Pathologie auto-immunePathologie auto-immune

ASPECTSASPECTSEPIDEMIOLOGIQUESEPIDEMIOLOGIQUES

& ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES& ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES

Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND

Immunité innée non spécifique

Immunité acquise spécifique

Humorale Cellulaire

BCR TCRImmunoglobuline (Igg) de surface du lymphocyte B

reconnaissant peptides +

* HLA classe I = CD8

* HLA classe II = CD4

Diversité des répertoires T et B

Auto-immunité/auto-Auto-immunité/auto-réactivitéréactivité

Diversité des répertoires T et B

Antigènes du soi

Auto-immunité/auto-Auto-immunité/auto-réactivitéréactivité

Auto-immunité

« physiologique »

Maladies

Auto-immunes

Rupture de la tolérance au soi

Maladies auto-immunes: Maladies auto-immunes: DéfinitionDéfinition

Maladies au cours desquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d’une réaction immunitaire acquise (ou adaptative) (B et/ou T) vis à vis des constituants du soi

Maladies auto-Maladies auto-immunes immunes

humaines: humaines: classificationclassification

Non spécifiques d’organe

• Lupus érythémateux disséminé (LED)

• Sclérodermie• Polymyosite• Polyarthrite

rhumatoïde (PR)• Syndrome sec

(Sjögren)• Angéites avec auto-

anticorps

Spécifiques d’organe Endocrinopathies * Thyroïdites: Hashimoto, Basedow

* Diabète insulino-dépendant (DID) * Maladie d’Addison Tube digestif/foie

* Maladie de Biermer * Maladie coeliaque

* Cirrhose biliaire primitive (CBP) * Hépatites auto-immunes

Rein * Syndrome de Goodpasture

Peau * Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo

Systéme nerveux et muscle * Myasthénie * Sclérose en plaques (SEP) * Guillain Barré

Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)…..

Maladies auto-immunes Maladies auto-immunes modéles animauxmodéles animaux

Critères de Witebsky (1957)Critères de Witebsky (1957)

1. Présence d’auto-Ac ou de cellules T auto-réactives

2. Identification de l’antigène cible3. Reproduction expérimentale animale par

transfert Auto-Ac Cellules T auto-réactives

4. Reproduction expérimentale par injection d’auto-Ag

5. Suppression de la maladie par traitement immunosuppresseur

Auto-immunité:Auto-immunité:immunisation contre le soiimmunisation contre le soi

Glande THYROIDE+ adjuvant

lymphocytes auto-réactifs

induits

rôle * du fond génétique * de l’antigène

Activation du système immunitaireindépendante de l’organe cible

THYROÏDITEAUTOANTICORPS

ANTI-THYROGLUBULINE

myélinerétine

surrénalesmyocardeestomaccollagène

reintesticule

ovaire...

Rose and Witebski, 1956

= mécanismes empêchant maturation ou activation des lymphocytes auto-réactifs

• processus actif, antigène dépendant

• centrale (lors de la maturation lymphocytaire) ou périphérique (au niveau des lymphocytes matures)

• T ou B

Tolérance au soiTolérance au soi

3 mécanismes principaux:

* élimination = délétion

* inactivation = anergie

* inhibition = suppression

Acteurs cellulaires de la réponse Acteurs cellulaires de la réponse immunitaire acquiseimmunitaire acquise

APC+

TR

TH

TC

BAntigène

=

+

+

Cytotoxicité

Anticorps

-

+

HLA classe II

Peptide TCR

+

In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.66

T cell recognition of a peptide-MHC T cell recognition of a peptide-MHC complexcomplex

Accessory molecules of T Accessory molecules of T lymphocyteslymphocytes

In « cellular and molecular Immunology » AK Abbas AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.114

APCLympho T

Pas de second signal

Anergie

SuppressionAPC

Lympho T

+Second signal

Treg-

mort cellulaire post activation (Fas-FasL)

