Amyloses à Transthyrétine:

Quels traitements ?

Pr. V. Planté-Bordeneuve

Service de Neurologie – Réseau Amylose

CHU Henri Mondor

Inserm U1016 - Paris – France

Journée du Réseau Amylose Mondor

07/12/2013

www.reseau- amylose-chu-mondor.fr

IMRB, U955

RESEAU AMYLOSE – CHU HENRI MONDOR

Transthyrétine (TTR)

• Tétramère (55 kDa)

– Transporte thyroxine et rétinol (RBP)

• Sites de synthèse

– Foie (95%), plexus choroïdes, rétine

Bulawa et al PNAS, 2012

Pr V Planté-Bordeneuve - Journée du Réseau Amylose Mondor - 07/12/2013

• But: empêcher la formation de nouveaux dépôts amyloides

• Stabiliser la maladie

• 1ère thérapie cellulaire : transplantation Foie • Autres approches thérapeutiques +++

Traitement dans l’amylose TTR

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0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Before LT

+ 5 days

+ 6 months

1990: première TH chez 2 pts Val30Met suédois

But: supprimer la source principale de TTR mutée / stabiliser les symptômes

Taux de TTR mutée sérique indétectable en 48h

Mortalité > 20% (cardiovasculaire+++)

Première approche: Transplantation hépatique (TH)

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1990 2013

April 1990 First liver tx for FAP

Oct 1995 First domino tx

1995

FAP World Transplant Register (www.fapwtr.org)

1993 1999

Domino Liver Transplant Register

Data from BG Erikson, Karolinska inst. - Sweden 0

25

50

75

100

125

150

1751

99

01

99

11

99

21

99

31

99

41

99

51

99

61

99

71

99

81

99

92

00

02

00

12

00

22

00

32

00

42

00

52

00

62

00

72

00

82

00

92

01

02

01

12

01

2

No information(n=66)

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2013 - Patients Amylose ATTR

Survie après transplantation

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15

Pati

ent

surv

ival

(%

)

Years after transplantation

Val30Met - Early onset

Val30Met - Late onset

Non-Val30Met - Early onset

Non-Val30Met - Late onset

n=1342

n=170

n=109 n=81

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Symptômes

patients non répondeurs à la TH

Atteinte oculaire Rôle des sources accessoires de TTR : rétine et plexus choroides

Progression de l’amylose cardiaque : Rôle de la TTR sauvage

c/o patients non V30M

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Neuropathies amyloïdes familiales à TTR

Autres stratégies thérapeutiques

Neurodegeneration

Stabilisateurs du

tétramère:

- Fx1006A

- Diflunisal

Réduire l’expression

du précursseur:

therapie génique

(ASO, siRNA)

« Résorption de SA

Par dépletion de la

SAP: CPHPC

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Tafamidis: stabilisateur de la TTR (Vyndaquel*) « Chaperone pharmacologique »

Administration orale 20mg/jour

Liaison au sites T4 de TTR / haute affinité - Stabilise le tétramère (wt, V30M,

V122I)

Fx005: 128 pts ATTR-V30M randomisé double aveugle

Neuropathie sensitive (stade I)

Critères de jugement Echelle Neurologique NIS / Questionnaire de Qol

Analyse: répondeurs tafamidis

: 60% vs placebo : 38%

(p=0.04)

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Tafamidis (Vyndaqel®) - Conclusions

• Tafamidis (Vyndaqel)

– Bien toléré

– Ralentit la progression de la neuropathie c/o les patients à un stade

précoce (f. sensitive pures)

• AMM en Europe /Japon

– «Patients polyneuropathie ATTR(V30M / non V30M) stade 1 »

• Effet sur la cardiopathie ??

– En cours d’évaluation

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Thérapies géniques dans les Amylose ATTR

Antisense Drugs Target RNA Through

Hybridization-Binding

Gene mRNA

Transcription

No Translation of

Disease-Causing

Protein

TREAT DISEASE

ANTISENSE DRUGS (Oligonucleotides)

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siRNA phase I trial – ALN-TTR-01

Day

Me

an

% S

eru

m T

TR

Kn

oc

kd

ow

n

Re

lative

to

Ba

se

lin

e

80

60

40

20

0

-20

-40

10 20 30 40 50 100

Treatment (mg/kg)

Placebo (n=4) 0.150 (n=3)

0.010 (n=3) 0.300 (n=3)

0.050 (n=3) 0.500 (n=1)

siRNA

Dose

ALN-TTR02 Phase I Study Results Duration of Response by Dose Group

32

Control siRNA† 0.4 mg/kg (n=6)

†  Serum TTR levels were measured in separate Phase I study of ALN-PCS, an RNAi

therapeutic targeting PCSK9, which uses identical LNP formulation as ALN-TTR02

ALN phase I-TTR01; (32 ATTR patients)

Serum TTR Concentration

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Conclusions

But: empêcher la formation de nouveaux dépôts amyloides

Stabiliser les symptômes

Importance d’un diagnostic précoce +++

Conseil génétique aux familles / test présymptomatique

Transplantation Foie

Autres approches therapeutiques +++

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