Dans les 3 mois avant le traitement par aminosides :

- hospitalisation : 43 %

- antibiotiques : 27 %

o Antibiotiques depuis admission et avant aminoside : 42 %

o En association : 97%

o Traitement probabiliste : 77%

o Présence d’un choc septique : 13%

o Amikacine : 60%, Gentamicine : 38%

EJCMID 2017

Spa

Posologie de l’aminoside(mg/kg/j)

Aminoside Dose médiane journalière (mg/kg)

Total Sans choc Avec choc

Amikacine 15 15 (2-54) 20 (5-56)

Gentamicine 3 3 (0,3-14) 4 (1-14)

Amikacine : 15 à 30 mg/kg/jGentamicine : 3 à 8 mg/kg/jPosologies les plus élevées : situations sévères ou CMI élevées

Référentiel

Spa

Mode d’administration

Une seule injection / jour : 92 %

Voie d’administration N %

IV 30 min 2185 65,8 %

IV 60 min 820 24,7 %

IM / Sous-cutanée 91 2,7 %

Inconnue 227 6,8 %

DU journalière (+/- endocardite)Voie intra-veineuse en perfusion de 30 minSC et IM doivent être évitées

Référentiel

Spa

Durée du traitement

o Motifs de traitement > 72 h (n = 614)

• Site de l’infection 40 %• Type de bactérie 21 %• Sévérité de la maladie 31 %• Bactériémie 14 %• Autres 19 %

o Durée (1 to 64 j)• > 3 j 18 %• > 5 j 10 %• > 8 j 5%

Dans la majorité des cas :Arrêt à 48-72 hÉventuellement < 5 jours

Référentiel

Spa

Conclusion

Houot M Eur J Pediatr 2016

Résultats quasi superposables

Classification des aminosides

Pharmacocinétique

• Molécules polarisées,

Très hydrosolubles, peu lipophiles

• Non absorbés par voie orale (gentamicine et DDS)

• Evolution des concentrations plasmatiques

Pharmacocinétique

• Liaison proteique : de l’ordre de 20 %

• Pas de métabolisme

Pas de sécrétion biliaire

• Vd faible : 0,4 à 0,5 l/kg

• Diffusion médiocre dans de nbx tissus

(SNC, sécrétions bronchiques, humeur aqueuse)

• Elimination rénale par F. glomérulaire

Clairance corrélée à celle de la créatinine

13

Beta-lactamines(dont Carbapénèmes,Ceftaroline, Témocilline)FosfomycineGlycopeptides

ColistineDaptomycine

AminosidesMacrolidesTetracyclines (Tigécycline)Acide FucidiqueLinezolide

Quinolones

ARN polymérase : Rifampicine, FidaxomicineAcide folique: Sulfamides, Triméthoprime 123bio.net

Pharmacodynamie

Spectre

• Bactéricidie à large spectre

• Activité in vitro :

- BGN : entérobactéries, P. aeruginosa, Acinetobacter spp

- CG+ : staphylocoques

entérocoques

streptocoques

• Activité en anaérobiose

si pH acide

présence de débris cellulaires (pus ++)

• Gardent une activité bactéricide sur les bactéries quiescentes

Résistance naturelle de bas niveau

Break-points (EUCAST)(CMI critiques) – 2016

Gentamicine/netilmicine/tobramycine

• Staphylocoques

S si CMI ≤ 1 mg/l R si CMI > 1 mg/l

• Entérobactéries


• P. aeruginosa, A. baumannii


Amikacine


Pharmacodynamie

Existence de quelques différences

Amikacine : CMI plus élevées MAIS compensées par

une meilleure pharmacocinétique

Cocci à Gram +

• Genta/nétilmicine ➔ les + régulièrement actives

• Entérocoques et streptocoques : association synergiquesi pas haut niveau de résistance

• R-acquises élevées

Entérobactéries

• Même activité pour les 4 molécules

• SAUF : AMK seul actif sur Providencia spptobramycine : activité sur S. marcescens

• Souches BLSE : conservation sensibilité globale à la genta et à AMK de l’ordre de 50 à 60 %

