aperçu technologique ETS Étude méthodique et analyse du cancer du col de … · rechange à la cytologie classique (CC) dans le dépistage du cancer du col de l’utérus chez

À l’appui des décisions éclairées

Étude méthodique et analyse coût-efficacité de la cytologie en phase liquide dans le dépistage du cancer du col de l’utérus

Canadian Agency forDrugs and Technologies

in Health

Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé

ETSnuméro 40

février 2008

a p e r ç u t e c h n o l o g i q u e

O0007_1Page-Cover_APERCU.ai 2/14/2008 8:02:22 AM

En avril 2006, l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est devenu l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS).

Citer comme suit : Krahn M, McLachlin M, Rosen B, Sander B, Grootendorst P, Tomlinson G, John-Baptiste A, Frikemerid M, Hong Chen M, Woo G, Anonychuk A, Carcone S, Witteman H, Chen W, Liu K, Sampson M, Tricco A. Étude méthodique et analyse coût-efficacité de la cytologie en phase liquide dans le dépistage du cancer du col de l’utérus [Aperçu technologique numéro 40]. Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2008. La production du présent aperçu a été rendue possible grâce au soutien financier de Santé Canada et des gouvernements de l’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau-Brunswick, de Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario, de l’Île-du-Prince-Édouard, de la Saskatchewan et du Yukon. L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu définitifs du présent aperçu. Les opinions exprimées ici ne représentent pas forcément celles de Santé Canada ou d’un gouvernement provincial ou territorial. La reproduction du document à des fins non commerciales est autorisée pourvu que l’ACMTS soit dûment mentionnée. L’ACMTS est financée par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. Dépôt légal – 2008 Bibliothèque nationale du Canada ISSN : 1203-9365 (version imprimée) ISSN : 1481-451X (version électronique) O0007 – février 2008 NUMÉRO DE LA CONVENTION DE POSTE-PUBLICATIONS : 40026386 RENVOI DES ARTICLES NON DISTRIBUABLES PORTANT UNE ADRESSE CANADIENNE À AGENCE CANADIENNE DES MÉDICAMENTS ET DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8

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février 2008 Nous remercions Suzanne Morphet de son aide précieuse dans la préparation du présent aperçu qui couvre les grandes lignes du rapport exhaustif de Krahn et ses collaborateurs. Le présent aperçu reprend l’essentiel du rapport d’évaluation technologique suivant commandé par l’ACMTS : Krahn M, McLachlin M, Rosen B, Sander B, Grootendorst P, Tomlinson G, John-Baptiste A, Frikemerid M, Hong Chen M, Woo G, Anonychuk A, Carcone S, Witteman H, Chen W, Liu K, Sampson M, Tricco A. Liquid-based techniques for cervical cancer screening: systematic review and cost-effectiveness analysis. [Rapport technologique numéro 103]. Ottawa: Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2008 L’ACMTS assume l’entière responsabilité de la forme et du contenu définitifs.

LE RAPPORT EN BREF février 2008


Technologie et affection La cytologie en phase liquide (accompagnée ou non de l’épreuve de détection du VPH) en tant que méthode de rechange à la cytologie classique (CC) dans le dépistage du cancer du col de l’utérus chez la femme de 15 ans ou plus sexuellement active.

Sujet La cytologie en phase liquide (CPL) est plus coûteuse que la CC. L’incertitude règne quant à savoir si l’emploi de cette technique est justifié.

Méthode et résultats Dans le cadre d’une étude méthodique et d’une méta-analyse bayesienne, ainsi que d’une évaluation économique et d’une analyse de l’impact budgétaire, la CC, la CPL et le triage en vertu de la détection du papillomavirus humain (VPH) selon la CPL, à des intervalles de dépistage d’un an, de deux ans et de trois ans, sont examinés. Vingt études, comptant 68 114 participantes, indiquent que la CPL est plus sensible, de 6 %, et moins spécifique, de 4 %, que la CC, en moyenne. Un programme de triage reposant sur la détection du VPH par la CPL entraînerait un coût supplémentaire de 6,35 $ par personne visée par le programme. Comparativement au dépistage annuel selon la CC, la CPL aux deux ans, accompagnée du triage en fonction du VPH, diminue les répercussions de la maladie — soumettre au dépistage 3 023 femmes permettrait d’éviter un décès des suites du cancer (un gain de 0,0002 QALY) — et abaisse les coûts (59 $ la personne, avec actualisation), tout en augmentant le taux de colposcopie de 37,5 %. Le même dépistage à une fréquence annuelle amène une plus grande diminution encore des répercussions de la maladie (gain de 0,0007 QALY), mais accroît davantage les coûts (23 $ la personne, avec actualisation) et les renvois en colposcopie de 63 %.

Incidence sur la prise de décisions • La CPL et la CC sont d’efficacité

équivalente. Les données probantes d’ordre clinique révèlent que la CPL est équivalente à la CC des points de vue de la sensibilité et de la spécificité. La CPL est probablement plus sensible et moins spécifique que la CC, tout en étant associée à un taux moindre de prélèvements inacceptables.

• Des stratégies de CPL peuvent être rentables, mais elles augmentent le taux de renvoi en colposcopie. La modélisation prévoit que la CPL aux deux ans, accompagnée du triage en fonction du VPH, peut être économique par rapport au dépistage annuel par la seule CC.

• Le triage en fonction du VPH est rentable. La comparaison directe entre tous les modes de dépistage et de triage met en évidence que le dépistage annuel par la CC ou la CPL est toujours plus coûteux et moins efficace quand il n’est pas couplé au triage selon le VPH. Adjoindre le triage selon le VPH à la CC annuelle peut diminuer les renvois en colposcopie de 5 %. Comparativement au dépistage annuel par la CC accompagnée du triage en fonction du VPH, la CPL et le triage par le VPH aux deux ans réduiront les répercussions la maladie de 0,0004 QALY de plus, mais hausseront les coûts (52 $ la personne, avec actualisation) et les renvois en colposcopie de 72 %.

