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Ann BIOlChn 1999. 57 685·95
Analyses de biologie médicale:spécifications et normes d'acceptabilitéà l 'usage de la validation de techniques
abc
Groupe de travail 5FBC.. Normes de vanoaton du protocolede valida tion de techniques B
(responsable A. Vassaull) ,Section Concepts et systèmesanalytiques
A vassautt '
D. Grafrnever "
J . de Graeve J
R. Cohen~
A. Beaud onnet 5
J. Bienvenu s
, Hèprtal Necker-Enfants malades.149, rue de Sèvres .75743 Pariscedex 15
Hôp ital de la Cro ix-Rousse. Lyon
HÔpital de Rangueil , Toulouse
• Hôpital neuro-carcnoroqique . Lyon
Hôtel-Dieu . Lyon
Hcpttat Lyon Sud . Lyon
Tirés à pa rt : A. vassacn
Article reçu le 19 pnn 1999.accepté le 10 août 1999.
AnnBiolClin , vol. 51, n' 6.I1OII\!I'Tlbtll·deœmbre 1999
Résumé. L . d éfinition de crit ères de qualit é desli 1l6 i. valider une techniquede dosage dans le domaine ..le la biologjc clinique a fuit l' objet dutravuil d' ungro upe J'expe rts. Sur la hase des donn ées exp érimentales provenant dl.' l' application du protocole dl.' validation Je tech niq ues dc la SFBC et de l' exploitation des résultats de différents programmes de co ntrô le de qualité intra crintcrluhorutoircs. des limites acceptables som propos ées pour une liste éten dued'unalytcs rn = 116 ). La gamme des analytcs concernes a ét é classée en différentes rubrique s inc luan t respectivement la biochimie géné rale (électro lytes,subs trats et métabolites plas matiq ues ct ur inaires ), les enzymes. les protéines,les horm ones, les marqueurs tumoraux. les gal du snng, les médicaments ettoxiques. Ces limites son t destin ées fi juger de la qualité d ' une technique dedosage ct à la valider en fonc tio n de sa reproduct ibil ité ct de sa justesse . Pourchaq ue unalytc. sont rapportés le domai ne de mes ure, les valeurs usue llesapplicables à titre indicat if, les tro is niveaux de con centrat ion des préparations(Il- cont rôle ;1 urifiscr pour l'évalu ation ainsi que luucrvallc des valeurs danslequel e lles peuve nt être choisies ct !es limites de répétabilité ct Je rcp roductibilité. exprimées en termes de CV '1 . L'erreur syst émutique (justesse ) ainsique l'erreur d'e xac titude max imales tolérables so nt égalemen t fou rnies Cls'appliquent à 1;1 fois aux rés ultats obtenus avec les prépa rations de con trôle ctavec Ics spéci mens biologiques provenant de patien ts, co mparés à ceux d'unetechniq ue Chllisie comme référence. Des critères de choix Je ces derniers -pé ci mens son t égulcmc nt proposés dans le cadre Je ce travail. Ces donnée-, somutilisable s cssenriel h-rncnt dans le cadre de l'upp licunon du protocole de vulidarion de techniques de la Sf BC ct pcrmc uront de meure li la disposition desbiologistc-, et des orgunismc-, compétcms. des cr itères objectifs de qualité des uné-, au choix ct li la validat ion des dispos itifs uti lisc5s en bio logie clin ique.
MIJ1,~ clés : limites t/(H'fllt/h/t'.I' - ,\'péq"jïctlliol1s - val idation - f~\'(/ I/f(/ Ii(lll Q I/Illi /,;.
S UIllIII..r~ . The plll'p,hl' ot thi-, \I,'r~ i, 1" pn'\ ide. for a large uumbcr of ana J y ~i ... in the field ,,1' clinicat luochcmi ...trv. ;lpprnpri;lk' critcrin 1'''1' 11ll' e\ aluurion Hf the performance ,,1' ill vitro d i;l~n"" l i., l1K'lh"d, . Ha-cd 011 a f'irvt -ct "f,bla "~la!'oli~hl'd in 1'):-;(' and the cvpcricncc cuurulatcd hy ' Ir~all isl' r~ in l'ilargeof iutcmul .md cx tcrnnl '1UalilY il"l' ~ ~ JI1 e ll t ,un'l'y s. an cvpcrr grullp lia' pr,,po-cd acceptable limite for;1 larg" li...t " l.maly,is ln = 1Ill .. DaIa an: rcport cdand prcscutcd 111 tablc-, dividcduuo 7 chnptcr-, inctudiug : gellcral hi"...hcnu-.lr~ , "IlZY l11,'s . protei n- e nnuour markcr-; honuoncv, drugs la nd lll\kl. and uril1ar~ ;milly ... i... . l'u r cuch 'lIwlys is arc' ~ht'l1 : ill1alY lil';11 and reference rungvs .rhrcc conrvnrnuion lcvcls fur cont ro l sp'·l'1l1lcn-, III 11l' u-cd llllring l'\'alll;lt illl1'und the range Ill' vuluc-, \1 ithin \1 hu-h lhl'~ l'an h..: c11",,'n. lc prodLll'i hil i t~ andr"1k' alahiliIY limit-, cqu..' ......cd a' CV"; . vlaxunal l"krahk 'y ...tcmuüc erreraud ina"nlr;K'y arc ~i\l'n hw control alld hi,\l,,~kal ,pcl'inK'l1s and ctlllll'aredlotil,,,,' "hla il1t'd usil1~.1 rek rl' lKe or lalil.tlh.'d l11t'l h"d. T I1l" ,' data ar,' t'S,,'lI-
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11.111" 1 ,'\;lIU.l II" II' Il' 111:': lill- p n l!l1l't.1 d"' It-' i1ùl h~ rlu- S i B( ' '1Il.! ..·.L1 1 -crvc .1''1 lJa li l~ l oi il.Tia tor lh,' d IOI ..",' aml \ .rlid.ruon ,,1111 l 'I/n' dl ag l l \ "ll l " ,~ ..u-mv .