Pharmacodynamie

P. aeruginosa• Tobramycine : le + bactéricide et % de résistance le + bas,

MAIS résistance le + souvent de haut niveau (résistance

enzymatique), non accessible à de posologie

• AMK : résistance + fréquente, MAIS souvent de bas niveau

(efflux) ➔ utilisation possible à fortes posologies

• Genta/nétilmicine : les moins actifs sur P. aeruginosa

A. Baumannii

• Tobramycine et AMK restent les + actifs, avec fréquence

élevée de résistances acquises

S. maltophilia et B. cepacia

• Naturellement résistant à tous les aminosides

Résistances acquises

• Mécanismes très variés

Touchent les aminosides de façon variable

• Les + fréquents : origine plasmidique

Gènes codant des enzymes modifiant leur structure

Résistance d’emblée de haut niveau

• Efflux

• Imperméabilité

• Mutation des protéines ribosomales

• Enzyme AAC(6’)-Ib-cr : acétylation aminosides et FQ

• Voie IV : sélection dans la flore intestinale négligeable (pas d’élimination par digestive)

20

A quoi sert la relation Pk/Pd ?

Personnaliser les modalité d’administration

des ATB dans le but d’atteindre ces objectifs

pour optimiser l’efficacité

Définir des objectifs Pk/Pd « cibles »

Que pouvons nous mesurer pour faire du Pk/Pd ?

• Pharmacocinétique

Ce que l’hôte fait avec le médicament….

- absorption Cmax

- métabolisme AUC

- élimination demi-vie, C. résiduelle

• Pharmacodynamie

Ce que le médicament fait au micro-organisme….

- effets directs CMI, CMB, vitesse de

bactéricidie

- effets post-exposition EPA…

- sélection / induction résistance

Dosages

Relation Pk/Pd : efficacité vs temps

Paramètres PK/PD corrélés

avec l’activité in vivo des ATB

Cmax/CMI (ou Pic/CMI)

ASC 24h/CMI

Temps de contact à C > CMI [T (%24h) >CMI]

Bacterial killing : concentration-dependent vs independent

▪ Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to

tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times Graig 1991

1/4 CMI

16 CMI4 CMI

64 CMI

2

3

4

5

6

7

8

9Log

10 c

fu/m

L

1 CMI

Contrôle

0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin

8

Quels objectifs Pk/Pd pour les

aminosides ?

• Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en

croissance lente) ➔ pic/CMI = 8 à 10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

<2

2 à

<4

4 à

<6

6 à

<8

8 à

<1

0

>1

0

Aminosides : relation Cmax/CMIet guérison clinique

RR de guérison

clinique

Cmax/CMI

Moore JID 1987; 155 : 93-99


aminosides ?

• Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente) ➔ pic/CMI = 8 à 10

• EPA (temps entre le moment ou Cser devient inférieure à la CMI et la recroissance bactérienne)

2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo


aminosides ?




• Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose

(réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

Résistance adaptative et aminoside (effet 1ère dose)

« Down régulation » du transport

entre l’aminoside et sa cible

ribosomiale chez les bactéries

survivantes aprés la 1ère dose

d’aminoside

Conséquences

• CMI augmente

• vitesse de la bactéricidie et de l’EPA

• Réversible après 24h

• Implique principalement Pyocyanique et E coli

Karlowsky JAC 1994; 33 : 937

0

2

4

6

1ère dose 2ème

dose

3ème

dose

24 mg/24 h

8 mg/8 h


aminosides ?




• Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

• Risque +++ de mutants-R ➔ pic/CMI = 8 à 10Nilsson JAC 1987, Blaser AAC 1987

Relation Pk/Pd : efficacité vs temps

Passer le moins de temps

possible dans FSM

• Pour la plupart des ATB

CPM = 5 à 10 x CMI

• Pour certains ATB

CPM avec inoculum(carbapénem +++)

Comment administrer un aminoside ?

• Bactéricidie concentration-dépendante

• Effet post-antibiotique

• Phénomène de résistance adaptative

Arguments en faveur de :

Posologies élevées

Dose unique journalière

9 méta-analyses entre 95 et 97

• réponses clinique et microbiologique avec DUJ

Aucune ne soutient le concept de la DMJ

• Tolérance :

néphrotoxicité avec la DUJ (7 méta-analyses/9)

Pas d’influence DUJ sur toxicité cochléaire ?