Le présent aperçu reprend les grandes lignes du rapport d’évaluation technologique exhaustif disponible sur le site Web de l’ACMTS (www.acmts.ca) : Krahn M, McLachlin M, Pham B, Rosen B, Sander B, Grootendorst P, Tomlinson G, John-Baptiste A, Frikemerid M, Hong Chen M, Woo G, Anonychuk A, Carcone S, Witteman H, Chen W, Liu K, Sampson M, Tricco A. Liquid-based techniques for cervical cancer screening: Systematic review and cost-effectiveness analysis.

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L’ACMTS est un organisme indépendant et sans but lucratif, désireux d’éclairer la prise de décision en santé en offrant de l’information fiable et objective sur les technologies de la santé.

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1 Introduction La baisse de l’incidence du cancer du col utérin depuis les années 1950 a été attribuée aux programmes de détection précoce, par le test de Papanicolaou (Pap), et de traitement des lésions précancéreuses ou cancéreuses1,2. Les estimations veulent que 1 350 diagnostics de cancer du col utérin seront posés et que près de 390 femmes décèderont des suites de ce cancer en 20073. Le test de Pap est imparfait, produisant des faux négatifs dus à la technique de prélèvement, à la préparation du prélèvement, au dépistage et à l’interprétation4. En Ontario, par exemple, 0,58 % des prélèvements sont inacceptables et doivent être refaits5,6. En 2003, environ 1,2 million de prélèvements ont été effectués aux fins du test de Pap, dont 7 200 représentant un deuxième prélèvement pour le même test. La constatation que l’infection par le papillomavirus humain (VPH) est la cause essentielle du cancer du col de l’utérus a changé la perspective de la prévention en matière de dépistage et d’immunisation. Des techniques sont désormais disponibles pour déceler les lésions précancéreuses et les lésions cancéreuses. La cytologie à phase liquide (CPL) est arrivée sur le marché dans l’intention de produire de meilleurs résultats que la technique classique. Le clinicien prépare le prélèvement à l’aide d’un fixatif liquide, plutôt que de l’étaler (frottis) sur une lame porte-objets. Le laboratoire se charge de la préparation finale du prélèvement qui sera relativement exempt de zones sombres. Le gouvernement du Canada a autorisé la commercialisation de deux systèmes de préparation en phase liquide : ThinPrep Pap Test (CYTYC, Boxborough MA) et SurePath Pap Test (Tripath Care Technologies, Burlington NC). Le premier repose sur une technique de filtration contrôlée par microprocesseur, alors que le second s’en remet à un gradient de densité. Les deux débouchent sur la fixation et la distribution uniformes des cellules, et les deux nécessitent des instruments de prélèvement, des fixatifs et des dispositifs de préparation exclusifs, ce qui accroît le coût de l’épreuve par rapport à la cytologie classique (CC). Le test du VPH a pour but de détecter l’ADN du VPH dans les cellules cervicales. Deux entreprises proposent chacune une version de ce test au Canada. Le test de l’une à recours à l’hybridation de l’ADN, celui de l’autre à la réaction en chaîne de la polymérase (PCR). Le test d’hybridation est Hybrid Capture 2 (HC-2; Digene Corporation, Gaithersburg MD), qui détecte les 13 types de VPH dont le rôle dans l’apparition des diverses formes de cancer du col utérin a été démontré7, et qui a obtenu l’aval de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis. Roche Diagnostics Canada commercialise AMPLICOR HPV, le test qui amplifie l’ADN selon la PCR, puis procède à l’hybridation de l’acide nucléique pour déceler dans les cellules cervicales les 13 génotypes du VPH à risque élevé. Des études précisent que les deux tests produisent des résultats comparables, et qu’ils sont appropriés dans la pratique courante8-10. Par ailleurs, le test de génotypage Linear Array HPV (Roche Molecular Systems), dont l’emploi a été autorisé récemment, est une trousse de détection du VPH selon la PCR qui permet de génotyper 37 formes de VPH. L’épreuve de détection du VPH peut être l’élément central du triage des anomalies limites, du dépistage primaire dans certains groupes d’âge et du suivi du traitement des lésions11,12. Dans le triage, la détection du VPH permet de départager les prélèvements à risque élevé des autres, épargnant ainsi à près de 50 % des femmes une colposcopie inutile, sans rien perdre du point de vue de la sensibilité13,14.

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La CPL dans le dépistage du cancer du col de l’utérus soulève encore la controverse. L’Ontario et Terre-Neuve-et-Labrador l’ont adoptée, tandis que d’autres provinces ont étudié cette possibilité5,15. Dans un de ses rapports, l’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (maintenant l’ACMTS) indique que la CPL est plus sensible que la CC, et qu’elle serait rentable à intervalles de trois ans. Le rapport préconise également l’évaluation de la technique dans un contexte canadien16. L’Australie, la Suisse, la France et l’Allemagne ont cessé de rembourser les frais de la CPL, sous prétexte qu’il n’y a pas de données probantes justifiant son utilisation17,18. Chez nos voisins du Sud, certaines lignes directrices favorisent son adoption, en association avec l’épreuve de détection du VPH19.

