{ Antipsychotiques : la notion d’atypie a-t-elle une réalité pharmacologique ?

Marjorie Bernier

2

• Les antipsychotiques

• L’atypie

• Atypies pharmacodynamiques ?

• Atypies des effets indésirables ?

Plan :

La Antipsychotiques : « 1ere génération »

PROPRIETES THERAPEUTIQUES antipsychotiques

+EFFETS INDESIRABLES neuroleptiques

(syndromes extrapyramidaux)

Utilisation du terme « Neuroleptiques »« Qui prend les nerfs »

Antipsychotiques ou Neuroleptiques ?

Introduction

Remington G. Understanding antipsychotic “atypicality”: a clinical and pharmacological moving target. J Psychiatry Neurosci 2003;28:275-284..Horacek J. Novel antipsychotics and extrapyramidal side effects. Theory and reality. Pharmacopsychiatry 2000;33(suppl.):34-42.

Nouvel antipsychotique au profil « atypique » : la Clozapine

PROPRIETES THERAPEUTIQUES antipsychotiques

+EFFETS INDESIRABLES neuroleptiques

(syndromes extrapyramidaux)

émergence du concept d’antipsychotique ATYPIQUEOu antipsychotique de seconde génération

Antipsychotique atypique

Introduction

Burns MJ. The pharmacology and toxicology of atypical antipsychotic agents. Clin Toxicol 2001;39:1-14.

Définir l’Atypie ?

4 Critères :• absence d’effets extrapyramidaux,• absence d’hyperprolactinémie,• efficacité dans les formes pharmacorésistantes,• efficacité sur les symptômes négatifs,

=> Atypies en termes d’effets indésirables et d’efficacité thérapeutique.

Introduction

Remington G, Kapur S. Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacology 2000;148:3-15.

6

NeuroleptiqueAntipsychotique de 1ere G

haloperidol, cyamémazine, chlorpromazine, sulpiride, tiapridal, pipampérone, zuclopentixol…etc

Clozapine, rispéridone, olanzapine, loxapine, , aripiprazole, amisulpride…etc

Antipsychotique de 2eme GAntipsychotique atypique

Émergence d’une nouvelle classification :

Introduction

L’activité pharmacodynamique : Est-elle réellement différente des « typiques »?

Est-elle réellement similaire entre « atypiques »?

Les effets indésirables : Sont-ils réellement différents des « typiques »?

Sont-ils réellement similaires entre « atypiques » ?

Atypie pharmacodynamique ?

La notion d’atypie a-t-elle une réalité pharmacologique ??

Atypie des effets indésirables ?

Bordet, R. Neuroleptiques ou antipsychotiques ? Typiques ou atypiques? La lettre du pharmacologue, 2004, vol. 18, no 3

Atypie pharmacodynamique ?

1) L’activité pharmacodynamique des « atypiques » est-elleréellement différente de celle des « typiques »?

Un mécanisme pharmacodynamique COMMUN à tous les antipsychotiques :

Antagonistes dopaminergiques, en particulier du récepteurs D2.

Blocage responsable de l’effet pharmacologique antipsychotique et deseffets indésirables neuroleptiques.

Strange PG. Antipsychotic drugs: i m p o rtance of dopamine receptors for mechanisms of therapeutic actions and side effects. Pharmacol Rev 2001;53:119-33.

Kapur S, Remington G. Dopamine D2 receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry2001;50:873-83.

Atypie pharmacodynamique ?

1) L’activité pharmacodynamique des « atypiques » est-elleréellement différente de celle des « typiques »?

Un mécanisme pharmacodynamique COMMUN à tous les antipsychotiques :

Antagonistes dopaminergiques, en particulier du récepteurs D2.

Blocage responsable de l’effet pharmacologique antipsychotique et deseffets indésirables neuroleptiques.

Réponse : NON ,mais Pourtant deux profils différents en terme d’effets moteurs

Strange PG. Antipsychotic drugs: i m p o rtance of dopamine receptors for mechanisms of therapeutic actions and side effects. Pharmacol Rev 2001;53:119-33.

