Embed Size (px)
Citation preview
Amyloses Cardiaques, Du nouveau dans le diagnostic et le traitement
Pr Thibaud DAMY
APHP-CHU Henri Mondor,
Créteil, France
www.reseau-amylose-chu-mondor.org
Amyloidosis : Why should we care?
Better understand a new pathophysiology mechanisms and the
underlyeing disease.
Underestimated and Under and Late Diagnosed
Emergency to treat: Prognosis...
Need to adapt Cardiac Treatment
Anti-Amyloid treaments available
Amyloidosis definition
Amyloid Fibrills and Organs Infiltration
Amyloid fibrills : >20 Proteins
Fibrills stabilized by Serum Amyloid P component (SAP)
Progressive Interstitial Infiltration
Non Immunogenic++++
Associated with Aging-Process
Positive red congo stainging: SAP
Organs consequences…
↗ Stiffness
↗ Thickness
↗ Cellular death
Merlini, NEJM 2003
SAP
Amyloid agregation to its replication :
A dynamic process!
Riek R and Eisengberg, Nature 2016
Peptides unfolded, misfolded or intrinsically disordered
Nucleus (unstable)
Amyloid seed Recruitment Replicative entities
Addition of monomers becomes faster, favouring growth of the aggregate
Replicative entities
Adaptation depending
on the tissue
L’échiquier de Sissa…
1 échiquier : 64 cases
On double à chaque case
Combien de grain de riz à la dernière case?
1+2+4+8+16
Wikipédiia.org
?
L’échiquier de Sissa…
1 échiquier : 64 cases
On double à chaque case
Combien de grain de riz à la dernière case?
1+2+4+8+16
Wikipédiia.org
?
18 446 744 073 709 551 615 grains
64ème nombre de Mersenne
Cardiac phenotype and prognosis
TTR-amyloidosis-Val122Ile homozygote
After Heart and liver transplant
INCREASE CARDIAC STIFFNESS
+
INCREASE LV WALL THICKNESSES
+
DECREASE OF VENTRICULAR CAVITIES SIZE
« HYPERTROPHIC » CARDIOMYOPATHY
+
RESTRICTIVE CARDIOMYOPATHY
SEVERE HEART FAILURE BAD PROGNOSIS
<30-40% Alive at 3 years
Physiopathology
Phenotype
Consequences
Conséquences anatomiques et physiopathologiques de l’infiltration amyloïde myocardique et du SNA
Vasculaire Pericarde Myocarde Endocarde
↗ Epaisseur
↗ Rigidité
Dysfonction diastolique
Dysfonction systolique
Thrombose : (EP/AVC)
Mort cellulaire : ↗ Troponine
IT /IM
Rétrécissement
Aortique = 6 à 16%
Ischémie
Nécrose Epanchement
Péricardique
Tamponnade
Cellules “électriques” Système Nerveux Autonome
Trouble du rythme : Arythmie, Flutter
Trouble de la conduction : BAV1-2-3
↘ Fréquence Cardiaque
Insufffisance Chronotrope à l’effort
Hypotension Orthostatique
French Referral Center Data Prognosis Data : Why we fight against this disease.
MACE Death+AHF
VT-VF :shock
WT-TTR (3)
AL (3) WT-TTR (2)
H-TTR Cardio
H-TTR Neuro
AL (1-2)
WT-TTR (1)
Amyloidosis Classification and Cardiac forms
1 2
3
ACQUIRED HEREDITARY
WT-TTR
Wild type Transthyretin or
Senile Systemic Amyloidosis
AL
Light Chain
AA
Maladies inflammatoires
mTTR
Hereditary TTR
Fibrinogen
Gelsolin
ApoA1
ApoA2
Lysozyme
Cystatin C
AL –CA: Gammopathy and myeloma
2 3 5 7 %
Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
RA. Kyle et al New Engl J Med 2006
•AL-Amyloidosis: Over production of one type of light chain (Lambda>Kappa) by Lymphocytes •AL-CA with HF symptoms without treatment = DEATH in 6months •AL-CA = EMERGENCY! ; PROGNOSTIC = MAYO STAGING
CLL Lambda>kappa
75% 65% 17%
Lymphocyte Fibrilles amyloïdes
Transthyretin CA Definition and Physiopathology
12
Dissociation
Hereditary : hTTR Autosomal dominant
120 mutations HEART>>>nerve
Senescence or Wild-Type : wtTTR « Cardiac Alzheimer »
¼ of 80yrs old with TTR amyloid deposits in the heart
mTTR-CA: Hereditary TTR-CA
Transthyretin gene (Chromosome
18; 4 exons).