2 Objectifs Le projet de recherche a pour objectif d’évaluer l’efficacité clinique et la rentabilité comparatives de la CPL et de la CC dans le dépistage du cancer du col de l’utérus chez la femme de 15 ans ou plus sexuellement active. À cette fin, le projet entend répondre aux questions suivantes : • Quelles sont l’efficacité et la rentabilité de la CPL comparativement à la CC? • Quels groupes de la population et quels paramètres de la population influencent l’efficacité

clinique ou la rentabilité? • Quelle est l’influence de la détection du VPH sur la rentabilité du dépistage par la CPL? • Quel est l’impact budgétaire de l’adoption de la CPL et du triage en fonction du VPH dans la

perspective du régime d’assurance maladie provincial? 3 Examen clinique Méthode Notre étude méthodique, menée pour actualiser l’évaluation technologique de l’OCCETS, commence par une recherche documentaire dans BIOSIS Previews, CANCERLIT, EMBASE, MEDLINE et The Cochrane Library, couvrant la période de novembre 2002 à juin 2006, sans restrictions de langue ou exclusion de la documentation inédite. Nous avons supposé que l’évaluation de l’OCCETS couvre les premières études comparant la CPL et la CC16. Concernant le triage en fonction du VPH, nous avons actualisé l’étude méthodique de Arbyn20. La littérature grise a été recensée en consultant le site Web d’organismes d’ETS et des résumés de congrès scientifiques. Critères de sélection Nous avons retenu des études diagnostiques primaires, des études méthodiques ou des rapports d’ETS comparant la CPL de lecture manuelle et la CC. Deux examinateurs, chacun de son côté, ont sélectionné les mentions; les divergences d’opinion ont été réglées par consensus. Nous avons établi trois critères de sélection quant aux études sur le triage par le VPH : une première CC des participantes indique la présence de cellules, squameuses ou glandulaires, atypiques d’importance indéterminée (ASCUS-AGUS); l’administration du test de détection de l’ADN du VPH; les participantes ont subi une colposcopie suivie d’une biopsie pour déterminer la nature histologique de l’anomalie20.

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Extraction des données Un examinateur a saisi les données d’intérêt dans fiche créée dans MS Excel, et un autre les a vérifiées. Nous avons puisé les données d’ordre diagnostique dans des tableaux à quatre paramètres croisés (les faux et les vrais positifs et les valeurs négatives) selon le seuil cytologique et la définition de la maladie des techniques (ThinPrep, SurePath ou CC). Dans les études où le prélèvement est fractionné (un seul prélèvement est destiné à la CPL et à la CC), nous avons calculé le pourcentage de données discordantes entre les deux techniques en fonction des lésions épithéliales squameuses de faible malignité et des lésions d’un stade supérieur (LSIL+) à titre d’écart seuil. Cette méthode a été utilisée dans d’autres projets d’ETS. Pour ce qui est des études à deux cohortes (dans un groupe, les prélèvements sont destinés à la CPL, dans l’autre, ils sont réservés à la CC), nous avons extrait le nombre de participantes et le pourcentage de cas de LSIL+ et de cas de lésions épithéliales squameuses de malignité élevée et de lésions d’un stade supérieur (HSIL+). Nous avons également extrait le pourcentage de prélèvements inacceptables ou inutilisables, le cas échéant. Évaluation de la qualité La qualité de la présentation des données des études retenues a été évaluée à l’aide d’une liste de vérification validée, conçue pour évaluer la CPL, tirée d’une étude méthodique21. Pour être jugée de qualité élevée, l’étude à prélèvements fractionnés devait être lue par des cytologistes qui ne connaissaient pas les résultats des autres cytologistes, et les lames faisant l’objet d’une divergence d’opinion devaient être vérifiées. L’étude de deux cohortes était jugée de qualité élevée si elle s’en remettait à une norme de référence à l’aveugle et qu’elle vérifiait tous les résultats positifs et quelques lames négatives choisies au hasard. Technique analytique C’est par une modélisation en fonction de la courbe d’efficacité du récepteur sommaire que nous avons estimé simultanément la sensibilité et la spécificité relatives de la CPL et de la CC, au vu de la relation inversement proportionnelle entre ces deux aspects (la sensibilité du test augmente comme la spécificité diminue)22. La modélisation a servi à combiner des paires estimatives de vrai positif et de faux positif, issus de nombreuses études. Cela nous a permis d’intégrer la disparité dans les études et entre les études des valeurs du seuil diagnostique et de la gravité des lésions cancéreuses23. Deux examinateurs ont analysé les résultats par une chaîne Markov de simulations Monte Carlo dans le logiciel WinBugs24, un autre examinateur encadrant la procédure. Nous avons appliqué un modèle méta-analytique à effets aléatoires pour obtenir l’estimation globale de l’exactitude et de la classification des résultats, notamment la sensibilité et la spécificité, les pourcentages de discordance dans les études à prélèvements fractionnés et la classification cytologique dans les études de deux cohortes. Résultats La recherche documentaire a débouché sur la recension de 108 études distinctes sur la CPL, dont 20 qui comparent directement la CPL et la CC, 49 qui examinent la sensibilité ou la spécificité et 66 qui font état des prélèvements inutilisables. Dans le lot, 47 études à prélèvements fractionnés se prêtent à l’évaluation de la discordance entre la CPL et la CC, et 31 études de deux cohortes mentionnent la classification cytologique des résultats des deux techniques.