ht,y 11'111"(/ \ : II/,'\\ 'u/'/I ' lill/il' (Ju,IIill "'t -tll!HIII"'" 1/t'1!1O, / l'd /ic/<l lù 'l/\ ( -II '{'I<lbi1il \ ,
Loi qualit é des anal yses de biologie médic ale dépendde différents fac teu rs par mi lesquels le choix de latechnique c t ..a vulidution jouent un rôle: très importan t.Il appart ient Jonc au biologi ste lie bien s électionnerscs out il.. ct de juctiflcr objectivemen t ses d écision..comme le rappelle le Guide de bonne execution des{/l/I//y.\t:s de biologie medicale III.CC souci ne peut être complètement satisfait en l'absence de référent iel. Comment cl sur queb cntcrcsdéci de r que la technique ou le sys tème analyt ique uti lisés som satis fuisarns ct peuvent être va lidé ... ','Le ... résulta ts fourn is do ivent être suffisamme nt fiablespour ne pas entraîne r d ' erreu r di ntc rpr éuuion dans tecadre du diagn ostic. du pronostic. J e la surveillance.J" la pr évention. du d épistage Cl de l' épidémiologiede ... maladies.
Objectifs
Le respect dc-, règles d'assu rance qua lité des luborutoircs oblige il procéde r Ii la validation des techniquesen pr éalable il leur utilisation ct fi le j ustifier. Il s'ugitd ' un pr é-requi s indispensa ble dans le cadre de l' uccr édiuuion de~ labo ratoi res. Ce lle opérat ion s'effectue endeux é tape... : l'évaluation des performances de la technique ...uivic de leur validation pour vérifier leurconformit éà des nonnes.Ces exigences son t r églementaires. mais le référentielpermcnaru de défi nir les qu alit és ...ouhaitublex d 'u netechnique d'anal yse n'cxlsrc pas. Le Cl/ide dl' bonneexecution des unalvses de hilJ /(J~ i{' mét!im ll' I IIindi que (chapit re 1.1 1 que « {·'('J I m l hiologi.llc 1111'illc(J//lht, Il' choix dt' méthode.\ (llllilIIÜt't'.\, utilisées duns/111 grand nombre de laboratoires et recommandées parIt'.1 .wâ h é.\ scienti fiques nationales (11/ internationalesdt' biologie ou. II' ens ëcbëant. validees par tui-mëme licondition '1/1 '1'111'.\ f1t'nl/erte"" d"".1 la me.lllre dl/ I1tHsih{t', It' rrwufen dt'J rhl/ltclt.\ .. et (chapit re IIl. l l queor clt' .1 l'nJcéllllrt'J 01,értl!Oire.l cloil'elll hre teclmi'llle-
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melll validees afin d 'assurer la quulite des rr.mllll/.\ ".La commiss ion dl: validation de tech niq ues de laSFBC avait pm['Xlsé en 1986 un protocole de validalion accompagn édl.' normes d"Ilcccprubilité 121 étublicspour une vingtaine d 'unalyrcs. Cc protocole a été largcmcrn utilisé el a permis un dialogue fructueux en trele-, différents partenaires de la biologie médicale : bio logi ...le~ entre eux. biologistes el industriels. hio logiMcsct cliniciens. bio logi ...tc-, cl parten aire... adminis rratits. Iles t ap paru très vite que le nombre d'analytcs décritsduns cc document était insu ffisant. C'es t pou rquoi lesinitiateurs du premie r projet ont souhaité ras sembler ungroupe de travail. sous l' ég ide (\1: la SFBC, pour réactua fiser ct pro pose r des c ritères de vuliduti on dan ... undomai ne plus étendu.U pr ésent document permet la définition de normesd'acceptabilit é (Iimi tc:~ Je reproductibili t é. de ju ...tesseCl d'exactitude) pour une centaine d'unalyte ... ct dc~
niveaux. de concentration pertinents choisis pour corre- pondre le plus souvent à de~ nive aux de décisionmédicale diffé rents.
Définitions [3-6]
Chaque résultat Je mesure est affec t é d'une erreurtotale (inexactitude) qu'il convient d'identifier enrecherchant ses composantes, de qualifier el de quantifie r. Les erreurs rnbc... en évidence: à parti r des résultatsd ' une éva luation sont la résultan te d'erreurs ...y...t émutiques (erreu r de: j ustesse . .. 1 et d 'erreurs a l éatoires(impréc ision ) auxque lles s'ajoutent des erreurs de: sp éc ificité c t de s er reurs gross ières.LI plupa rt des d éfinuions sont issues des doc ume ntsde l'Orgunisuuon internationale de norma lisation auxque ls le lecteur peut se référer (Afnor, Tour Europe,Pari-,-La Dé fen...e) .• Capabllit é. La capabilué corre...pond à la mesure étahli......Olnt le mpport entre la performance rédie d 'unpnx'lX!é e t la pcrfonnancc de:rnandée . Elle permet de
Nell d:cept
mesurer la capacité d'un proc édé à r éali ser des piècesdans l' inter valle de tolérance fix é par le cahier descharges. Une capabilit é s' exprime par un chiffre; unprocédé est capable si ce chiffre ~s t supérieur à 1 : enréalité le minimum de capabilité ex igé aujou rd'hui estde 1..'\3 (pa r ex. ; relation et r épé tabilit é ent re reproductibilit é).• Cr itères d'acceptabilit é. Ce sont les critè re.. selontc-q uet.. le ... performances d'une techniq ue "Ont jugéessa tisfaisante.. dan.. les condition.. d 'e mploi défin ies parI'utili ..ateur. Cc.. critères s' appuient en part iculier surles concepts d'imprécision, d 'erreur sys rém uriquc etd'i nexactitude ( fig lln' 1J.• Erreur syst éma tiq ue. C'est la différence entre lamoyenne qu i résulterait d'un nom bre inlïni de- mcsurages du même mesurande. effectu és dan s de s cnndirion.. de répétabili té ct une valeur Haie du me..urande .L'erreur :-.y..t émauque es t égale à l' erreur mei n.. l' er reur aléa toire.• Er re ur de justesse. Il s' ag il de l'erreur sys t ématiqued 'Indication d 'u n inst rument dl' mesure. Elle es t normalemcrn estimée en prenant la moyenne de l'erreurd'tndicauon sur un nombre appropri é d 'ohscrvutionsr épét ées. Elle est aus si appel ée biais,• Exa ctit ude dt.' II1 l'SlIn', Elle co rrespond a l'étroites ..ede l'accord entre le r ésultat d'un mesurage et unevale ur vraie du mcsurande.• Facteu r d' élargissement. Ce..t le facteur nu mériqueutilisé com me mult iplicateu r de l'incert itude- typecomposée pour obtenir l'incertitude élargie ( 1.96 pourun interva lle de co nfiance de 5 C';f si le nombre demesure.. e..t ..upéricur à ~Ol,
• Incer titude type. Elit' correspond à linccnitudc durésultat d' un mesurage exprimée ..oux la forme d'unécart -type.