• Absence d’informations sur la mortalité et la

toxicité vestibulaire

Tolérance

Toxicité auditive (souvent irréversible) et rénale

• Facteurs de risque multiples

- âge > 75 ans

- diabète

- néphropathie préexistante ou concomitante

- AINS, vancomycine, ampho B, produits iodés…

- déshydratation, hypoalbuminémie, états de choc

- hypovolémie + diurétique (situation courante)

- IVG

- cirrhose (doit être considéré comme CI)

- si ins rénale chronique : surveiller audiogramme

- durée de traitement

Toxicité rénale

Liée au stockage rénal des aminosides

De Broe Kidney Int 1984, Drusano CID 2007

Rea Semin Respir Crit Care Med 2007

• Fixation sur recepteurs de la bordure en brosse de

l’épithélium tubulaire proximalCapacité de fixation +++

• Dans 2ème temps : transfert intra cellulaire (phénomène

saturable) avec séquestration intra-lysosomiale

(concentration peuvant devenir +++)

• Entre 1er et 6ème jour : altération progressive des fonctions

lysosomiales, avec lyse et relargage d’enzyme dans le

cytoplasme

• A partir 7ème jour : dégénérescence et nécrose des cellules

tubulaires

• Secondairement : régénération tubulaire

Durée de traitement et toxicité

• En terme de toxicité rénale et auditive : durée

de 6 à 7 jours, au grand maximumBertino JID 1993, Maller JAC 1994, Prins JAC 94

• Maller JAC 1994- 316 patients- durée traitement = risque de néphrotoxicité

RR = 3.6 (IC95 1.3-9.7)Cut-off à 7 jours

• Prins JAC 1994

Traitement par gentamicine plus long pour les pts développant une néphrotoxicité

12 versus 5,9 jours ; p<0,01)

Tolérance

• Rénale

Toxicité indépendante

de la Cmax

• Auditive et vestibulaire

Pas de preuve d’une

corrélation à la Cmax

Durée traitement > 5-7 jours

Bertino JID 1993, Maller JAC 1994, Prins JAC 1994

37

Indications

• Pyélonéphrite

• Infection respiratoire

• IIA

• Endocardite à CG+

• Infection peau et tissus mous

• Neutropénie fébrile

• Infection à P.aeruginosa

Acinetobacter sp

Enterobacter sp

Serratia sp

Citrobacter sp

• Prophylaxie chirurgicale et endocardite

Indications : libellés d’AMM et littérature

• Choc septique

• Infection ostéo articulaire

• Infection/matériel étranger

• Cellulite nécrosante

• Septicémie à BGN

• Méningite purulente

• Sinusite

• Mycobactérioses

• Listériose

• Tularémie, peste

• Nocardiose

• Neutropénie fébriles…

Dans la quasi totalité des situations, utilisation dans le cadre d’une association

Pourquoi associer ?

Elargir le spectre

Obtenir une synergie

Diminuer

l‘emergence de souches

résistantes

Diminuer la

toxicité du

traitement

4 « raisons »

Pourquoi associer ?

Elargir le spectre


Diminuer


résistantes

Diminuer la

toxicité du

traitement

Clairement en faveur

monothérapie

•Addition des EI de chaque

molécule

- néphrotoxicité

- ototoxicité

- inf C. difficile

•Interactions

médicamenteuses

•Potentialisation de leur

toxicité possible

Pourquoi associer ?

Elargir le spectre


Diminuer


résistantes

Diminuer la

toxicité du

traitement

Oui en probabiliste

(peur de l’impasse thérapeutique)

Essentiellement démontrée in vitro et sur CG+

La synergie est-elle une réalité clinique ?

Safdar, LID 2004

Marcus, IJAA 2011

Paul, BMJ 2004

Paul, 2006

Paul, 2014

Toutes concluent à l’absence d’intérêt de la

bithérapie sur la guérison et la mortalité

2014

176 pages….

Problème pas aussi simple que ça

Deux situations différentes

• Antibiothérapie secondaire à J3 « documentée »

toujours adéquate

• Antibiothérapie initiale « probabiliste éclairée »

potentiellement inadéquate

Pb de l’ATB probabiliste des infections graves

Peur de l’impasse microbiologique

En pratique

• Choc septique

45

CCM 2010; 38: 1773

• Etude rétrospective; 4 662 chocs septiques

2 948 : monothérapie

1 714 : association

• Appariement sur un score de propension permettant

d’éliminer les ≠ entre les 2 groupes

ATB initiale adaptée

46

CCM 2010; 38: 1773

• Etude rétrospective; 4 662 chocs septiques

2 948 : monothérapie

1 714 : association

• Appariement sur un score de propension permettant

d’éliminer les ≠ entre les 2 groupes

Mortalité

29 vs 36 %

ATB initiale adaptée

Association ATB probabiliste βL + AG/FQ si

sepsis sévère/choc septique/SDRA avec suspicion

de BMR (BLSE, Pyo, Acineto, Entérobactéries du Gr 3...)