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La méta-analyse des données des 20 études comparatives directes, qui comptent dans l’ensemble 68 114 participantes, ne décèle pas de différence statistiquement significative de sensibilité ou de spécificité entre la CPL et la CC. En moyenne, la CPL est plus sensible que la CC, de 6 % (sensibilité moyenne de 80,5 % contre 74,0 %), et moins spécifique que la CC, de 4 % (spécificité moyenne de 82,6 % contre 86,8 %) (voir le tableau 1). Dans une gamme de seuils et d’anomalies cytologiques, la CPL est caractérisée par une probabilité de 83 % d’être plus sensible que la CC et une probabilité de 72 % d’être moins spécifique. Concernant le triage en fonction du VPH, nous avons répertorié 45 études primaires, deux études méthodiques, cinq rapports d’ETS et 12 évaluations économiques. Arbyn a actualisé son étude méthodique originale à deux reprises, et il conclut chaque fois que le triage selon le test Hybrid Capture-2 est plus sensible que la cytologie à répétition au seuil ASCUS+11,12. Notre étude méthodique actualisée confirme que, le test de détection du VPH étant plus sensible dans une proportion de 7 %, tout en étant de spécificité égale à tout le moins dans la détection des lésions de malignité élevée, soit les lésions cervicales épithéliales néoplasiques de stade 2 (CIN2+), l’estimation agrégative de la sensibilité et de la spécificité du test Hybrid Capture-2 est respectivement de 86 % et de 62 %. S’agissant de la cytologie à répétition, cette estimation indique que la sensibilité et la spécificité sont respectivement de 79 % et de 58 %.

4 Examen économique Nous avons relevé les évaluations économiques lors de la recherche documentaire principale. Examen économique a) Méthode L’étude était retenue si elle évaluait le rapport coût-efficacité du remplacement de la CC par la CPL ou le triage par la détection du VPH dans le cadre d’un programme de dépistage du cancer du col de l’utérus. Nous avons examiné le caractère applicable des études dans le contexte local (p. ex., des répercussions de la maladie et des taux d’observance semblables). Nous avons extrait des études le coût de l’année de vie gagnée et le coût de l’année de vie pondérée par la qualité dans la monnaie de l’année de l’étude, et nous les avons convertis en dollars canadiens de 2006. Le coût médian du résultat obtenu constitue la donnée statistique sommaire calculée pour toutes les études. b) Évaluation de la qualité Un examinateur a évalué la qualité de la présentation des données des études coût-utilité en vertu d’un instrument de mesure validé25,26. La qualité a été cotée selon une échelle allant de 1 à 7, où 1 représente la qualité la moindre. c) Résultats Nous avons repéré neuf études coût-efficacité sur la CPL et la CC, dont trois qui évaluent également le triage en fonction du VPH. Sauf deux, les études sont de qualité élevée (les scores vont de 5,5 à 7). Elles évaluent la CPL dans des programmes de prévention aux États-Unis, au Royaume-Uni ou en Alberta. Elles s’entendent toutes pour dire que la CPL est attrayante du point de vue économique, au coût médian de 17 000 $ l’année de vie gagnée à un intervalle de dépistage d’au moins trois ans. Aux intervalles de dépistage de deux et de trois ans, le coût médian de l’année de vie gagnée est respectivement de 41 000 $ et de 186 000 $.

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Tableau 1 : Comparaison directe entre la CPL et la CC Caractéristiques des études

Nbre de groupes ou

nbre de participantes

Sensibilité médiane (gamme)*

Sensibilité estimative (IC 95 %)†

Spécificité médiane (gamme)*

Spécificité estimative (IC 95 %)†

Analyse principale Cytologie en phase liquide (CPL)

20 / 28 736 0,8111 (0,5259 à

1,00)

0,8049 (0,7201 à 0,8711)

0,7962 (0,1667 à

1,00)

0,8260 (0,6939 à 0,9085)

Cytologie classique (CC)

20 / 39 377 0,6889 (0,5686 à 0,9412)

0,7400 (0,6327 à 0,8386)

0,8459 (0,3636 à

1,00)

0,8675 (0,7421 à 0,9454)

Différence (CPL–CC)

0,0643 (−0,0650 à

0,1879)

−0,0402 (−0,1986 à 0,1057)

Analyses de sensibilité Qualité élevée‡ Cytologie en phase liquide (CPL)

6 / 6 898 0,795 (0,67 à 1,00)

0,773 (0,662 à 0,856)

0,855 (0,73 à 0,98)

0,861 (0,541 à 0,97)


6 / 16 097 0,695 (0,64 à 0,86)

0,694 (0,554 à 0,91)

0,88 (0,75 à 0,94)

0,90 (0,68 à 0,99)


0,077 (−0,172 à 0,235)

−0,044 (−0,193 à 0,4339)

Histologie** Cytologie en phase liquide (CPL)

13 / 17 534 0,81 (0,53 à 1,00)

0,802 (0,68 à 0,88)

0,83 (0,46 à 1,00)

0,8621 (0,73 à 0,93)


13 / 28 151 0,6878 (0,57 à 0,90)

0,79 (0,65 à 0,92)

0,87 (0,66 à 1,00)

0,8584 (0,6881 à 0,9571)


0,0114 (−0,1657 à

0,1644)

−0,0057 (−0,1884 à 0,1729)

ThinPrep†† Cytologie en phase liquide (CPL)

17 / 27 759 0,81 (0,53 à 0,95)

0,809 (0,7521 à 0,8576)

0,79 (0,1667 à 1,00)

0,82 (0,631 à 0,9162)


17 / 28 547 0,69 (0,57 à 0,94)

0,757 (0,661 à 0,8541)

0,76 (0,31 à 1,00)

0,858 (0,6881 à 0,9553)


0,051 (−0,061 à 0,157)

−0,036 (−0,153 à 0,244)

*Les valeurs correspondent à la médiane et à la gamme de sensibilité et de spécificité observées. †Estimations provenant d’une modélisation de régression hiérarchique. ‡Sont comprises les études de Ferenczy, 1996; Sherman, 1998; Bergeron, 2001; Coste, 2003; Longatto-Filho, 2005; Taylor, 2006. **L’histologie est la norme de référence dans ces études. ††Ces études évaluent ThinPrep. Pas d’estimation globale générée en ce qui concerne SurePath en raison de l’insuffisance des données. CC=cytologie classique; IC=intervalle plausible bayesien; CPL=cytologie en phase liquide. Sept études, des États-Unis, du Royaume-Uni, des Pays-Bas, de la France et de l’Italie, évaluent exclusivement le triage par la détection du VPH. Les scores de qualité varient de 4 à 6. À un intervalle de dépistage d’au moins trois ans, le triage selon le VPH est attrayant sous l’angle économique, et le coût va de 300 $ à 61 800 $ l’année de vie gagnée. Les résultats sont disparates en ce qui concerne les intervalles de dépistage inférieurs à trois ans, allant de la stratégie dominante, à savoir économie et amélioration des issues cliniques prévues, à un coût de 206 000 $ l’année de vie gagnée.