Figure 1. Schema Illustrant le concept d'mcertrtude desmesures.
• Ince r ti tu de i' 1:l r~ i (" Parfois uppc l éc incertitude gtohale , c'est la grandeur définissant un intervalle. autourdu résultat d'un mesurage. dont on puisse s'uncndrc àce qu 'il comprenne une fraction élevée de la di -triburion de.. valeur.. qui pourraien t être att ribu ées rai..onnablemcnt au rncsurcndc . U l fraction l'l'Ill être considér ée comme la pmlH.lbi/ité ml I~' niveau de confiance de1';1I(('n·(/I/(' Igénù alemem 95 q ),
o Ince rtitude-type compos ée. Ce..t l'incertitude typedu ré..ultat d'un mes urage. 11IfMluC cc résul tat e..tobten u à partir des valeurs d 'nui re... gra ndeurs, égale àla racine l'arrée d 'u ne somme de termes. ce.. termesétant le.. variances ou co variances de ces autres gran deur... pondérée s selon 1:1 va riat ion du résultat demesu re en fonction de ce lle de ces grandeurs.• \ Iesura nde. Il correspond à une grandeu r particu lière ..oumise à un mc ..uragc.• \ 1 t'S1Jrd~e. Ce terme défi nit l'ensemble de" opérations aya nt puur l'lut de déte rmine r une valeur d ' unegrande ur.• R épétabilit é. Elle ..e d éfinit comme l' étroite..sc del'accord entre le~ résultats des mesurages succc :-.sifs dumême mc..urundc. les mesurages étan t effectués dansla totalit é de.. mêmes conditi ons. Elle est estimee fi""les paramètres d 'é\'(//IIa1ùm dt' la dispervion : I:T(écart- type) et CV tcoefficiesu de m r;olùm).• Reprod uctibilit é. Elle sc d éfinit comme l'étroite..'oC
de l'accord entre le rê...ultat des mesurages du mêmerncsu rande. les mesurages éranr effectu é.. en fai..antvarier le.. condition.. de me..ure. Elle est estùner parle." paramètres d'évahuuiau de III dispersion: 1:7 (' 1
cv.
Champ d'application
Les ..péciflcarion.. et normes d'acceptab ilité dé finies so nt liée.. à l'upptlcauon du protocole dl' val idat io n de technique de la SfBC 12), Elles varient enfonction de chaq ue ana ly..e. Elle ....on t ruppon écspuur le s const ituan ts .. érlq uc .., plasmatiq ue.....angui ns ct urinai res parm i les plus fréquemmentmesurés dam le domaine de la biochimie clinique etconce rne nt les électrol ytes . les Cil/y rnes . les Hpldcs.11.' '0 protéin es. le.. sub..uurs. les m ét aboli tes. les ho rmones. les marqueurs tum oraux. le ... guz du soing etles médicame nt...Ces critère.. son t de..un és aux biologi ..tes danv leur pratique de validation de.. performances des techniquesutilis ée.. c t aux orguni ..mes compétents qui effectuentde.. expcni ..e.. 10.... de l'évaluation ou de la validation
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de nou veau x r éactifs. techniques ou systèmes analytiques. mai.. aussi aux industriels dan ... les différentesphases du d év eloppement de nouveaux produits.
Les différentes approchesde déterminationdes normes d'acceptabil ité
La var iabilité de ... résu ltat ... d 'une analyse inclu t le... fuctcurs de vari ations :- pré-ana lytique.. dus. par exe mple. à la technique deprélè vement. à la du rée de stockage. aux condition.. depr étraitemem du ...pécimen. cie . ;- ana lytiques engendrés par l' impr écision et le biai.. :- biologiqu e:'> phy....iologique.. ünt ra- ct/ou inter-indivi-ducllccj.Les norm es d'u cccpt abilit é varie nt en fo nction del' ana lyse consid ér ée ct peuven t être exprimées ente rmes dl,' limites d ' erreur de reproductibilit é. limitesd'err,..' ur de ju stesse cl de limites d'erreur d'cxuctitude.Différents cri tères de jugement ont é té utili sé... pourétablir des ...pécifications en matière de performanceanaly tique. Elles reposent ...ur d ifférente... app roche, :l'intervalle dcv valeu r... de ré férence tprisc en comptedl." la variation biologique interindividue lle ct de lavariation unulynqucj. le... variation.. biologique... interindividuelle ... ct intru -individucllc... l'opin ion des clinicicn ... c t l" état de r art.
Intervalle de référenceLes qualit é... d'une technique de dosage doi vent êtretelles qu 'elles lui permettent de di ...tin gucr tin r ésuluu" normal » d'un résultat pathologique. Le ... technique...devron t. J e ce fuit. pré...enter une pr écision {fautantplu... grande que liruervullc J e... valeur.. de r éférencec..l étro it. Certain.. auteurs 171 c..rime nt que le ... limi te...lokrable... d 'crrcur {2 C V anal)'ti411esJ en lennc ... depourœnt:lgc doin:nt ê tre inférÎcun.-.. à :
1/=1 intervalle Je refçrs.'nes: x 100mU)CnnL' Je l"intervalle de référence
Ccnc appn){,:he est ... impl c - les valcur... de réfé ren œexi..tcrH pULIr toUics Ics analy ...c.. - c1le e..t donc tou jours appli l·ao!c.. ('l'pendant la vak ur l/-l cst donnée defaçon a rnilra in: ct les va leurs donn ées pour lïnter v:lllcdc ré fére nl'c dépendent de la populat ion éludi ée . dc 1:1lechni4u,,' stiui..tique utili ...ée ct de ... performances :InaIytiquc.. de la Itx hni que ..