Autosomal Dominant
>100 mutations
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013
3.6% of Africans-Americans!
VAL122ILE
Genetic
sequencing
Damy et al EHJ 2015
-17 with ATTR mutation -15 with ATTR mutation and CARDIAC AMYLOIDOSIS -2 ATTR Carrier (with LVH/HTA)
-Prevalence of hTTR+CA in HCM = 5,0%
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01623245
23%
33%
6,1% 4,3%
2,4%
Prevalence of hTTR-CA in HCM+>55yrs old = 7.6%
Genotyping of ATTR Val122Ile across Africa
•3.5% Prevalence of ATTR Val122Ile in USA = « Afro-American » •Penetrance is lower in ATTR Val122Ile compared to other mutations
Buxbaum J and al Genetic Medicine 2017
Senile Systemic Amyloidosis : WT-TTR
ATTR Deposits in the heart : 25% of subjects
older > 80y WT-TTR = « Cardiac Alzeihmer
disease »
Physiopathology unknown
Diagnosis : TTR-CA with no TTR gene mutation
History Amyloid Infiltration occurs Several Years before CA in
Carpal Tunnel = Syndrome and Surgery.
Lomber Spinal = Stenosis.
Deafness
Autopsy LV specimens : 109 HFPEF without known Amyloidosis; 131 control subjects.
Mohammed S JACC Heart Failure 2014
Gonzales-Lopez et al EHJ 2015
Prevalence of WT-TTR in HFPEF : 13,3%
Castano A, Eur Heart J 2017
•ATTR-CA Senile : 13% HFPEF Gonzales et al EHJ 2016
•ATTR-CA hereditary : 8% CMH Damy et al EHJ 2016
No ATTR-CA 127
ATTR-CA 24
NYHA I, % 6,3% 0,0
NYHA II/III/IV, % 19/64/11 25/75/0
AS : High gradient, % 82 63
Low flow-low gradient REF, %
11 29
Low-flow-low gradient PEF, %
7 8
NTproBNP 1800 3000
Average Mitral Annular S’<6cm/s
AS –TAVI = 16% ATTR-CA
Summary of Prevalence
HF-PEF AS+TAVI HCM
Wild-type-TTR
13% 6-16% ?
Hereditary-TTR
? ? 7.6%>65y old
AL ? ? ?
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013
Hereditary and Senile TTR Penetrance
CARDIAC SYMPTOMS
Amyloses Cardiaques Signes Cliniques
www.reseau-amylose-chu-mondor.org
The “mimicked” FACE of CA in Cardiology…
Age –Elderly TTR
Gender Ethnicity
Black/ Portuguese, Swedish/ Japanese « Non endemic » ethnicity Ando Y, Orphanet journal of Rare Diseases 2013
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013
Cardiac Amyloidosis ?
HCM RCM
Aortic
Stenosis
Hypertensive
Cardiopathy HFPEF
With Cardiac Hypertrophy
HFREF With Cardiac Hypertrophy
ExtraCardiac Signs?
DYSPNEA + LVH No improvement after treatment ; Aggravate on Betablocker
Atrial Fibrillation
Flutter
AVBlock
Pseudo SCA with
No chest pain
Q waveTropo+
Les atteintes extracardiaques (non exhaustives)
Organes du plus visible au moins visible
Symptômes et signes cliniques Conséquences
Cardiaque Essoufflement, Malaise, Syncope Ins Card, Décès Subit
Nerf périphérique (petites fibres)
Dys-Par-esthésie, déficit sensitif puis moteur, ataxie Douleur, limitation mobilité, chute ↘QDV, complications décubitus
Nerf du Système Nerveux Autonome
hypoTA, Diarrhée, Gastroparésie, impuissance…troubles urinaires et fécaux
↘QDV, chute, dénutrition
Synoviale Canal Carpien Paresthésie, déficit moteur ↘QDV
Ligament Jaune (Canal Lombaire)
Déficit sensitivoMoteur, Ataxie ↘QDV, douleur, limitation mobilité, chute
Synoviale doigt Doigt à ressaut Maladie de Dupuytren
Sphère ORL Perte du goût, dysphonie, surdité Dénutrition, ↘QDV, désociabilisation
Œil Dépôts, glaucome Perte de l’acuité visuelle
Peau Ecchymoses des Paupières, Purpura Esthétique
Langue, muqueuses Macroglossie,…goût, bouche sèche, pateuse Dénutrition, ↘QDV,
Rein Sd Néphrotique Ins Rénale, Dénutrition, infection…thrombose
Foie Cholestase +++
Maladie de Dupuytren
SSA cardiac henotype… A cardiac story!
