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Olivier AUBERT (MD; PhD)
Service Transplantation rénale Necker
Paris Translational Center for Organ Transplantation
23 avril 2018, Actualités de Necker, Paris
Approches multidimensionnelles en population
pour la stratification du risque en
transplantation
CONTEXTE GÉNÉRAL DE LA TRANSPLANTATION RÉNALE
Problématique: Insuffisance rénale terminale = cause majeure de décès dans le monde
• Insuffisance rénale terminale = problème majeur de santé publique (3,900,000 patients ; ~ 6% d’augmentation)
• Transplantation rénale : Meilleur traitement de l’IRCT (1,5 million)
• Survie du greffon rénal : Amélioration marginale durant les 15 dernières années
• Rejet médié par les anticorps : 1ère cause de perte du greffon (12 milliards d’€ en coûts supplémentaires par an)
Besoins : Nécessité de répondre à 3 questions médicales majeures
• Comment améliorer la survie des greffons ?
• Comment améliorer notre système diagnostique du rejet ?
• Comment améliorer la stratification du risque ?
PROBLÉMATIQUES RENCONTRÉES
• Entrées multiples • Colinéarités, Interactions • Biais et facteurs de confusion • Tests et comparaisons multiples • Valeur et interprétation de la p-value • Overfitting des modèles • Outils de prédiction non adaptés notamment dans le domaine des biomarqueurs • Performance, calibration, discrimination, C statistics, NRI, IDI • Machine learning et autres approches
• Données de registre utiles mais non adaptées à la médecine de précision • Faibles effectifs des études rétrospectives • Faible niveau de caractérisation phénotypique des greffons • Absence de dosage systématique et répété des anticorps anti-HLA • Absence données transcriptomiques appliquées à large échelle
Problématiques méthodologiques
Problématiques structurelles et de design des études
SOLUTIONS STRUCTURELLES
• Cohorte principale : 5125 patients transplantés rénaux
• 979 pertes de greffons avec causes spécifiques • 937 décès avec causes spécifiques
• Phénotypes exhaustifs
• > 20 000 DSA (J0, M3, M12 et annuel) • > 12 000 biopsies du greffon rénal (J0, M3, M12 et pour cause) • Analyse des gènes intra-greffons (>1000 biopsies)
• Collection systématique des données (paramètres du donneur, receveur, de la
transplantation, complications, traitement reçus…)
• Larges cohortes de validation externes • France (Nantes, Toulouse, Nancy, Montpelliers, Nice, Lyon) • Belgique (Louvain) • Canada (Edmonton) • Etats-Unis (Mayo Clinic, John Hopkins, Cedars Sinai)
SOLUTIONS D’INTÉGRATION DES DONNÉES :
L’ EPIDÉMIOLOGIE INTÉGRATIVE
• Translationnelle
• Multidisciplinaire
• Collaborations
• Méthodologie statistique robuste
• Recherche fondée sur des hypothèses
SOLUTIONS ANALYTIQUES ET BIOSTATISTIQUES :
DES OUTILS CLASSIQUES AUX MÉTHODES MULTIDIMENSIONELLES
Analyse en composante principale
Clinical parameters
Biology
Immunology
Histology
Non invasive biomarkers
Gene expression
Graft Survival
Patient Survival
Input variables Hidden layer Outpout layer
Archetype analysis
Random forest Artificial neural network
STRATÉGIE D’ANALYSE
Objectif #1
STRATÉGIE D’ANALYSE
Objectif #2
STRATÉGIE D’ANALYSE
Objectif #3
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
du greffon
Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
perte du greffon rénal
1
2
3
Perspectives 4
PHÉNOTYPE DE PRÉCISION DE REJETS RÉNAUX
ET CONSÉQUENCES SUR LA PERTE DU GREFFON
Press release March 2, 2017: Timing of anti-donor antibody responses affects the survival of kidney transplants
DESIGN DE L’ÉTUDE
Cohorte : 771 biopsies de transplantés rénaux dans 2 centres Nord-Américains et 5
centres européens.