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Variations biologiques intra-individuellesDe façon :1 meure en évidence de ... vari ation.. anormales chez un même indi vidu . ou par rapport à ungroupe d'i ndividu... choisis comme référe nce. il fa utdi ...po ...er d'une techni que dont la reproductibilit é c...tinférieure :1la variat ion biologique.. Par exemple. ce rtains auteurs ont proposé que l'Impr écision unulyriqucacce ptable. ex primée en termes de coe ffic ient de varialion....o it inférie ure à la mo itié du coefficient de varialion observé puur la va riation biologique intra- individuelle 18·151. C'est une approche dont le mod èle C'slsimple ct en relation avec la phy..ioputhologie. mai .. lafraction 1/2 C..I tota lement arbitraire. Ce lle approcheconduit Ire........-uvent à de .. spécificunons plu... stric tesque celle.. qu i peuvent ê tre obtenue.. avec le.. Il-chnique.. ucrueltes disponibles cl. de cc fuit. ne peut êtreconsid érée que com me un objectif à long ter me.. Ellepeut également co nduire à des exigences très larges parrapport aux possib ilités des techniq ues actuelles domla reproductibilité est trè s performante pour ce rtainsunalyre s pou r lcsqu cl .. il existe de très gra nde s variation s intru-individuclles. Aussi. le... pa rtisan s de cc typede dé termina tion 181 pro po ...cm-ils de cho isir lesnormes à part ir de.. do nn ée... de l'état de l' art dans le..ca .. où les limites détermi n ées en fonction dcs varialion... intru-individuellcs .. trahi..-enr l'état de l'art ....Ces auteurs proposent également que soient d éfiniesdes spécifications pour l'erreur sys t ématique a..-ceptable en appliLJuant la fonnule :
ES = ,h CY: hure-individuel + CV~ inter-individuel)
LC's norme s pro po.. écs sur cc sch éma diffèren t. pou r ungrand nombre d'unalyscs. dcs nonnes d'ncccprabiln éadoptée s par les autorités rcsponsublc s des pro ·gram mes d'évaluation externe de la qualit é dan s lesdifférent.. paY' '''16. 131.
Opinions des cliniciensLes C'\igen..·cs de ... dinkkns \'arient en fone.:tion deroojeclif c1iniqu..•. L' estimalion el n merprélal il1n furmuléC' par k diniden lÎC'nt compte non seukmC'n l dl." la\'ariation anal) tique. mais au..si de la \'arialion hiologÎ4ue. Elle... ..... Int générée", par dL"'" Înfonnalions r;.tpportées à des changem~nts se produ is:lnt dans dC's si lua·lion... c liniques bicn défi nie .... Ces change ments ne ...0111pa ... seule mcnt du ... à des v<lri:ll ions anal ytique .... mai ..résultent égak me nt dC's \'ariation.. pré -analytiques. Le..C'xigences des cl iniciens varient avec leur spél"iali..a·lion 117 1. ku r cursus. lC'ur expériC'ncC'. lC'urs co ndilio lhd ·L" xerciœ ct. dL" plus. C'n fonction de ... perfomla lll.:esdes laoorato ire.. <lWl· lesq uels ils tra \'aillC'nl hah iluC'l lc-
An-1 Bd~ lU. 57. n 6.~ 1999
NQmlQS d ac: ~l le et vsoatoo de- tec!lnQu
ment, EII~s sont dom: variable.. cl. de ce fait trê.. Jl'=utran..férable ..,
État de l'artL'état de l'an rcpré..ente le.. performances analytique..obte nues. à un moment do nné , dans un certai n nombrede laboratoire ... Il c..t. en général. établi à parti r de ..ré..ultats de s pmgrammes de co ntrôle de quali té inuuet/ou imerlaboreroi rcs . Le niveau de pe rforma nceattei nt par un certai n nombre de laboratoi re.. parmice ux qui fournissent le.. me illeur .. r ésulta ts (20 à 50 %des laboratoi res "1..'11111 le.. nurcurs ï pourrait cons tituerun objectif à atteind re jl(lilr tou.. I Ihl,C'est une approc he prag nuuiquc ct facile à d éfinir àco ndition que le.. spécimen.. de contrôle utili-.é....e cornportent comme des spécimens « biologiquc-, », Unexe mple est donn é dan .. le tableau J co rre..pondant ,lUX
nonne.. établie.. avec chacun de .. critère.. destiné.. à d éfinir le.. nonnes d 'ucceptabifité pour le do ..age du calc ium .Le grou pe de travail a retenu globalement le critère Jcl' état de l'an pour établi r le .. normes publiée.. en 1% 6.Ce.. nonnes ont été largement ut ilisées pendant plu.. de10 ans pour les éva luaiion.. de réacti fs ou d'appareils
réalis ées en France [2. l it 19J. La mêm e approche aé té adoptée pour établir 11:, norme .. proPO'">CS dan.. lepré..c ru document.
St ratég ie adoptéepour définir les spéc if icat ions
1. Établiv-cmcnt d' une li..tl' d 'analyses ptlUr le-quelle..de.. données sont di..penibles ttubteau 21.2. Choix des crit ères à retenir ct d éfinition des mode s decalcul.J, Recueil de donnée.. provenant des différente.. expéricuces des mem bres du gmllpc responsable d' a.....oc iutions d..' contrôle de qualité : Asqualab (paris), creB(Toulou..e l, Probioquul (Lyon).4. Rec ueil des donnée.. provenant des expériences d 'é valuation externe de la qualit é effectuée, ...ur le plan national.5 . Confrontation des donnée ... J e... différent s mem bre"du j:!ro upc ct conscnsu ...6. Evaluation interne dc-, valeurs défin it.... el modification....7, Diffusion du projet.X, Re-é va luation des lim ites.