Lympho T

Second signal

Anergie

APC

APCLympho T

Second signal

Peptide auto-antigène

activation

Tolérance T-dépendanteTolérance T-dépendante

Délétion

Thymus Périphérie

IgnoranceDélétionAnergie Suppression

Lymphocytes Tauto-réactif

Cellules présentatrices

Lymphocytes Bauto-réactif

Maladiesauto-

immunes

+

+

Mécanismes de Mécanismes de l’autoimmunisation (1)l’autoimmunisation (1)Rupture de tolérance T centrale Rupture de tolérance T centrale

mutation du gène AIRE

Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome APECED)

AIRE (auto-immune regulator element): facteur de transcription régulant l’expression par les cellules médullaires de l’épithélium thymique de nombreux auto-antigènes (insuline ….)

Mécanismes de l’autoimmunisation Mécanismes de l’autoimmunisation (2) (2) Rupture de tolérance T périphériqueRupture de tolérance T périphérique

Défaut de délétion- mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr)

ou FasL (gld/gld) = modèle murin de LED

Défaut d’anergie - expression « inappropriée » des CMH classe II

(ex: cellules thyroïdiennes et thyroïdites auto-immunes)

- sur-expression de molécules co-stimulatrices par les cellules présentatrices

rôle de cytokines (IL2, IFN ..)

Mécanismes de l’autoimmunisation Mécanismes de l’autoimmunisation (2bis)(2bis)

Rupture de tolérance T périphériqueRupture de tolérance T périphérique

Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T régulatrices

Lymphocytes T

de souris normale

maladie auto-immunespontanée

Modèle animal

maladie auto-immune atténuée, retardée ou absente

Modèle animal

Mécanismes de l’autoimmunisation Mécanismes de l’autoimmunisation (3)(3)

liés à l’antigèneliés à l’antigène- libération d’auto-antigènes «cachés»

(syndrome de Dressler post infarctus du myocarde, protéines intra-oculaires et uvéïte, du sperme et orchite post traumatiques)

- auto-antigène modifié• Par toxique/médicament: hématie/Aldomet,

plaquette/héparine• Par agent infectieux : hématie/mycoplasme• Lors de processus physiologiques: apoptose et corps

apoptotiques

- réaction croisée (mimétisme moléculaire)- RAA: AC anti-streptocoque et épitopes de cellules myocardiques- Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD

Apoptotic Cell

APOPTOTIC BODIES :

NucleosomesRo (60 kDa)

LaSm

U1-70 kDaKu/DNA-PK

M i-2PARPNUMA

SM ALL BLEBS :

Ro (52 kDa)Ribosomal PCalreticulin

FodrinJo-1

ENTIRE SURFACE MEMBRANE: C1q

PS-protein complexes

Clustering d’autoantigénes à la surface des structures apoptotiques

L’apoptose L’apoptose modifie modifie certains certains

autoantigèneautoantigèness

Boitard Ch. Med Thérapeut 1997; 3: 735-746

Mécanismes Mécanismes d’autoimmunisation (4): d’autoimmunisation (4): rôle rôle du lymphocyte Bdu lymphocyte B

MORT

Signaux de mort(FasL, 4-1BBL)

Signaux de survieNFKB

(BAFF, CD40L, CD70)

SURVIE

Virus d’Epstein Barr, super-antigènes

Souris transgénique BCL-2

Mécanismes des lésionsMécanismes des lésionsMaladies auto-immunes « TH1 »Maladies auto-immunes « TH1 »

Réponse TH1= orientée vers T cytotoxique (IL2) et macrophage (INF)

Ex: encephalite aiguë expérimentale (EAE)Immunisation par MBP (myélin basic protein) + adjuvant= encéphalomyélite avec infiltrats péri vasculaires de lymphocytes et de macrophages + démyélinisation