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Évaluation économique primaire a) Méthode Nous avons conçu un modèle du cancer du col de l’utérus au Canada à l’aide du logiciel TreeAge Pro 2007. Le modèle simule l’évolution du tissu cervical sain, éventuellement infecté par le VPH, vers des lésions précancéreuses jusqu’au cancer du col utérin envahissant. Il incorpore des données biologiques et épidémiologiques et les coûts canadiens. Les données de base du modèle et les données utilisées aux fins de la calibration proviennent de la documentation répertoriée lors de recherches documentaires précises. Les probabilités de transition prennent la forme de gammes de taux tirées de modélisations du cancer du col utérin à des fins d’immunisation contre le VPH27,28. Les estimations ont été calculées par souci d’uniformité entre les résultats de la modélisation et les données canadiennes29. Les données utilisées pour établir les coûts proviennent de cinq études canadiennes, et elles couvrent les fournitures consommables, les tests cytologiques, les consultations médicales, les procédures diagnostiques hors de l’hôpital et les honoraires professionnels. Le coût unitaire des tests et les frais connexes sont issus du barème des coûts de santé du Ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario. Le coût moyen de la colposcopie et celui de la biopsie sont tirés d’une étude canadienne sur l’utilisation des ressources dans quatre provinces30. Le coût moyen du traitement a été déterminé d’après un précis d’information sur l’immunisation contre le VPH en Colombie-Britannique2, deux évaluations économiques de la prise en charge des anomalies de basse malignité décelées par le test de Pap31,32 et une étude albertaine sur la CPL et le triage par la détection du VPH15. La modélisation suit l’évolution de la cohorte qui risque de contracter une infection par le VPH, plus ou moins pathogène, aux six mois, selon l’âge. L’infection peut disparaître spontanément ou persister. La maladie est détectée sur la foi de symptômes ou au dépistage habituel, et elle est ensuite prise en charge conformément aux lignes directrices de pratique actuelles. Compte tenu de la longue période de latence de l’infection au cancer, la modélisation s’inscrit dans l’horizon temporel de la vie entière pour prévoir les issues à long terme33. Nous avons adopté la perspective d’un ministère de la santé provincial, qui assume les coûts du dépistage, du diagnostic et du traitement du cancer. b) Résultats La modélisation précise que le risque viager de cancer du col de l’utérus que coure la femme en l’absence de dépistage est de 2,87 %. L’incidence de cancer du col utérin est de 42,22 cas par 100 000 femmes, et l’incidence de la mortalité est de 16,61 décès par 100 000 cas (voir le tableau 2). Le dépistage annuel par la CC abaisse le risque viager à 0,67 %, l’incidence du cancer à 9,77 cas par 100 000 femmes et la mortalité à 3,27 décès par 100 000 cas. Allonger l’intervalle du dépistage habituel par la CC à deux ans entraîne une hausse de l’incidence du cancer et de la mortalité de près de 7 %. Allonger l’intervalle de dépistage habituel à deux ans et recourir à la CPL maintient l’incidence de la maladie là où elle était, à un coût viager moyen inférieur. À des intervalles de dépistage de trois ans, la CPL produit un plus grand gain moyen d’années de vie et des économies plus élevées que la CC, mais l’incidence de la maladie augmente d’environ 11 %. Notre analyse coût-efficacité fluctue au gré de sept paramètres qui, du plus influent au moins influent, vont comme suit : la sensibilité marginale et la spécificité marginale de la CPL, la portée du dépistage, le coût marginal de la CPL, le taux de fidélité au suivi des anomalies cytologiques, le coût

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des soins en phase terminale du cancer du col utérin et le coût de la colposcopie. Le tableau 3 examine l’importance relative de la sensibilité et de la spécificité. Nous avons mené une analyse de sensibilité probabiliste pour cerner l’effet de l’incertitude quand des paramètres sont jumelés. Nous avons procédé en transformant le coût supplémentaire de l’année de vie épargnée de chaque modalité de dépistage à divers niveaux de volonté de payer en un avantage net supplémentaire. Les résultats figurent dans une courbe d’acceptabilité de la rentabilité.

Tableau 2 : Efficacité clinique et rentabilité à long terme de la CPL par opposition à la CC Modalité de dépistage

Inter-valle

Coût Cas de cancer par 105

Nbre de décès par 105

Taux de colposco-pie par 105

Années de vie

QALY Rapport coût efficacité

supplémen-taire

Pas dépistage

0 2 870 $ 42,22 16,61 0 19,536034 17,787440

Efficience CC 2 1 091 $ 10,46 3,50 881 19,556526 17,863407 Moins coûteuse CPL 3 1 103 $ 10,85 3,65 1 279 19,556226 17,863055 dominée CC 3 1 108 $ 11,79 3,98 746 19,555560 17,862301 dominée CPL 2 1 108 $ 9,65 3,22 1 525 19,557091 17,864019 $30 939 l’AV,

$28 572 la QALY

CC 1 1 147 $ 9,77 3,27 1 033 19,557168 17,864076 Très dominée CPL 1 1 188 $ 9,08 3,03 1 801 19,557637 17,864557 $146 617 l’AV,

$148 797 la QALY

Prévision de cas de cancer du col utérin et de mortalité connexe par 100 000 femmes. Rapport coût-efficacité supplémentaire calculé au regard de chacun des intervalles de dépistage. 1Modalités de dépistage présentées selon l’ordre croissant des coûts, en fonction du graphique des limites de l’efficience. CC=cytologie classique; CPL=cytologie en phase liquide; AV=année de vie; QALY=année de vie pondérée par la qualité.