ICM 2017

En pratique

• Choc septique

• Dans la majorité des autres cas, ils ne sont indiqué qu’en début de traitement

- inoculum potentiellement élevé

- incertitudes Pk/Pd

sur la « diffusion » tissulaire

- nature et CMI du (ou des) germe inconnue

(peur de l’impasse microbiologique)

Incertitudes sur l’efficacité du traitement

Pas d’indication chez le neutropénique ….

sauf si choc septique

Administration

• Dose unique journalière (IV 30 minutes)

- Pk/Pd : objectif 8 x CMI

- Gradient tissulaire

- Toxicité comparable voire inférieure

(saturation de la mégaline)

- Emergence de résistance

• Posologies variables (gravité du tableau clinique,

du terrain et du germe identifié ou suspecté)

Gentamicine/tobramycine/netilmicine3-5 mg/kg/j ➔ 7-8 mg/kg/j

Amikacine

15-20 mg/kg/j ➔ 25-30 mg/kg/j

En pratique

• Grande majorité des prescriptions = probabiliste(germe et a fortiori CMI inconnus)

• Dans toutes les situations où existe un risque de :

- augmentation du Vd

- souche avec une CMI augmentée

Utilisation des posologies les plus élevées

Gentamicine/tobramycine/netilmicine : 7-8 mg/kg/j

Amikacine : 25-30 mg/kg/j

Optimisation Pk/Pd

• Diffusion tissulaire altérée• Modifications Pk

- Vd (x 2 à 4) ➔ Cmax diminuée

- demie-vie (x 2 à 3) ➔ Crésiduelle augmentée

- clearance rénale si sepsis ou si ins rénale

➔ Risque de sous dosage

Réanimation, hématologie : conditions défavorables

• Risque d’infections avec souches de sensibilité

• Patients « particuliers »- sepsis, choc, ventilation mécanique, oedèmes

- dysfonction rénale, hépatique, hypo albuminémie- interactions médicamenteuses…

Variabilités +++

- inter patients - intra patient au cours du temps, suivant l’évolution clinique

...

..

.

..

..

.

..

.

..

.VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)

MARIK Anaesth Intens Care, 1993

.

..

.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 4 8 12 16 20 24

Score APACHE II

Vd

(l/

kg)

VD de l’AMK : proportionnel à la gravité

Pk chez les patients de réanimation

PK amikacine chez le traumatisé

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0 1 2 3

Jours après trauma

Vd

(l/kg

)

00,5

11,5

22,5

33,5

0 1 2 3

Jours après traumade

mi-v

ie (

h)

Reed RD et al, J Trauma 1992

Objectifs de concentration

• Probabiliste : germe et a fortiori CMI inconnus

Pour atteindre objectif Pk/Pd (Pic = 8 x CMI)

Prendre les CMI90

(Genta tobra, netil : 4 mg/l , AMK : 8 mg/l)

• Si CMI connu objectif : Pic = 8 x CMI

Pic (mg/L) Résiduelle (mg/L)

Genta, Tobra, Netil30-40 <0.5

Amikacine 60-80 <2.5

de Montmillon E ICM 2014; 40: 998

• 181 prescriptions chez 146 pts

• Posologie sur le poids réel

• 33 % des patients sous-dosés

• Mortalité ICU et hospitalière :

pas de différence significative

FR identifiés

•BMI < 25 kg/m2

OR 15;95 [3;68 - 69.29]

•Bilan entées sorties des 24 h positif

OR 1.06 [1.01 – 1.11]/ 250 ml

Roger C JAC 2015; 40: 998

• ICU, sepsis graves

• AMK 30 mg/kg, genta 8 mg/kg

• Poids total si BMI < 30

Poids corrigé si BMI > 30

• AMK : Pic > 60 mg/l dans 77 % des cas

Genta : Pic > 30 mg/ dans 6 % des cas

• Résiduelle à J1

oAMK > 2,5 mg/l : 50 %

oGenta > 0,5 mg/l : 56 %

➔Conduisant a repousser 2ème injection ou stop traitement

57

Quelle durée de traitement ?