Tableau 1. Normes d'eccectabetè ; diHél"ents cn tères de choi xpour le dosage du calcium
TaWeau 2. List e des analyses retenues pour r etaOliSSement desspéc lflcations
CVin~ :O.7"4 ....... 8laISA< 1,1 '"l imIte derreur ee justesse;: 1,1 '"
Variations biologiques (Fraser. [811:CVl'ltra·indlViduel :0,9 "' ....... CVA< 0.45 '"
limited'meur ee reproductibilile ; CV e0.45'"
~leium
Intervalle des v;I\eurs de relPfPflU (Tris,[7DValeurs de rérereece .2.20 à 2,60 mmoL-1 (90-105 mgT)Intervalle des valeurs de rélérenœ 0,4m~
Etalôt l'art (SO %des IaboralOiml ;-~e:l,6'
(SO" des tabofaloIres partq:laflI ~ementa des J)I'OlplTIITleS ôe COpetmanél'ItS sahsblt cecrtere)
limite d'erreur' ôt reproduCllbilfle : 1,6 '"
Oo»gn urinaires
1Acide1Ir'qIe, calcium, chlorure, creabooe. gk.cose, magne$IUn'l. mc:roab.Jrrv. 1ne{pauo-albumiroune), phosphates, potassium, prolkies. sodtum. uree
Dosages plasmatlQ\.Il!S el ~ique5
Electrolytes : sodium, poIa$$lum, eh!onJf&, calcium 100al, calQum iOnisé, 1
I~·Enlymes : alanlle-aminolransterasoe. alpha·amylase. aspartale-amnKltl'ilns'terese. créenœ-cnese. gamma·glutamyl-transféra se. lactateoestlydrogeoa·se, lipase, peoscttatase alcaline, 5' nuc:léotidase.
Métabolites,divers : acideurique,ammonium,bilirubine.creatinine, ler, !arri·M e, !olates, üuctœarrmes. glucose,llémoglobmesglyquées,lactale, oxaiete.phosphates.protéines totales, crée.
l ipides:dloIestérol total etHDL. lf9Yœrides,apohpoproteines At, B. lp(a).
1Pretèines : alpha· l-anWYPS'ne, alpha·2·milCroglobuWle, albumIne, béta·2·mieroglobullne. céruloplasmme. complément C3, C4. C·réaclive prciëoe.IITlmunoglobollnes A, E, G, M, haptoglobl'le. orosomucoide. prea1bumine,tramJerrflfl_
ldarqoeUB tumoraul : aIptlalœ~_ anIigène~naare,1CA125.CA 15-3, CA 19-9_ anIigl!nl!~dela pros:.ale_
Hormones ; c:or1ISOI, l!$ll3dIOI. FSH, GH, 11CG. lI'lS(Aine, LH, pepIlde C. progestéttn!. prolacbne, T3 Iilte, T41ibrf, 1eSfOSlerCIrle, TSH_
Gal du sa ng ; pOl' pCOl'~,IfelherT.....,;x..""~ 1~.pH.
Medicaments : acide vaIproi(p.Ie. am i<acroe. carbamaléplne dogome, gen.larTlO'le. WIum,melhotrexale. paracetamOl. phencibartlltal,~, s»cytate,~_ vancornyt:I'Ie.
x lM..!..1W • 4 .,.2.4l imite d'erreurd'e_actitude : :t 4 "10
UITllte: 14
- Justesse : 1.7...ISO" des laborII\OI"es~r~ a des programmes de COp&nTIaflerlIs satisiln ceentere)
limite d'erreur ôt JUSlnse ; : 1.7 '
- EIiICIJIUde : :t 2,3" (50or. des IaboralOlres parbClpMIl rég~emeol i desprogrammes ôe ca permalWJO!Sel poncluels satlSton! cecrttere)
limite d>erreur d'el&ctil ul!e; t 2.3 %
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~'- ""'" 1-150 1 3 20 " 20 lU 7.S 7.S 25.0 113,0 10,0 24.5 11.2 Il ,2 35,13 15.13 15.0 " 8 30 ' .S "'J'''''''' mlM 50,0-10000 </00 ,~ 800 , 500 00 11 .3 7.S 'S ' 5.0 10.0 10,13 20 "2 11 ,2 25,0 15.0 15,0 9!>,0 255.0 636,0 60.0 134.0 J35.13
~Tl I,bre ..... 1·40 3,5·7 a 7 ts rs 6.3 6.0 6.0 11.0 6.0 8.0 16,7 12.7 12} 20,0 15.0 15,0 1.' H s , ..0 1.8 3.S
"... ..... 2·100 roas tc " zs ts " 6.0 6.0 10.0 8.0 8.0 '" 12.7 12.7 20,0 15.0 15.0 ' .20 SO) 8.~ ,~ . ,30 6.307_ ""'" O, S050 1 ,
" 30 20 lU 7.S ' .S 25.0 10.0 10,0 16,6 11 .2 "2 JO.O 15.0 15,0 ,.. ••• 12,7 0.7 3.. 8.7 i7'" ..... 0.,",00.0 0.1-5.13 l °.1 ' .0 30.0 20 15.0 S.3 '.8 20.0 7.0 S.O 29.7 13.3 8.7 3!l,0 15.0 10,0 O., O., .. O., 13.3 52
- ~Iii PlIue,·•..,.."....."!0> (2) Ale..... l 'QlyCI')Ç.-Ot...... """II il70 rJI ......" ......~ .-rc>o<lIlr\T.. I6g&. "'IQel li
article original