Tableau 3 : Rentabilité de la CPL et qualité des études évaluant l’exactitude de la CPL Estimation de l’exactitude de la CPL par opposition à la CC

Rapport coût-efficacité supplémentaire de la CPL contre la CC dans un programme de dépistage aux

deux ans Analyse principale (20 groupes), gain de sensibilité de 6,43 %; perte de spécificité de 4,02 %

30 939 $ l’AVE

Études de qualité élevée (6 groupes), gain de sensibilité de 7,70 %; perte de spécificité de 4,40 %

16 568 $ l’AVE

Norme histologique (13 groupes), gain de sensibilité de 1,14 %; perte de spécificité de 0,57 %

298 336 $ l’AVE

CC=cytologie classique; CPL=cytologie en phase liquide; AVE=année de vie épargnée.

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Tableau 4 : Efficacité clinique et coût à long terme des modalités de dépistage Modalités de

dépistage Inter-valle

Coût ($)

Cas de cancer par 105

Nbre de décès par 105

Taux de colposco-pie par 105

Années de vie

QALY

Pas de dépistage 0 2 870 42,22 16,61 0 19,536034 17,787440 S1: CC 1 1 147 9,77 3,27 1 033 19,557168 17,864076 S3: CC+triage VPH 0 1 1 122 9,23 3,10 977 19,557432 17,864370 S4: CC+triage VPH 1 1 1 128 9,23 3,10 977 19,557432 17,864370 S2: CPL 1 1 188 9,08 3,03 1 801 19,557637 17,864557 S5: CPL+triage VPH 1 1 170 8,64 2,89 1 681 19,557872 17,864813 S6: CC 2 1 091 10,46 3,50 881 19,556526 17,863407 S8: CC+triage VPH 0 2 1 066 9,98 3,34 834 19,556778 17,863694 S9: CC+triage VPH 1 2 1 070 9,98 3,34 834 19,556778 17,863694 S7: CPL 2 1 108 9,65 3,22 1 525 19,557091 17,864019 S10: CPL+triage VPH 2 1 088 9,23 3,08 1 420 19,557314 17,864267 S11: CC 3 1 108 11,79 3,98 746 19,555560 17,862301 S13: CC+triage VPH 0 3 1 078 11,25 3,79 707 19,555858 17,862651 S14: CC+triage VPH 1 3 1 081 11,25 3,79 707 19,555858 17,862651 S12: CPL 3 1 103 10,85 3,65 1 279 19,556226 17,863055 S15: CPL+triage VPH 3 1 077 10,38 3,49 1 190 19,556491 17,863361

CC=cytologie classique; CC + triage VPH 0=modalité de dépistage où le prélèvement aux fins de triage par la détection du VPH est effectué en même temps que le prélèvement destiné au test de Pap original ou l’autoprélèvement, sans consultation additionnelle; CC + triage VPH 1 = modalité de dépistage selon laquelle 1 consultation additionnelle est nécessaire pour effectuer le prélèvement de cellules cervicales aux fins du triage en vertu de la détection du VPH; VPH= papillomavirus humain; RCES=rapport coût-efficacité supplémentaire; CPL=cytologie en phase liquide; CPL + triage VPH=cytologie en phase liquide couplée au triage en fonction du VPH; QALY=année de vie pondérée par la qualité. L’analyse de sensibilité probabiliste constate que le dépistage par la CPL aux deux ans est la stratégie qui produira le plus probablement les avantages sanitaires nets supplémentaires les plus grands, si la volonté de payer une année de vie gagnée actualisé dépasse les 40 000 $. En deçà de ce seuil, le dépistage par la CC aux deux ans demeure l’option à privilégier. Le triage par le test du VPH, à chaque intervalle de dépistage, est plus efficace que la cytologie à répétition, par la CC ou la CPL, dans le diagnostic des anomalies d’importance indéterminée. La CPL et le triage en fonction du VPH sont rentables à des intervalle de dépistage de deux ans, au coût d’environ 42 000 $ l’année de vie épargnée, comparativement au triage par le test du VPH et la CC. Toujours selon l’analyse de sensibilité probabiliste, la CPL et le triage par le test du VPH aux deux ans composent la stratégie la plus susceptible de produire les avantages sanitaires nets les plus grands si la volonté de payer une année de vie gagnée actualisée dépasse les 50 000 $. Au-dessous de ce seuil, la CC et le triage en fonction du VPH aux deux ans demeure l’option à privilégier. 5 Limites La portée de notre analyse coût-efficacité est limitée sous trois angles. En premier lieu, le dépistage aux deux ou aux trois ans, comme l’indique la modélisation, est vraisemblablement irréaliste dans un programme de dépistage opportuniste. Ensuite, les avantages sanitaires que nous mesurons sont les années de vie épargnées, non pas la qualité de vie. Les analyses de sensibilité ont été effectuées selon les années de vie pondérées par la qualité. Enfin, notre modélisation ne prend pas en compte la