Critères d’inclusion :
• Biopsie du greffon pour cause ou protocolaire
• Critères diagnostiques de rejet médié par les anticorps selon la classification
internationale de Banff*.
Patients
Avec ABMR
(n=205)
• Caractéristiques de base
• DSA au moment de la transplantation
• DSA au moment de la biopsie
• Histologie
• Expression des gènes intra-greffon
• Fonction rénale
• Protéinurie
• Traitement du rejet
Perte du greffon
rénal
*Hass et al. AJT 2015.
Affymetrix GeneChip® probe array • 49495 probe sets
Genes
Gene sets (PBTs)
Classifiers
Metaclassifiers
Analyse: Bioconductor - R
PHÉNOTYPE MOLÉCULAIRE DES REJETS :
ANALYSE DE L’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS
ABMR avec DSA préexistants N=103
ABMR avec DSA de novo N=102
Age du patient (années) Sexe du patient (male) Age du donneur (années) Sexe du donneur (années) Donneurs décédés
46.6 ± 17.5 71 %
43.0 ± 19.2 52 % 64 %
47.8 ± 13.0 46 %
48.1 ± 14.6 55 % 91 %
DSA au moment de l’ABMR Immunodominant : Classe I Immunodominant : Classe II DSA MFI, médiane [IQR]
40 63
2561 [1252-6937]
49 54
4500 [1862-10210]
26 76
7295 [1948-11814]
DSA au moment de la transplantation Immunodominant : Classe I Immunodominant : Classe II DSA MFI, médiane [IQR]
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET DÉLAI DE SURVENUE DU REJET
ABMR avec DSA préexistants Temps médian= 2.8 mois
ABMR avec DSA de novo Temps médian = 3.9 années
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES DU GREFFON
0
1
2
3
Me
an
Ba
nff
sc
ore
Transplant glomerulopathy
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p<0.0001
p<0.0001
0
20
40
60
80
100
% p
os
itiv
e
C4d capillary deposition
Pre-existing
DSA
De novo
DSA
Reference
set
p<0.0001 p=0.131
0
1
2
3
Me
an
Ba
nff
sc
ore
Atrophy-fibrosis
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p=0.1483
p<0.0001
0
1
2
3
Me
an
Ba
nff
sc
ore
Interstitial inflammation and tubulitis
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p=0.0444
p=0.0001
0
1
2
3
Me
an
Ba
nff
sc
ore
Peritubular capillaritis
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p<0.0001 p=0.4720
0
1
2
3
Me
an
Ba
nff
sc
ore
Glomerulitis
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p<0.0001 p<0.0001
A C B
D E F
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET PROFIL D’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
0.0
0.5
1.0
1.5
Exp
res
sio
n le
ve
l
IFNG production and inducing transcripts
Pre-existing
DSA
De novo
DSA
Reference
set
p<0.0001
p=0.0186
0.0
0.5
1.0
1.5
Ex
pre
ss
ion
le
ve
l
Injury-repair response transcripts
Pre-existing
DSA
De novo
DSA
Reference
set
p<0.0001 p=0.0048
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Ex
pre
ssio
n le
ve
l
T cell transcripts
Pre-existing
DSA
De novo
DSA
Reference
set
p=0.9493
p<0.0001
0.0
0.5
1.0
1.5
Ex
pre
ss
ion
le
ve
l
NK transcripts
Pre-existing
DSA
De novo
DSA
Reference
set
p<0.0001
p=0.008
0.0
0.5
1.0
Ex
pre
ss
ion
le
ve
l
Macrophage associatedtranscripts
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p=0.0045p=0.095
0.0
0.5
1.0
Ex
pre
ss
ion
le
ve
l
Donor-specific antibody transcripts
Pre-existing DSA
De novo DSA
Referenceset
p<0.0001 p=0.4242
A C B
D E F