évolution parfois chronique et à rechute # idem SEP

Transfert par TH1 CD4+ spécifiques de la MBPpeptides dérivés ± encéphalitogènes selon leurs capacités de liaison avec HLA/TCRtraitement spécifique par peptides mutés permettant de récupérer une anergie des TH1 vis à vis de la MBP native

Mécanismes des lésionsMécanismes des lésionsMaladies auto-immunes « TH2 »Maladies auto-immunes « TH2 »

Réponse TH2 = orientée vers le lymphocyte B (Interleukine 4, 5 et 6)

Rôle des auto-anticorps par: Activation du complément Opsonisation ADCC (Cytotoxicité dépendante d’anticorps (NK, monocytes) Action sur un récepteur cellulaire:

- activatrice (anti-récepteur de la TSH et Basedow) - inhibitrice (anti-récepteur de l’acétyl-choline et myasthénie)

Formation de complexes immuns dans la circulation Fixés in situ : antigènes membranaires

(Goodpasture, Pemphigus)

antigènes « plantés » Maladie avec autoanticorps Maladie par autoanticorps

Les 4 types Les 4 types d’hypersensibilid’hypersensibili

tété

Immunologie aide mémoire illustré. De Boeck Université edit. 1995, p.91

Rein et lupus : rôle des Rein et lupus : rôle des complexes immuns circulants et complexes immuns circulants et

des anti-DNA polyspécifiquesdes anti-DNA polyspécifiques

B H Hahn. New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368

Maladies auto-immunesMaladies auto-immunes

EPIDEMIOLOGiEEPIDEMIOLOGiEfacteurs prédisposantsfacteurs prédisposants

Epidémiologie (1)Epidémiologie (1)Incidence / PrévalenceIncidence / Prévalence

Prévalence/105h

LED 15-50

Sclérodermie 1,5

PR F. 500-2000

H. 300-1000

Sjögren 100-1000

PM 0,5

DID 200-300

Maladie coeliaque 100-200

Thyroïdites/Basedow F. 1000

H. 100-200

Prévalence globale : 5 à 10% population générale

Epidémiologie (2)Epidémiologie (2)Sexe – ratio (F/H)Sexe – ratio (F/H)

LED 9/1

Sjögren 9/1

Sclérodermie 7/3

PR 6/4

Thyroïdites 8/2

CBP 9/1

Prédominance féminine

Epidémiologie (3): Epidémiologie (3): Facteurs Facteurs génétiquesgénétiques

1. Etudes familiales

Fréquence formes familiales LED 8-10% risque x 20 qd enfant de parent lupique % population générale

Taux de concordance chez jumeaux monozygotes :• PR 25-40%• LED 20-30%

(dizygotes 2%)

EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID)

incidence 4-50/105/an

distribution géographique gradient nord-sud

Incidence croissante 3-4%/an

sex ratio 1:1 < 15 ans

3:2 biais male 15-40 ans

Incidence dans la fratrie 5-6%

enfant d’une mére diabétique 2-3%

d’un pére diabétique 6%

s 15

concordance jumeau dizygote 0-13%

jumeau monozygote 21-70%

MUTATIONS et AUTOIMMUNITé

mutation

AIRE (chr. 21) APECED

(polyendocrinopathie)

FoxP3 (chr.11) diabète/entéropathie

FasL (chr.1) lupus-related syndrome

C1q, C1r, C1s lupus

C2 lupus

C3 lupus

C4A lupus

Epidémiologie (4): Epidémiologie (4): Facteurs Facteurs génétiquesgénétiques

2. Etude génétique intra-familialeAssociation de génes candidatsClonage positionnelClonage positionnel à partir de gènes candidats

3. Modèles murins

Très nombreux gènes de susceptibilité (et de résistance) augmentant (diminuant) la probabilité d’exprimer une maladie donnée sans être, à eux seuls, déterminants

Maladies auto-immunes: maladies polygéniques Maladies auto-immunes: maladies polygéniques complexescomplexes

gènes du CMH

Multiples gènes non-CMH certains « immunologiques », d’autres liés à l’organe cible