Tableau 4 Propositions de répartition des concentrations pou r les spécime ns de patients uti lisés pour les com paraisons de technique
1 2 13 14 15 16
Analyte Unité Groupe A Groupe B GroupeC Groupe DConcentrations Eftectil Concentrations Effectif Concentrations Effectif Concentrations Elfeclil
Dosages plasmatiques
Acideurique ,- 60·250 20' 251 -350 JO, 351-500 JO, 501-800 20· .Ammonium .'- 20-50 20 % 50·100 JO, 1!JO.200 JO, 200-400 20%Bicarbonates mm<>" 5·15 20°" 80·250 30% 26·35 30% 36-SO 20 %Bilirubine .'- 4·20 35"" 21 -40 25 % 41-100 20 % 101·200 20 '7.Calcium oosé mm<>" 0.4-\1,8 20 "1. 0,31-1.2 30 % 1,21·1,5 JO% 1.51-2.5 20%Calcium total mmolll 1,7·2 20 ' 2,01,2,4 JO, 2,41-2.8 30 % 2,81-3.5 20 %Chlorures mm<>" 70-85 20 % 8B-1OO 30 % 101-110 30 ~';, 111-130 20 %Cholestérol mm<>" 2-3,5 20 ~. 3.6-5 JO% 5.1·7 30 % 7,1·10 20·"Chol HDl mm<>" 0.2-0.5 20 % 0.5-1 30 % 1,t·2 30 ' 2-4 20'creenrane ,,- 20-70 10% 71 -120 JO% 121·200 30 % 20H 000 30'FN .'- 2-9 20 ~. 9.1-14 30 % 14,1-26 30 % 26.1-40 20 %Fel1'ltine "II 5·40 20 ~ 41-150 30 ' 151·500 30 % 500-SOO 20 "••Folates flgll 0.5·2 20·, 2.H, JO% 5,1-10 30 ' 11-20 20'Fnctosarrmes .'- SO-200 20 ~. 201·300 30 % 301-400 30 % 401·600 20 ''0Glucose mrno l~ 1.5-3 10 ~o 3.H 40 ole 6,HO 30 % 10,1·24 20 ~
Hb Alc ., 3.5·5,5 20". 5.6-7,5 30 % 7.6·9 30 % 9,\·12 20 %Lactate mm"'" 0.5-1 ,5 15 "1. 1.6·2.5 35 % 2.6-5 35 % 5,\-8 15 %Magnesium mmol/l 0.2-0.5 10% 0,51-0,9 40 % 0,91-1.2 40 % 1,21-2 10%Phosphates mm<>" 0,1-0,8 20 % 0,81-1,4 30 % 1,41·2 30 · 2,OH 20%'.Potassium mm<>" 2-3 10 "'. 3,1·4 40 % 4.1-5 40 % 5,1-7 10%Protenes tot . 0' 3O-SO 10 ~. 51-62 40 '", 63·80 40 % 81·100 10"'.Sodium mm<>" 115-130 20 % 131-140 30 % 141-150 30 % \5,.,60 20 %112·miCroglobul ine mo' 0,2-2 20 ~. 2.1-10 30 ' 10,1,20 30 % 20.1-40 20%Triglycerides mm<>" 0,25-0.8 20 ' 0,81-1,4 30 ° 1,41·2 30 % 2.0H 20%•Urée mmolll 2-5 20 0, 5.1·10 30 % 10.,., 5 30 ' 15.1-50 20 '
Dosages urinaires
ACI6e unque mm<>" 0,1-1 20 ',. 1,1·2.5 30 ' 2,51 -3 30 % 3-4,5 20%calcium m_ 0.1-0.8 20 -, 0,81-1 .5 30 % 1,51·3 30 % H5 20 ''10Chlorure mmoVl 10·50 20 0, 51·100 30 % 101·150 30 % 15\·251 20 %Créalinine mm<>" 0.5-2 20 ~o 2.1-4 30 % 4,1-6 30 % 6,1-20 20 %Glucose m_ 0.1-5 20 ~. 5.1-10 30 ., 10,1-20 30 % 20.1-40 20 %Magnesium mm<>" 0.3-0.6 20 0, Q.61-1 30 % 1.1-1 .5 30 % 1,5-2 20 %MiC roalbumine mo' 0.1-10 20 % 10.1·50 30 % 50-100 30% 100.1-200 20 %Phosphates mm<>" 0.1-5 20 ' 5.1-10 30 ' 10,1-20 30 % 20.1-40 20 %Potasscrn mmol/l 2-30 20 "'. 3HiO 30 % 61-100 30 .~ 101·200 20 %Protéines 0' 0.1-0,3 20 °. 0,31-0.6 30 ' 0.61-1.2 30 % 1.21-2,4 20 %Sodium mmol/l 5-30 20% 31-60 30 % 6HOO 30 % 101·250 20'Urée mmoVl 5-100 20 ~. 101-200 30 % 201-300 30 % 30\·500 20'
Enzymes
s'reciecnoases "' 4-15 20 °,. 16-25 30 .' 25-35 30% 36-70 20 %,u-amylase "' 5-20 20 % 2\-50 30 % 51·100 30 % 10H00 20 %ALAT t n 5-20 20 % 21 ·50 30 % 51·100 30% 101·400 20%ASAT t n 5-20 20 ~o 21 -50 30 % 5\-100 30% 10H00 20 %CK "' 50-100 20 ' 101-200 30 % 201-500 30 % 501·1500 20 %GGT "' 5-30 20 °'. 31-60 30% 8",50 30 % 151·500 20%LDH t n 50-250 20 % 251 -500 30 % 501-1000 30% 1OOH 500 20 ••Lipase UII 10-60 20 •• 61·120 30 % 121-240 30 % 241-600 20 "'.PAl "' 20·80 20% 81-160 30 % 161·300 30 % 301-600 20 %
Immunochimie
u l·antluypsme 0' 0.1-0,9 20 ·'0 0.91-2.0 30 % 2.1-4.0 30 % 4,1-10 20 "1.u2-macroglobullne 0' 0.5-1 ,0 20 "t. 1.1·2,5 30 % 2,6·4.0 30 % 4,1,10 20 ".Albumine 0' 10-25 20 % 26-40 30"'. 41·50 30 % 51-60 20".