Kapur S, Remington G. Dopamine D2 receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry2001;50:873-83.

Plusieurs hypothèses évoquées :

• Actions sur les récepteurs dopaminergiques :• Affinité moindre pour les récepteurs D2• Blocage des récepteurs D4, D3, D1.• Blocage des récepteurs D2 avec une vitesse d’association/dissociation

différentes• Distribution cérébrale différente sur les récepteurs D2

• Actions sur les récepteurs sérotoninergiques : 5HT2A

• Action sur d’autres types de récepteurs : histaminiques, noradrénergiques, muscariniques.

Bordet, R. Neuroleptiques ou antipsychotiques ? Typiques ou atypiques? La lettre du pharmacologue, 2004, vol. 18, no 3Meltzer, HerbertY. Update on typical and atypical antipsychotic drugs. Annual review of medecine, 2013, vol64, p 393-406

11

2) L’activité pharmacodynamique des « atypiques » est-elle réellement similaire entre « atypiques »?

=> Nombreux profils pharmacodynamiques différents

Exemple : -Clozapine : antagoniste D2 ( ≠ aripiprazole)

antagoniste D4 (≠antipsychotiques atypiques)agoniste 5HT1 (= aripiprazole, ≠antipsychotiques atypiques)antagoniste 5HT2 ( = amisulpride, ≠ rispéridone, olanzapine)

12

2) L’activité pharmacodynamique des « atypiques » est-elle réellement similaire entre « atypiques »?

=> Nombreux profils pharmacodynamiques différents

Exemple : -Clozapine : antagoniste D2 ( ≠ aripiprazole)

antagoniste D4 (≠antipsychotiques atypiques)agoniste 5HT1 (= aripiprazole, ≠antipsychotiques atypiques)antagoniste 5HT2 ( = amisulpride, ≠ rispéridone, olanzapine)

Réponse : NON, il existe une hétérogénéité pharmacodynamique au sein des antipsychotiques atypiques

Atypie des effets indésirables

3) Les effets indésirables des atypiques sont-ils réellement différents des « typiques »?

Oui, Absence d’effets extrapyramidaux => concept d’antipsychotique atypique.

Mais avantage controversé :

• Études comparatives avec fortes doses antipsychotiques 1ere G

• Incidence non nulle et dose-dépendante = les atypiques se comportent comme des typiques en augmentant les doses (par occupation des récepteurs D2 nigrostriée).

• Une exception : la clozapine

Atypie des effets indésirables

3) Les effets indésirables des atypiques sont-ils réellement différents des « typiques »?

Oui, Absence d’effets extrapyramidaux => concept d’antipsychotique atypique.

Mais avantage controversé :

• Études comparatives avec fortes doses antipsychotiques 1ere G

• Incidence non nulle et dose-dépendante = les atypiques se comportent comme des typiques en augmentant les doses (par occupation des récepteurs D2 nigrostriée).

• Une exception : la clozapine

Réponse : Oui, mais uniquement réelle pour la clozapine

15

4) Les effets indésirables des « atypiques » sont-ils réellement similaires entre « atypiques » ?

Différence en terme d’incidence et de sévérité.

+ Les atypies des atypiques ?

- Agranulocytose, myocardite (clozapine)

- Désordres métaboliques de type lipidiques ou glucidiques (prise de poids++)

16

4) Les effets indésirables des « atypiques » sont-ils réellement similaires entre « atypiques » ?

Différence en terme d’incidence et de sévérité.

+ Les atypies des atypiques ?

- Agranulocytose, myocardite (clozapine)

- Désordres métaboliques de type lipidiques ou glucidiques (prise de poids++)

Réponse : NON, il existe une hétérogénéité des effets indésirables au sein des antipsychotiques atypiques.

Conclusion

• La notion d’atypie :• notion complexe• sans réalité pharmacologique• Variable d’une molécule à une autre

• Les Antipsychotiques = une seule et même classe pharmacologiqueavec des générations différentes incluant des profilspharmacologiques et des effets indésirables différents et« atypiques ».

Merci de votre attention