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET PROFIL D’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET PROFIL D’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
IDENTIFICATION DU PROFIL INTÉGRÉ
IMMUNO-HISTO-MOLÉCULAIRE
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET PERTE DU GREFFON
35 %
63 %
ABMR overall Pre-existing vs de novo DSA associated ABMR
DÉTERMINANTS DE LA SURVIE DU GREFFON RÉNAL :
MODÈLE MULTIVARIÉ
INTÉGRATION DU TEMPS DE SURVENUE DU REJET
OBJECTIF #1 : CONCLUSION
Phénotypes immuno-histo-moléculaire distincts des rejets avec DSA
préexistants et de novo
Meilleure survie des rejets avec DSA préexistants en comparaison
aux rejets avec DSA de novo indépendamment des critères
cliniques, histologiques et du traitement du rejet
Ces résultats encouragent les pratiques consistant à transplanter les
patients immunisés ainsi qu’un une détection précoces des DSA de
novo
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
du greffon
Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
perte du greffon rénal
1
2
3
Perspectives 4
DÉTERMINANTS DE LA SURVIE DES GREFFONS MARGINAUX
Editorial : Marginal kidneys for transplantation, Published: 03 August 2015; BMJ 351 doi:10.1136/bmj.h3856
DÉFINITION DES GREFFONS MARGINAUX
• Donneur décédé âgé de plus de 60 ans
OU • Donneur âgé entre 50 et 59 ans avec 2 des 3 critères
• ATCD d’HTA • Décès d’AVC • Créatinine au moment du prélèvement > 1,5mg/dL
Donneur standard Parenchyme rénal « normal »
Donneur ECD: - Fibrose/glomérules
scléreux - Lésions vasculaires :
Hyalinose Artériosclérose
GREFFONS MARGINAUX : UTILISATION INÉGALE DANS LE MONDE
Etats-Unis 16,6%
Eurotransplant 40%
France 47,3%
GREFFONS MARGINAUX : SOUS UTILISÉS
• Conférence de BANFF 2013 & 2015
• CECKA et al. 2008
«Why Are Nearly Half of ECD Kidneys Not transplanted?»
• AZANCOT et al. 2013
«The reproductibility and predictive value on outcome of renal biopsies
from expanded criteria donors»
• New York Times 2012
«In Discarding of Kidneys, System Reveals Its Flaws »
DESIGN DE L’ÉTUDE
05/2014
Fonction rénale,
protéinurie
Biopsies
1 an
Données
cliniques
biologiques
DSA
Données
Cliniques
biologiques
Critères ECD
Biopsie J0
Période d’inclusion:
2002 -2011
Cohorte prospective multicentrique, non sélectionnée de patients transplantés
rénaux. 6891 patients : cohorte principale n=2763 et cohorte de validation n=4128
Evénement : perte du greffon
DONNEUR RECEVEUR
GREFFONS MARGINAUX : POPULATION
SCD/DSA- 1622 (59%)
SCD/DSA+ 225 (8%)
ECD/DSA- 806
(29%)
ECD/DSA+ 110 (4%)
Patients
ECD: 916 (33%)
GREFFONS MARGINAUX : SURVIE DU GREFFONS
Kaplan-Meier curves of kidney allograft survival by donor type Kaplan-Meier curves of kidney allograft survival by donor type and the presence of DSA
GREFFONS MARGINAUX :
DÉTERMINANTS DE LA SURVIE DES GREFFONS
GREFFONS MARGINAUX : VALIDATION EXTERNE
ECD/PRA>5%
OBJECTIF #2 : CONCLUSION
• Les patients recevant un greffon marginal ont une survie inférieure mais acceptable à 7 ans
post-transplantation en comparaison aux patients recevant un rein standard. (80% vs 88%)
• 2 facteurs modifiables indépendamment associés à la survie des greffons : le DSA le jour de
la greffe et l’ischémie froide.