Gènes de susceptibilité/gènes de résistanceRegroupés en locipartagés entre différentes maladies Très nombreux allèles à variants « normaux », chacun à l’origine d’un phénotype donné

Epidémiologie (5): Epidémiologie (5): Facteurs Facteurs génétiquesgénétiques

Epidémiologie (6): Epidémiologie (6): Facteurs Facteurs génétiques génétiques CMH et maladies auto-immunes

HLA (risque relatif) HLA-DQ

PR DR4 (6) DQA1*0301DQB1*0301*

Pemphigus Vulgaire DQA1*0101/DQB1*0201*

Diabète type I DR3 (5) DQA1*0301/DQB1*0302* (suscep.)

DR4 (5-6) DQA1*0102/DQB1*0502* (suscep.) DR3/DR4 (20) DQA1*0102/DQB1*0602* (résist.)

(40 à 50% des malades vs 5% pop. nle)

Maladie Coeliaque DR3 (10) DQA1*0501/DQB1*0201*

SEP DQA1*0102/DQB1*0602*

Sjögren DR3 (10)

Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100)

(DQ3.2 ds pop. nle=27% )

HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1

2 (15) 1501 DQ6 0102 0602 aspartic 0.2

14 1401 0101 0503 - -

7 0701 0201 0303 - -

4 0403 0301 0302 alanine -

7 0701 0201 0201 - -

11 1101 0501 0301 - -

haplotype DRB1* DQ DQA1* DQB1* DQB1* 57 RR

0401

04024

0405

DQ8 0301 0302 alanine 8-12

3 0301 DQ2 0501 0201 alanine 3-5

1 0101 0501 alanine -

2 (16) 1601 0102 serine -

Asp57

Arg78

Ser, Ala ou Val

chain

chain

Chaîne sans ac. aspartique en 57 + peptide du soi = lésion

Chaîne avec ac. aspartique en 57 + peptide du soi = protection

Epidémiologie (7): Epidémiologie (7): Facteurs génétiques Facteurs génétiques

Gènes CMH CandidatsGènes CMH Candidats

Gene

Class II and I

TAP

C4, C2, B

TNF

Fonction

Ag presentation

Peptide transporter

Immune ComplexSolubilisation

Inflammation

Maladie

Diverses

Diabète, LED ?

LED

LED, Diabète

Chromosome

Localisation

Nom du locus

Gènes candidats

1

1q23

FCGR2AFCGR2BFCGR3A

1

1q25-31

1

1q41-42

SLEB1

PARP

2

2q35-37

SLEB2

PDCD1

4

4q16-15.2

SLEB3

PDCD1

6

6p11-21

MHC

16

16q12

MHC

Régions Chromosomiques en liaison au Lupus érythémateux (LED)

Epidémiologie (7): Epidémiologie (7): Facteurs génétiques Facteurs génétiques gènes candidatsgènes candidats

Ag presentation

Ag recognition

AutoAg

Ag elimination

Immunoregulation

MHC class II

Gm, Km, VH, Va, Vb

Ro, pro-insuline ….

MBP, CR1, C4, C2

Cytokines, activation(CD40L, CTLA-4, BAFF…)

survie (Fas, FasL, BcL2)

LED: les différents groupes de gènes LED: les différents groupes de gènes impliqués impliqués

Cellule cible

lymphocyteFacteurs

d’environnementTerrain

génétique

TOLERANCE

AutoantigèneLymphocytes T activés

Epidémiologie (8)Epidémiologie (8)

Epidémiologie (9)Epidémiologie (9)Facteurs environnementauxFacteurs environnementaux

1. Endocriniens Hormones sexuelles :

Oestrogènes Période d’activité génitale Rôle aggravant de la grossesse et des oestrogènes exogènes (contraception, THS)