• Rationnel pharmacodynamique

Bactéricidie concentration-dépendante +++

Pas d’effet inoculum, EPA prolongé

• Réduction de l’inoculum bactérien rapide

Amélioration de la situation clinique

• Après 2-3 j: restauration bactéricidie AB associé

• Rationnel toxicologique

Corrélation durée de traitement et toxicité

(« cut-off » à 7-10 jours)


Dans la plupart des situations, arrêt au

retour de l’antibiogramme après 48 à 72 h

• En absence de documentation microbiologique et

selon évolution clinique, poursuite max 5 j


Dans la plupart des situations, arrêt au

retour de l’antibiogramme après 48 à 72 h

• En absence de documentation microbiologique et

selon évolution clinique, poursuite max 5 j

• Prolongation du traitement si (?) :

- infection ostéoarticulaire

- choc septique et neutropénie fébrile

- abcès cérébraux

- endocardites

- certains germes (P. aeruginosa, Acinetobacter spEnterobacter sp…)

MAIS, là aussi les choses bougent…

Quand doser les aminosides ?

Pic (Cmax)

• Témoigne du potentiel d’efficacité

• Si insuffisant : de la dose

Résiduelle (Cmin)

• Témoigne du potentiel toxique

• Donne des indications pour l'intervalle entre deux administrations

Surveillance non systématique

à réserver à certaines circonstances

Surveillance

• Durée ≤ 3 jours

- Aucun dosage même si

insuffisance rénale

• Patient sévère

- Dosage du 1er pic

plasmatique

World Congress

Probabilité de réponse thérapeutique en

fonction du premier Cmax/CMI

Kashuba AAC; 1999; 43: 623

Succès à J7 90% de

si 1er Pic/CMI ≥ 10

Succès à J7 60%

si 1er Pic/CMI = 5

Surveillance

• Durée ≤ 3 jours

Aucun dosage même si

insuffisance rénale

modérée

• Patient sévère

Dosage du 1er pic

plasmatique

• Durée > 5 jours

Dosage de résiduelle

après 48h puis deux

fois/semaine

Surveillance fonction

rénale

Posologie et insuffisance rénale

• Utilisation que s’ils sont absolument nécessaires

• Les objectifs Pk/Pd restent les mêmes

La posologie de la 1ère injection est identique à celle

du sujet avec une fonction rénale normale, quel que soit le

degré d’insuffisance rénale

• Si plusieurs injections:

- toutes les réinjections sont faites avec la mêmeposologie que celle de la 1ère injection

- dosages de résiduelle pour ajuster les intervallesentre les injections

• Surveillance fonctions auditives

Posologie et insuffisance rénale

HD intermittente ou DP

• Traditionnellement injection en fin de dialyse

• Alternative : injection et réinjections (en fonction

de la résiduelle) 2 à 4 h avant la séance

(permet pour un même pic de exposition et donc

le risque d’accumulation) Veinstein A AAC 2013

Venisse N JAC 2015

EER continue

• Techniques, générateurs, membranes très variables

• Réinjections quand résiduelle < seuil de toxicité

Autres adaptations posologiques

• Patients > 75 ans

- pas de schéma posologique particulier

- adaptation à la fonction rénale (pré-requis)

sous-estimée par formule de Cockroft

sur-estimée par MDMR simplifié

Fraisse T Age Ageing 2014

• 184 pts, 75 à 101 ans

• 127 avec autres traitements néphrotoxiques

• Poso moyenne : genta 3, 5 mg/kg, AMK 13,5 mg/kg

• FR néphrotoxicité ( créat > 25 %) en multivarié

o Traitement ≥ 3 j OR 5,2

o Autres néphrotoxiques OR 5,7(IEC, diurétique)

Autres adaptations posologiques

• Patients > 75 ans

- pas de schéma posologique particulier

- adaptation à la fonction rénale (pré-requis)

sous-estimée par formule de Cockroft

sur-estimée par MDMR simplifié

• Obésité

- aminosides : hydrosolubles et peu liposolubles

➔ Vd rapporté au poids est

- posologie à calculer sur la masse maigre

Poids corrigé = poids idéal + 0,43 x surcharge pondérale

Suffisant si choc septique ou sepsis sévère ???(Taccone Crit Care 2010; Roger C JAC 2015)

Les raisons pour ne pas s’en priver !

• Bactéricidie très rapide (1ère heure), indépendante de

la densité bactérienne (pas d’effet inoculum)

• Le plus souvent en association- émergence de résistance- élargissement du spectre

• Modalités d’utilisation standardisées

- forte posologie

- dose unique journalière, en 30 min

- durée courte ≤ 5 jours (24-72 h le + souvent)

• Dans ces conditions, la toxicité n’est plus vraiment un

problème

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