• Augmentation de la survie du greffon de 41% et 12% à 7 ans post-transplantation en
absence de DSA et avec une ischémie froide < 12 heures
• La transplantation de reins marginaux sans DSA aurait sauvé 544,6 années de vie du greffon
sur la période de 9 ans de l’étude
• Les politiques d’allocation visant à greffer des patients avec des greffons marginaux sans
DSA augmentent leur résultats et pourrait augmenter l’utilisation de cette ressource dans un
contexte de pénurie d’organe.
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
du greffon
Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
perte du greffon rénal
1
2
3
Perspectives 4
SYSTÈME PRONOSTIQUE EN TRANSPLANTATION : ETAT DES LIEUX
• Review systématique ( 1er AVril 2018)
• «Kidney transplantation», «graft survival», «prognostic score»
• Survie du greffon à long terme
Stade 3
(n=1)
• Validation externe + paramètres structurels / fonctionnel combinés
Stade 2
(n=10)
Stade 1
(n=410)
Stade
4,5,6,7,8
(n=0)
• Evaluation multidimensionnelle
• Larges population non sélectionnées
• Permettant une prédiction du risque individuelle
• Exportable
• Transposable / Réalisable à différents temps post-transplantation
POPULATION D’ÉTUDE (9 CENTRES DE RÉFÉRENCE)
• 4 806 transplantés rénaux consécutifs
• 7 centres Européens et 2 centres Nord-Américains
• Patients divisés en cohorte de développement et cohortes de
validations.
• Période d’inclusion : 2002 - 2014
• Temps médian de suivi post-transplantation = 8,03 années
(IQR 6,1 – 9,7)
COHORTE DE DÉVELOPPEMENT
1 an
post transplantation (n= 1540)
DFG
Protéinurie
Histologie
DSA
Anti-HLA
Perte du
greffon
BPC BPC BPC BPC
DSA DSA DSA DSA DSA DSA DSA DSA
Caractéristiques
du donneur
+ biopsie à J0
DSA anti-HLA à
J0
BKvN,
AKI, CMV
CNI conc
Induction
Rejet
Récidive
Pyélonéphrites
BKvN,
AKI, CMV
CNI conc
Induction
Rejet
Récidive
Pyélonéphrites
Intégration mathématique du ensemble des facteurs associés à la survie
Caractéristiques
du receveur
Caractéristiques
De la
transplantation
DÉTERMINANTS DE LA PERTE DU GREFFON : ANALYSE UNIVARIÉE
Recipient’s age p=NS
Recipient’s gender p=NS
Recipient’s HCV serology p=NS
Recipient’s HBV serology p=NS
Donor’s age p<0.0001
CLINICAL FACTORS
Prior kidney transplant p=0.0004
Cold ischemia time p=0.0001
BASELINE TRANSPLANT CHARACTERISTICS
Induction by ATG p=NS
Glomerulitis/Capillaritis (g&ptc) p<0.0001
Atrophy fibrosis (IFTA) p<0.0001
Transplant Glormerulopathy (cg) p<0.0001
C4d deposition p<0.0001
HISTOLOGY
Arteriosclerosis (cv) p<0.0001
Interstitial inflammation/Tubulitis (i&t) p<0.0001
Vasculitis (v) p<0.0001
Hyalinosis (ah) p=0.0007
Tacrolimus p=NS
Cyclosporine p=NS
mTor inhibitors p=NS
TREATMENT
Donor’s gender p=NS
Deceased donor p=0.0019
Donor’s creatinine p=NS
Double transplantation p=NS
CMV Mismatches p=NS
HLA mismatches p=NS
Anti-HLA DSA on day 0 p<0.0001
IMMUNOLOGY
Anti-HLA DSA MFI at biopsy p<0.0001
ECD donor p<0.0001 AKI p=NS
PVAN p=0.0010
Nephropathy recurrence p=0.0004
KDRI score p<0.0001