Androgènes Klinefelter Modèles animaux

Prolactine

2. Infections1. Pro Bactériennes (RAA et streptocoque, Arthrites et

mycobacterium tuberculosis) Virales (EBV – PR /SEP / Sjögren; HTLV-1; VIH-1;

rétrovirus endogènes ?) Parasites (Trypanosomia Cruzi et myocardite (Chagas))

Par: activation polyclonale, inflammation et hyper-expression de co-stimulateurs, modification d’antigènes du soi

2. Anti : gradient nord/sud

Epidémiologie (10)Epidémiologie (10)Facteurs environnementauxFacteurs environnementaux

Scérose en plaques: HYPOTHESE MULTIFACTORIELLE

SANG PÉRIPHÉRIQUE

SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

<<

<<

lymphocyte activé

virus

Terraingénétique

+

Cellules TH1

Relation inverse entre Relation inverse entre l’incidence des maladies l’incidence des maladies infectieuses et celle des infectieuses et celle des maladies auto-immunesmaladies auto-immunes

Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920

Gradient Nord-Sud de Gradient Nord-Sud de prévalence de la SEP et du DIDprévalence de la SEP et du DID

Bach JF New Engl J Med 2002; 347: 911-920

3. Exposition solaire (UV)

4. Médicaments Lupus induit et anti-TNFalpha Sclérodermie et coupe-faim Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés) PR et Interféron Vascularites à ANCA

5. Toxiques Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène) Sclérodermies : silice, chlorure de vinyle Vascularites et silice

Epidémiologie (11)Epidémiologie (11)Facteurs environnementauxFacteurs environnementaux

Maladies auto-immunesMaladies auto-immunes

PRINCIPES du TRAITEMENTPRINCIPES du TRAITEMENT

Principes du traitement des Principes du traitement des maladies autoimmunes (1)maladies autoimmunes (1)

1. Traiter l’inflammation

Corticoïdes anti-TNF IL1Ra, IL10, IL6R Mab

Le TNFLe TNF : : un « effecteur » final de un « effecteur » final de

l’inflammationl’inflammation

Infection Inflammation Auto-immunitéTh1/Th2

MacrophageCellules résidentes

TNF Anti-TNF

Stimulus

Récepteur

gènes

LT

TNF RAPOPTOSE

ACTIVATION

TNFmembranaire

TNF soluble

Cellule productrice de

TNF

Cellules cibles du TNF

GènesTNFLT-

Ac monoclonaux anti-TNF (Infliximab, Adalimumab …)

Récepteurs solubles du TNF(Etanercept …)

Domaine extracellulaire du récepteur HUMAIN

du TNF (p75)

Région Fc de l’IgG1 HUMAINE

Etanercept (ENBREL) Etanercept (ENBREL)

récepteur soluble du TNFrécepteur soluble du TNF

Les anti-TNFLes anti-TNF

Les récepteurs solubles

Etanercept (Enbrel°)*Wyeth – Immunex

TNF R2 (p75) – IgG1*

LenerceptRoche

TNF R1 (p55) – IgG1

Récepteur soluble + PEGAmgen

TNF R1 (p55) / PEG

Les anticorps monoclonaux

Infliximab (Remicade°)*Centocor – Schering-Plough

IgG1 chimérique homme (75%)– souris (25%)

Adalimumab ou D2E7(Humira°) Abbott IgG1 humaine

CDP 571Bayer-Celltech-Pharmacia

IgG4 chimérique homme (95%) – souris (5%)

CDP 870Bayer-Celh-Pharmacia Fragment Fab + PEG

2. Traiter les agents de la réaction autoimmune

Auto-anticorps, lymphocytes B Plasmaphérèses Immunoglobulines intra-veineuses (IgIV) Cyclophosphamide Rituximab (anti-CD20)

Lymphocytes T Ciclosporine A, FK506 tacrolimus, Mycophenolate Azathioprine Methotrexate Leflunomide

Reprogrammation du système immunitaire Chimiothérapie / radiothérapie aplasiante + G-CSF Autogreffe de moelle (cellules souches CD34+)