Elderly patients with a « cardiac history »
Dyspnea and HF clinical signs
Q waves
Biventricular Hypertrophy with E/A>2
2003 : Rupture du Sus-épineux gauche 2006 Intervention sur canal lombaire étroit 2006 Maladie de Dupuytren 2008 Intervention successive sur les deux canaux carpiens. 2008 CMH découverte à l'échocardiographie. 2009 AcFA paroxystique 2011 Fibrillation atriale faisant découvrir une CMH à l'IRM cardiaque : DTDVG à 45mm; SIV à 23mm Paroi latérale à 21mm, FEVG 52%, contraste intramyocardiques en mottes évoquant des "plages de fibroses cicatricielles. 2011 Juin Coronarographie : pas de sténose coronaire lésion NS de l'IVA 2011 Juillet CEE et mis sous Cardensiel et Cordarone 2012 Juin : Nouvelle Cardioversion après passage en FA, récidive rapide 2012 juin : 3ème Cardioversion 2013 4ème cardioversion : Echec: FA permanente. 2015 Décembre : Décompensation Cardiaque : OAP. 2015 Décembre : Implantation d'un DAI triple 2016 Découverte d'un pic monoclonal IgM Kappa. 2016 Apparition d'une surdité 2017 : Stade II de la NYHA, ETT: SIV 18mm, PP 20mm, FEVG 30% : Suspicion d’amylose TTR ou AL
Fixation cardiaque avec Score Visuel de Perrugini ≥ 2 = Amylose TTR
Absence de Fixation : Ne permet pas d’éliminer une amylose AL
ECHO IRM Scintigraphie ECG
• Microvoltage • Onde Q
Biomarqueurs
• NTproBNP • Troponine
Biomarqueurs, ECG et Imageries Cardiaques
0 1 2 3
• Hypertrophie biventriculaire
• Profil restricitf
• Anomalie du Strain global
• Aspect « apical sparing »
• Réhaussement
Tardif diffus ou
circonferenciel
Scintigraphie Osseuse
Electrophorèse Immunofixation
Dosage Chaines Légères Libres
Protéinurie Bence Jones
ECG example
LBBB
Q WAVE
MICROVOLTAGE
MICROVOLTAGE
Echocardiography
IVS : 20mm
PP : 22mm
LVEF: 45%
CO: 3.4l/m
Echocardiography
Echocardiographic measurement of LV 2D strain
2D Strain in cardiac amyloidosis
Phelan et al, Heart 2012
Relative apical LS = ____Apical LS _
Basal LS+ Mid LS
if >1 = amyloidosis Se : 93%, Sp: 82%.
Buss S, JACC sept 2012
206 pts with AL Amyloidosis, Mean FU: 1207 days
Diagnosis Prognosis
Cardiac scintigraphy with Bone Tracer
Interpretation of Bone Scintigraphy in case of CA suspicion
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013 RA. Kyle et al New Engl J Med 2006
No Gammopathy*
+
Cardiac fixation
CA-TTR Amyloidosis
Genetic Testing
Senile
TTR-CA Hereditary
TTR-CA
Gammopathy*
+
No or Cardiac fixation
CA-AL Amyloidosis?
BIOPSY
No Gammopathy*
+
No Cardiac fixation
CA?
Cardiac MRI
Biopsy?
*Gammopathy work-up : -EPP, Immunofixation, light chain dosage, -Bence Jones proteinuria Gillmore J et al, Circulation 2016
7.7% of AL-CA have Cardiac Fixation
Genetic testing : TTR FAC Identification of the TTR Mutation
Intron1 Intron2 Intron3
1 2 3 4 5’ 3’
Nucleotide substituion
AAT GTG GCC GTG CAT GTG TTC Val30
AAT GTG GCC ATG CAT GTG TTC Met30
TTR diagnosis : Biopsy Extra-cardiac
Cardiac
TTR amyloidosis diagnosis
Take home Message
Dyspnea and LVH : Think Amyloidosis!!