Donor’s hypertension p<0.0001
Donor’s diabetes p=0.0401
eGFR p<0.0001
Proteinuria p<0.0001
FUNCTIONAL FACTORS
Donor’s HCV serology p=NS
Donor’s HBV serology p=NS
Pyelonephritis p=NS
Black recipient p=NS
DÉTERMINANTS DE LA PERTE DU GREFFON : ANALYSE MULTIVARIÉE
GÉNÉRATION D’UN SCORE MULTIDIMENSIONNEL DE
PRÉDICTION DE RISQUE DE PERTE DU GREFFON
VALIDATION DU MODÈLE PAR RANDOM FOREST POUR LA SURVIE
CALIBRATION DU SCORE PRONOSTIQUE ET DISCRIMINATION
Survie prédite par le score score pronostique
Surv
ie o
bse
rvée
Indice C: 0.86 95% IC: 0.82-0.90
Indice C: 0.84 95% IC: 0.81-0.87
Indice C: 0.80 95% IC: 0.77-0.83
VALEUR ADDITIVE DES VARIABLES HISTOLOGIQUES PAR RAPPORT AUX VARIABLES
FONCTIONNELLES
Net reclassification improvement (NRI) = 0.190, P<0.0001
EXPORTABILITÉ ET VALIDATION EXTERNE
EN EUROPE ET AUX ÉTATS-UNIS
EXPORTABILITÉ ET VALIDATION EXTERNE
EN EUROPE ET AUX ÉTATS-UNIS
EFFET DU TEMPS SUR SUR LE SCORE PRONOSTIQUE
TX
Evaluation
1 an
Post TX ? ? Perte du greffon
N=637 Temps moyen post-transplantation evaluation=101±61 jours C-index=0.80
N=1118 Temps moyen post-transplantation evaluation= 2.6±1.6 années C-index=0.82
GÉNÉRATION D’UN NOMOGRAMME POUR LA PRÉDICTION
DE RISQUE DE PERTE DU GREFFON
GÉNÉRATION D’UN NOMOGRAMME POUR LA PRÉDICTION
DE RISQUE DE PERTE DU GREFFON
CRÉATION D’UNE INTERFACE WEB
POUR L’UTILISATION EN LIGNE DU SCORE PRONOSTIQUE
OBJECTIF #3 : CONCLUSION
• Création d’un score pronostique de risque individuel robuste de prédiction
individuel de perte du greffon à long terme combinant des facteurs
traditionnels à des facteurs immunologiques (DSA) et histologiques
(inflammation micro-vasculaire et fibrose)
• Validé au sein de larges cohortes européennes et nord-américaines ayant
des politiques de greffe et d’allocations différentes
• Validé à différents temps post-transplantation
• Utilisable facilement à l’aide d’un nomogramme ou en ligne marquant une
transition vers une médecine personnalisée.
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
du greffon
Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
perte du greffon rénal
1
2
3
Perspectives 4
INTÉGRATION DE TOUS LES AXES AU SEIN D’UN PROJET GLOBAL (2017-2022)
Histologie du greffon
Analyses statistiques Transcriptomique
Immunologie
Validation de l’iBox en prospectif (6 centres de référence , n=900)
Integrative iBox
Médecine de précision
Stratification du risque
Réponse au traitement
Cohorte de transplantés initiale (2004-2016, n=5 000)
Etude randomisée : évaluation dans la vie réelle (6 centres de référence , n=300)
EVOLUTION VERS UN SCORE DYNAMIQUE
DE PRÉDICTION DU RISQUE
NOUVEAUX MODÈLES POUR UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE
NOUVEAUX MODÈLES POUR UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE
Nouveaupatient
EXTENSION DE NOS RÉSULTATS AUX SEIN D’AUTRES ORGANES
Cardiaque Pitié/HEGP:
1000 patients Louvain:
500 patients
Pulmonaire Foch:
500 patients
Hépatique Beaujon
paristransplantgroup.org
@ParisTxGroup
Acknowledgments