Maladies autoimmunes (2)Maladies autoimmunes (2) Principes du traitementPrincipes du traitement

Rituximab: Un Ac monoclonal anti-Rituximab: Un Ac monoclonal anti-CD20 “humanisé” i.e. chimériqueCD20 “humanisé” i.e. chimérique

Antigène CD20

Phosphoprotéine de # 35kD

Spécifique du lymphocyte B

Non exprimée sur cellules souches,

cellules dendritiques, pré-B et

plasmocytes

Non modulée après fixation d’un Ac

Rituximab = monoclonal anti-CD20 Régions variables VH et VLd’un Ac anti-CD20 murinRégions constantes = IgG1k humaine

ADCC: Recrutement de cellules NK, macrophages et monocytes

par fixation du Rituximab à leurs récepteurs Fc

CDC: Fixation au complexe rituximab-CD20 du C1q

entraînant l’activation de la cascade du complément

jusqu’au complexe d’attaque membranaire

Apoptose: mort programmée du lymphocyte B reconnu par le Rituximab

Rituximab: mécanismes d’actionRituximab: mécanismes d’action

3. Egalement: * Thymectomie (myasthénie)

* Éviction des facteurs de poussée

- oestrogènes

- UV

- infections, vaccins (?)

- médicaments

Maladies autoimmunes (3)Maladies autoimmunes (3) Principes du traitementPrincipes du traitement

Cibles de Cibles de l’immunomodulationl’immunomodulation

APCB7.1/B7.2 CD80 CD86

CD58 (LFA3)

IL1

TNF

S-TNF.R

CD2

CD28 CD152 = CTLA4

CD4

CD40

HLAIICD18CD11a

LFA1

AgV V

CD3TCR

IL1R

IL1RaTh

CD5

IL2

IL2-R (CD25)

TNF.R

CD40L

CD54 (ICAM1)

Drogues ciblées et maladies Drogues ciblées et maladies autoimmunes (1)autoimmunes (1)

1. Complexe trimoléculaire TCR vaccination (?) CD3 non CD4 anti-CD4 Antigène analogues bloquant HLA non

2. Co-signaux d’activation CD40 anti-CD40L CD28 CTLA4-Ig LFA1 anti-CD11a

3. Cytokines et récepteurs Excès

TNF TNFs RI et II, anti-TNF IL1 IL1Ra IL6 anti-IL6R Mab IL10 anti-IL10

Insuffisance IL4 IL10 IL13

4. Adhésines ICAM1 anti-ICAM-1 (CD54)

Drogues ciblées et maladies Drogues ciblées et maladies autoimmunes (2)autoimmunes (2)

IFN TGF (?)

SEP: les traitements de « demain »

<<

<<

Limiter la réponse inflammatoire spécifique

Favoriser la réparation myélinique

Protéger le neurone

Bloquer l ’entrée dans le système nerveux :NATALIZUMAB

NATALIZUMAB : antegrenNATALIZUMAB : antegren

Anticorps monoclonal humanisé

Dirigé contre une intégrine, VLA-4, du lymphocyte

Empêche l’interaction avec VCAM, molécule d’adhérence des cellules endothéliales

Et donc limite l’entrée du lymphocyte dans le SNC

SEP et NATALIZUMAB (antegren)SEP et NATALIZUMAB (antegren) Résultats à 2 ans Résultats à 2 ans

Réduction de 68% de la fréquence des poussées

Effet IRM+++

3 cas de Leuco-encephalopathie multifocale progressive (LEMP)….arrêt du développement

Surveillance d’une maladie Surveillance d’une maladie autoimmuneautoimmune

1. Examen clinique régulier

2. Surveillance biologique Auto-Ac :

Anti-ADN natif ANCA Anti-AChR

Inflammation : VS, CRP

3. Dépister complications du traitement

4. Évaluer l’observance

5. Mesures économiques et sociales

6. Soutien psychologique (associations malades)