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fluctuation potentielle des valeurs dans plusieurs cohortes. La modélisation ne refléterait pas exactement les scénarios réels, malgré que la conclusion sur les mérites relatifs des modalités de dépistage soit sans doute valide. 6 Incidence sur le système de santé Notre analyse de l’impact budgétaire se fonde sur les données d’une étude pilote ontarienne portant sur la mise en œuvre de SurePath (406 000 tests de CC et 379 000 tests de CPL)5, sur les données de la classification cytologique de la Colombie-Britannique (539 000 tests)34 et sur la hausse estimative des renvois en colposcopie tirée de la modélisation courante du dépistage aux deux ans par la seule CPL (près de 48 %) ou par la CPL et le triage par le test du VPH (près de 38 %), comparativement aux programmes de dépistages actuels. Nous estimons que le coût annuel additionnel du remplacement de la CC par la CPL dans les programmes de prévention du cancer du col utérin irait de 262 000 $ à 14,6 millions $ dans les provinces canadiennes, à l’exception de l’Ontario et de Terre-Neuve-et-Labrador qui ont déjà adopté la CPL. Le coût annuel supplémentaire découlant de la stratégie associant la CPL et le triage en fonction du VPH varierait de 255 000 $ à 14,2 millions $, ce qui laisse entrevoir que le triage en fonction du VPH n’influence pas les coûts. Notre analyse constate une hausse de 12 % en moyenne des budgets la première année, en prévision de l’augmentation des services de colposcopie. Cette hausse ne couvre pas d’autres aspects comme les ressources humaines, la formation, la charge de travail ou les délais d’attente. L’arrivée de vaccins en prévention de l’infection par le VPH modulera sans doute le dépistage à l’avenir. La recherche devra déterminer s’il sera nécessaire de modifier les programmes en raison de la baisse de la prévalence des lésions précancéreuses sous l’effet de la vaccination.

7 Conclusion Les données probantes d’ordre clinique ne révèlent pas de différences statistiquement significatives entre la CPL et la CC des points de vue de la sensibilité et de la spécificité. En général, la CPL serait plus sensible, de 6 %, et moins spécifique, de 4 %, que la CC dans une gamme de seuils cytologiques. En fait, la probabilité est de 83 % que la CPL soit plus sensible que la CC, et elle est de 72 % que la CPL soit moins spécifique que la CC. En moyenne, la CPL permet de caractériser histologiquement plus d’anomalies que la CC dans une proportion de 1 %, au seuil de basse malignité LSIL+. Au seuil de malignité élevée HSIL+, la CC prend le pas sur la CPL, mais l’écart n’est pas statistiquement significatif. Par ailleurs, le taux de prélèvements inutilisables est plus bas avec la CPL en général, mais la différence à cet égard varie d’une étude à une autre. Au seuil ASCUS, le triage par le test du VPH est plus sensible que la cytologie à répétition dans la détection des lésions cervicales épithéliales. Sous l’angle de la spécificité, les deux sont équivalents. La modélisation prévoit que, pendant la vie entière, la CPL améliorera probablement les issues cliniques (p. ex., l’incidence du cancer et la mortalité des suites du cancer) et haussera les coûts, comparativement à la CC, au dépistage de même périodicité. La modélisation indique également que,

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toujours durant la vie entière, le triage en fonction du VPH réduira les coûts et améliorera les issues cliniques lorsqu’il est jumelé au dépistage cytologique, quelle que soit la technique. Les comparaisons directes entre les stratégies de dépistage et de triage font ressortir que le dépistage annuel, par la CC ou la CPL seule, est toujours plus coûteux et moins efficace que s’il s’accompagne du triage par le test du VPH. Le triage en fonction du VPH couplé au dépistage par la CPL à intervalles de deux ans est une stratégie préférable à la CC combinée avec le triage selon le VPH quand le seuil de la volonté de payer est de 50 000 $ l’année de vie gagnée, tandis que la stratégie composée de la CC et du triage par le test du VPH aux deux ans est préférable à la CPL couplée au triage selon le VPH quand le seuil de la volonté de payer est plus bas. Par comparaison avec la pratique actuelle, la cytologie en phase liquide associée au triage par le test du VPH à des intervalles de dépistage de deux ans abaissera les coûts, et les répercussions de la maladie seront moindres au mieux, inchangées au pire. Ainsi, les données probantes d’ordre économique mettent en évidence que la stratégie de dépistage aux deux ans, que ce soit la CPL ou une autre technique cytologique, qui prévoit le triage en fonction du VPH représente la meilleure façon d’utiliser les ressources aux fins de dépistage du cancer du col de l’utérus. Il sera avisé de revoir cette conclusion à l’arrivée du dépistage automatisé, de l’immunisation contre le VPH et des programmes de dépistage structurés.

8 Références 1. Benedet JL, Anderson GH, Matisic JP. A comprehensive program for cervical cancer detection and

management. Am J Obstet Gynecol 1992;166(4):1254-9.

2. Cancer Prevention Program, BC Cancer Agency. A population-based HPV immunization program in British Columbia: a background paper. Vancouver: BC Cancer Agency; 2006. Accessible au : <<http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/3559E2B1-7D72-4D57-952E-E1CDD1E9F6E0/14494/HPVImmunizationReportJanuary172007.pdf>>

3. Canadian Cancer Society, National Cancer Institute of Canada. Canadian Cancer Statistics 2006. Toronto: The Society; 2006. Accessible au : <<http://www.cancer.ca/vgn/images/portal/cit_86751114/31/21/935505792cw_2006stats_en.pdf.pdf>>

4. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132(10):810-9.

5. Colgan TJ, McLachlin CM, Cotterchio M, Howlett R, Seidenfeld AM, Mai VM. Results of the implementation of liquid-based cytology-SurePath in the Ontario screening program. Cancer 2004;102(6):362-7.

6. Davey C. 2003 CytoBase report. Ammended [sic]. Cervical Cytology Database Statistics 2003;(7):2. Accessible au : <<http://www.inscyte.org/publications/reports.html#>>

7. Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, de SS, Hammouda D, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111(2):278-85.