___ 692AnnBd CIln, l'Di 57, n 6. oœerrcœ-œceroe 1999
t'bmes d'acceplatiWlé BI valida!lQn de lecl"nlque
25 '
25 '10 '
5.1-SO
100-1000>3
>l ,25 '40'>l ,>l,30'>l,>l,25 '
61·1001.51 -3
"..601-20007.1·2025751~50
1.01·5
>l ,25 '40' ,>l "40' ,40'40'>l ,25%
~>l,..,0.51-1.5
.20'50-<00
>711 ·25",
0.11·1
25 '10....40 ',30 ''" ">l ,40'25°.
o<20< 0.5e ,
< '50<3.0
1·10<,< 0.10
l
.....I_ CP""."......
l~T4libretescsercœTSH
_. .. 0.3{).6 '" 0.1·1." 1
1,1·1 .8 ." 1.81·2.5 ."Apo8 .. 0.NI.6 20 ~ 0.61 ·1 >l~ 11.1-1 .8 >l ~ 1.81·2.5 >l ~
""'- .. 0,0!Hl2 20 ~ 021.()... >l ~ 0."'.().60 >l ~ 0.61-1 .0 20 ~
""""""'" CJ .. 02.().6 20 ~ 0.61-0.8 so ~ 10.81-1 >l ~ 1.1-1 .5 20 ~
CompIémel~ C4 .. 0.1-02 20 ~ 021.()." >l ~ 0.nO.6 >l ~ 0.61-1 20 ~
CRP ... HO 20 ~ 11·30 >l ~ ,,-60 >l ~ 61-150 20 ~- .. 02.().8 20 ~ 0.81·1 .5 >l~ 1.51-3 >l ~ 3.Hi 20 ~... .. 0.2·1 20 ~ 1.1·3 >l ~ 3.1....5 >l ~ œ-e 20 ~
ige tU. '·20 20 ~ 21·HIO >l ~ 101-200 >l ~ 20H00 20 ~
19G .. ,~ 20 ~ 8,1-15 >l ~ 15.1·20 >l ~ 21·30 20 ~
~. .. 0,2-1 20 ' 1.1-2 "', 2.1-3 >l , 3,1·5 20 '""""""'"oe .. 0.3<l.6 20 ' 0.61-1 .5 "' , 1.51-2.5 "' , 2.51-4 20 ~Préalbumine .. 0.1.().2 20 ' 0,2l.().4 30% 0.5H1.5O "' , 0.61·1 20 'Translerrine .. 0.5-1.5 20' 1.5102.5 "', 2.51-4 "', 4,1-6 20'
Gaz du sanget oxygenation
HbOO , 0.1·5 20' 5.1·10 20 ' 10.1·20 "' , 20.1·50 20 ~HbO, , 30-50 20 ' 50,1 ·70 "' , 7~'" "' , 90,1·100 20 'melHb ~ 0.1·5 20 ' 5,1·10 20 ' 10.1·20 "' , 20.1-30 20 ~pOO, mm'" I~'" 20 ~ 31-45 >l , eec "' , 81·120 20 ~pH 6.5~ .8 >l ~ 721·7.4 20 ~ 7,"1-7.6 >l ~ 7.61-8 20 ~
pO, mm'" .1>40 20 ~ .... >l ~ 81·100 >l ~ 101-300 20 ~
Mediclments et toxiqUH
Acide~ ... ' ~>l '" 31-50 41" ".. ." 81-150 41"""""'" ... 1-10 '5' 11·25 25 " ,...
25 ~ "'-50 25 ~
Cart>omou.... ... ,-5 >l~ ~1O ." 111-20 >l~-.. ,.. 0.1.(),6 20 ~ 0,6H >l , 1.1-1.5 >l ~ 1.5-2.5 20 ~
""""""'" mgl <0,6 >l ~ 0.61-2 >l ~ 2.1-8 20 ~ 8.1-20 20 ~
"'"'" """" 0.1-0.5 20 ' 0.51·1 >l ~ 1.1-2 31" 2.1-4 20 ~
."""'4'" ...... O.I.().S 20 ~ 0,51-1 >l ' 1.1·2 >l ~ 2.1'" 20~Po_ ... 1t>3tJ >l , 31·50 "' , 51-70 >l ~ 71-200 '"-"". ... 0.1·10 20 ~ '~25 >l " ''''' "' ~ 4Il-6O 20 ~Phényloine ... a.s 25.",
~" 50' '~>l 25 ~
"""'I~ ... 1~50 20 ~ 51·200 >l ~ 201·500 >l ~ SOI-IOOll 20 ~T_ ... 0.1·5 20 ~ '10 >l , 1().15 "' , ,,'" 20 ~Vancomycine ... 1·10 >l ~ II·JO '" ,. 31·SO >l , 51-100 10 ',Marqueurs
'CE ".. <, 20' 6-15 40% 16·SO "" >50 IO ~
AFP tU. <10 "', 11-100 40% 101·500 "' ,CA 125 tU" <20 25% 26·50 30% 51-\00 "' % lOI-ISO '"CA 15-3 tU" <20 25 ' 26-50 "', 51 ·100 "' , lOI-ISO '"CA 19-9 tU. <20 25"- 26-50 25% 51·100 25 ' 101·200 25"PSA ,.. <, 20 ' 1·' >l , 5.1·20 "" >20 20 '
H~
"""" ...... < 150 >l , '50-500 40' , S01-1 000 >l ,E.._ - <200 >l , 2OO ICOO >l " 1001-5000 20 ' 5 001-15 000 20 'FSH U. <10 40' ' ~>l >l '
1 ".. >l ,GH(H CJOISSafICl!) "'" <, >l , 5.1·15 20 ', 15.1-40 >l,
1
.... 20'-cc U1A .20 40' 21·200 20 ' 1 201 -500 20' 501-1000 20',...... mU1A <, 20' 5.1-SO 40' 51·100 20' >' 00 20'H <, 40' 1 1 ".. ,
693 _
article original
Critères proposés
La liste des spécifications reten ues pour les analyses,défin ie... est présentée dam. le tableau 3. Elle COITes
pond à une proposition de limites acceptables d' erreurde reproductibilité. d'exactitude cl de justesse.• Nom de l'analyse• Un ité . Le sys tème international es t privilégié. Lesunités convemiormclles son t égaleme nt utilisées 101"qu'elles sont les plus pra tiqu ées.• Domaine de mesure (en unit é) . Donné à titre indicatif. il cor respo nd à l' étendue de la I.one de linéa rité destechniques habituellement utilisée ....• Valeurs usu elles (en un ité ). Données il litre ind icati felles correspondent aux valeu rs les plus souve nt rencontrées avec les techniques les plus courantes chez lesadu ltes ou il la zone th érupcutiquc dans le cas dudosage des médicaments.• Xlvea ux d e conce ntratlon HU d'act lvlt é (en unite).Ils som choisis pour se si tuer à des niveaux de décisionclinique d'une part , être representatifs de l'étendue dudomaine de mesure d'autre part . Ainsi. le plus souventi1~ correspondent à trois niveaux distincts. le premierse situant à une concentration proche de la limite bassedes valeurs usuelles ( B ), le second à une valeur proc hede la limite haute des valeurs usuelles (11.1) el le rroisiêmc à la limite haute de linéa rité de la technique (E),