ETT +/- Cardiac MRI +ECG
Prescribed :
Bone scintigraphy
EPP, Imunofixation, Light Chain, BenceJone proteinuria
Interpret the results...
New Management and Treatment of Cardiac Amyloidosis
www.reseau-amylose-chu-mondor.org
Patient – Specific Biomechanical Modeling of Cardiac Amyloidosis, A case Study D. Chapelle, A. Felder, R; Chabiniok, A. Guellich, J-F Deux and T. Damy
Chapelle et al FIMH 2015
92bpm
63bpm
HR↘=↘CO
CardiacOutput = HeartRate x SV
Low Stroke Volume No preload reserve HR dependency
Cardiac Treatment of CA = CHADS-TOP!
C: Prevent conduction disorders/rhythm : PM/ ICD / CRT?
H: Maintenance of HIGH HEART RATE…even if PM needed
A: Prevent cardiac embolism (PE/Stroke…) : ANTICOAGULATION
D: DIURETIC : adapt the dose to volemia.
S-TOP: betablocker, ivabradine, calcium blocker…(+/-ACE).Digoxin: dangerous?
CHADS-TOP Conduction High Heart Rate Anticoagulation Diuretic S-TOP BB….
Cardiac Amyloidosis Specific Treatments: Stop the infiltration process!
www.reseau-amylose-chu-mondor.org
Anti-Amyloid Treatment
AL-CA ATTR-CA : WT or HEREDITARY
Chemotherapy = Emergency
Cyclophosphamide+
+Dexamethasone
+Bortezomib
Daratumumab..
ATTR-ACT Study
Multicenter, international, phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomized trial
441 patients with ATTR-CM were randomized in a 2:1:2 ratio to receive for 30 months:
Tafamidis 80 mg, Tafamidis 20 mg,
Placebo
Maurer M, NEJM 2018
Tafamidis reduces all-cause mortality and cardiovascular-related hospitalizations over 30 months
Maurer M, NEJM 2018
Tafamidis Reduces All-Cause Mortality of 30%
Tafamidis (78/264, 29.5%) vs. Placebo (76/177, 42.9%)
Mortality hazard ratio = 0.70; 95%CI (0.51-0.96), P=0.0259
Maurer M, NEJM 2018
Tafamidis reduces the decline in the 6MWT distance and KCCQ-OS score at 30 months
Maurer M, NEJM 2018
Amyloidosis :
We care!!!!
Better understand a new pathophysiology mechanisms and the underlyeing disease.
Underestimated and Under and Late Diagnosed
Emergency to treat: Prognosis...
Need to adapt Cardiac Treatment
Anti-Amyloid treaments available
Retrouvez les informations sur l’amylose
Youtube : Réseau Amylose
Site web : www.reseau-amylose.org Site web : www.reseau-amylose-chu-mondor.org
www.reseau-amylose-chu-mondor.org
Medicine
Cardiology: T Damy, S Guendouz, N Lellouche,
L Hittinger, JL Dubois-Randé, N Elbaz, D Bodez,
A Galat, S Rouffiac, G Abeshira, S Oghina, P
Issaurat, V Ouazana
Neurology: V Planté-Bordeneuve, S Hayet
Psychology: J Pompougnac
Neuro-muscular disease: J Authier, G Bassez
Nephrology: V Audard, P Rémy, K El Karoui
Haematology: C Haioun, K Belhadj, J Dupuis, F
Le Bras
Internal medicin: M Michel
Hepatology: C Duvoux
Dermatology L Allanore
Genetic: B Funalot
Surgery
Cardiac surgery: T Folliguet, JP Couetil, E
Bergoend,
C Radu, M Hillion
Hepatic surgery : D Azoulay
Orthopedy : A Pidet
Platforms
Haematology : O Wagner-Ballon
Electrophysiology : JP Lefaucheur
Pathology : A Moktefi, E Poullot
Sequencing : B Funalot, P Fanen, B
Hebrard, C Mekki
Immuno-biology: V Frenkel
Radiology: JF Deux
Scintigraphy : E Itti, M Abelisi
Clinical research
Cardiology : M Kharoubi
Administration
Coordination : C Henrion
Secretariat : I Vallat
Plus d’informations …
Tel : 0659498038
7ème JFMA Journées Francophone
Multidisciplinaire de l’Amylose
Vendredi 28 Juin 2018
www.reseau-amylose-chu-mondor.org
2ème Master Class
Amyloses Cardiaques
Jeudi 27 juin 2019