8. Sandri MT, Lentati P, Benini E, Dell'Orto P, Zorzino L, Carozzi FM, et al. Comparison of the Digene HC2 assay and the Roche AMPLICOR human papillomavirus (HPV) test for detection of high-risk HPV genotypes in cervical samples. J Clin Microbiol 2006;44(6):2141-6.

11

9. Carozzi F, Bisanzi S, Sani C, Zappa M, Cecchini S, Ciatto S, et al. Agreement between the AMPLICOR Human Papillomavirus Test and the Hybrid Capture 2 assay in detection of high-risk human papillomavirus and diagnosis of biopsy-confirmed high-grade cervical disease. J Clin Microbiol 2007;45(2):364-9.

10. Halfon P, Trepo E, Antoniotti G, Bernot C, Cart-Lamy P, Khiri H, et al. Prospective evaluation of the Hybrid Capture 2 and AMPLICOR human papillomavirus (HPV) tests for detection of 13 high-risk HPV genotypes in atypical squamous cells of uncertain significance. J Clin Microbiol 2007;45(2):313-6.

11. Arbyn M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Prendiville W, Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. Gynecol Oncol 2005;99(3 Suppl 1):S7-11.

12. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJLM, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006;24(Suppl 3):S78-S89.

13. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol 2003;188(6):1393-400.

14. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188(6):1383-92.

15. Lier D, Jacobs P. An economic analysis of the introduction of liquid-based cytology (LBC) and Human Papillomavirus (HPV) testing in Alberta. Calgary: Alberta Cervical Cancer Screening Program; 2005.

16. Noorani HZ, Brown A, Skidmore B, Stuart GCE. Tests fondés sur la cytologie liquide et sur la détection du papillomavirus dans le dépistage du cancer du col. [Rapport technologique no. 40]. Ottawa: Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2003. Accessible au : <<http://www.cadth.ca/media/pdf/197_cervical_cancer_tr_f.pdf>>>>

17. Sawaya GF. Liquid based cytology for screening? Sawaya (con) versus Myers (pro) [résumé] 22nd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop 2005.

18. Hartmann KE, Hall S, Nanda K, Boggess J, Zolnoun D. Screening for cervical cancer [Preventive Services Task Force systematic evidence review no 25]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ); 2002 Jan. Accessible au : <<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat3.chapter.4180>>

19. Sahebali S, Depuydt CE, Boulet GA, Arbyn M, Moeneclaey LM, Vereecken AJ, et al. Immunocytochemistry in liquid-based cervical cytology: analysis of clinical use following a cross-sectional study. Int J Cancer 2006;118(5):1254-60.

20. Arbyn M, Buntinx F, Van RM, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Dillner J. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96(4):280-93.

21. Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P, et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet 2006;367(9505):122-32.

22. Rutter CM, Gatsonis CA. A hierarchical regression approach to meta-analysis of diagnostic test accuracy evaluations. Stat Med 2001;20(19):2865-84.

23. Legood R, Gray A, Wolstenholme J, Moss S. Lifetime effects, costs, and cost effectiveness of testing for human papillomavirus to manage low grade cytological abnormalities: results of the NHS pilot studies. BMJ 2006;332(7533):79-85.

24. WinBUGS 1.4.1 [logiciel]. 2004. Accessible au : <<http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/welcome.shtml.

25. Neumann PJ, Greenberg D, Olchanski NV, Stone PW, Rosen AB. Growth and quality of the cost-utility literature, 1976-2001. Value Health 2005;8(1):3-9.

12

26. Neumann PJ, Stone PW, Chapman RH, Sandberg EA, Bell CM. The quality of reporting in published cost-utility analyses, 1976-1997. Ann Intern Med 2000;132(12):964-72.

27. Goldie SJ, Grima D, Kohli M, Wright TC, Weinstein M, Franco E. A comprehensive natural history model of HPV infection and cervical cancer to estimate the clinical impact of a prophylactic HPV-16/18 vaccine. Int J Cancer 2003;106(6):896-904.

28. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, Weinstein MC, Wright TC, Bosch FX, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96(8):604-15.

29. Philips Z, Ginnelly L, Sculpher M, Claxton K, Golder S, Riemsma R, et al. Review of guidelines for good practice in decision-analytic modelling in health technology assessment. Health Technol Assess 2004;8(36). Accessible au : <<http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ836.htm>> (consulté le 17 octobre 2007).

30. Benedet JL, Bertrand MA, Matisic JM, Garner D. Costs of colposcopy services and their impact on the incidence and mortality rate of cervical cancer in Canada. J 2005;9(3):160-6.

31. Lytwyn A, Sellors JW, Mahony JB, Daya D, Chapman W, Ellis N, et al. Comparison of human papillomavirus DNA testing and repeat Papanicolaou test in women with low-grade cervical cytologic abnormalities: a randomized trial. HPV Effectiveness in Lowgrade Paps (HELP) Study No. 1 Group. CMAJ 2000;163(6):701-7.

32. Lytwyn A, Sellors JW, Mahony JB, Daya D, Chapman W, Howard M, et al. Adjunctive human papillomavirus testing in the 2-year follow-up of women with low-grade cervical cytologic abnormalities: a randomized trial and economic evaluation. Arch Pathol Lab Med 2003;127(9):1169-75.

33. Schiffman M, Herrero R, Desalle R, Hildesheim A, Wacholder S, Rodriguez AC, et al. The carcinogenicity of human papillomavirus types reflects viral evolution. Virology 2005;337(1):76-84.

34. British Columbia Cancer Agency. BC Cancer Agency, Cervical Cancer Screening Program. 2005 annual report. Vancouver: Cervical Cancer Screening Program; 2005. Accessible au : <<http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/34F5A494-73CD-4A7C-908A-D34F9E7B1F09/15237/2005ccsp_annual_reportFINAL.pdf>>

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