U!'> sont destinés au choix de!'> pr épara tions de contrôle.à 1:1 défi nition de !'> valeurs limite!'> al.-ccprubles pourchacun dc-, (roi!'> niveau x dé finis .• Int ervalle d l' va r ia tion tcn pourcen tage ). JI co trespond :1l' inter va lle de conccr ur. uions possibles pou r lechoix des spéci mens de comrôte par rapport auxvaleurs rapportées dan s le paragraphe 5,• R ép étub tlit é (estim ée par le C V exprimé en pourccntugc). Le C V limite de répé tabilité a été calc ulé à part irde la valeur du C V limite donnée po ur l'évaluation dela reproduct ibilité, en appliquant la formule :reproduct ibili té = \ ..33 répétabilitécoit, r épétabilit é = repnxluct ibilité/ l.33CV répétabi lité = CV reproductibilité x 0.75• Repreducti billt é (est imée p:lr le CV exprimé enpourcentage). Le C V limite pour chaque niveau deconcentration est défini (état de l' art ) à parti r des CVobtenue par les 50 lk de labonuoires les plus pcrformaruv parmi les participur nv aux différents programmes de contrôle de qualit é inrnvirucrfubonuoirc.• JU"( l'S'i(' Icn pourcentage) = erreur syst ématique. Ellees t calcul ée à parti r de la formule :erreur dl' justesse (en 'h ) = \ii', ,~· rr=,O· ucrcd-..-·,c. ,Cac,cl ;CIUCd"'C'CcCnC"';;-;;)'- leV q rcproducribiluéf
____ 694
• Inexact itude (en pourcentage). Elle est la résultantede l'erreur syst ématique et de l'erreur aléatoirc : Ion.de ...on utilisation , il fau t tenir compte du facte urd'élargls-emeru. c'est- à-dire de multiplie r par:! lalimite donnée dan" le Wh/l'tIIl 3 (pour un risque dl:5 q ). Ainsi ut ilisée . elle perrncr de juger de la qualitédes r ésultats obtenus par le" puniciparus à diff érent scont rôle ... ponctuels effectués en France ,·l"ornll's de suivi tN S) (en unité ), Elles sont destin ée...il pcnncure la d étec tion des spéci mens déviant s lors dl'la co mparaison de techniques. c'e... r-a-dire des r ésulter...qui présentent une erreur supérieure à l'erreur dl'reproduct ibilité. démontrant qu'i l ne s'agit pa" d 'u neerreur alé atoire. Elle s sont calculées pour chaqueniveau de co ncentrat ion par la formule :NS = v'(3 ET re produc tibil ité tec hniq ue testée f+ (J ET reproduct ibilité tec hnique co mparécf
= -1. ,24 x ET (rcproducnbiln éjt'II ,1//pl'0 .wml qlle CVI = C\': (CV du même ordre pOlirle _\ deux techniques].• Xorrnes d 'interprétation de la droite de régression 118. 191, Elles correspondent. JX'lUr choque niveau deconccrunuion défini . aux erreurs systémat ique!'> rnaximale" rolémblcs.NI = (l imite d'erreur de juctevse systématique x2 x niveau B. M. El.Le terme x 2 correspond au facteur d'élargissement JX)lJrun risque de 5 g.,• R épa rt ition des spéci mens dl' patients en fonction deleur niveau de concen rnuicn [18. 19]. Pour le choix desspécimens de patients destinés à être mesurés par la technique testée ct la technique de comparaison lors de 1<1comp araison de techniques. il est important de respec terune répartition régulière en fonction de la conccntnnion.Cene répartition est facilitée par la définition de quat red .l!'>ses de concentration. Elle est donnée. à titre indicatifdans le tableau -1 pour chacune tic!'> analyses sélccuonnccs.
Conclusion
Ce référentiel es t dcstiné à ceux qui effectuent des éva luations de techn iques pour juger de leur qualité e t lesvalider en fonction de leur reproductibilité. et de leurj ustesse en comparant le!'> ré-uluus avec ceux d'unetechnique choisie comme référence. Pou r chaque analyre et chacun des tmis niveaux de concentration despr éparations de con trôle à ut iliser po ur une évaluauon.des spéc ifications de r épétabilité. de reproductibilué .de j ustesse terreur sys ténuuiquct ct d'exactitude sontdéfinies en suivant un protocole comm un,
Ce~ spécifications s'appliquent à la fois aux résultatsobtenus avec les préparations de contrôle el avec lesspécimens biologiques provenant de patients. Ces données som utilisable s esscnncllcmcnr dans le cadre del'upplicnuon du protocole de validation de techniquesde la SF BC ct permettront de meure à la disp ositiondes biologi... t e ~ et des organ ismes compétent.... des crirëres objectif... de qualité des tinés au choix et à la validation de... dispositifs uli li...é ... en biologie clinique.Cc processus de valida iio n ... "intèg re da n... uned émarche d 'évaluation globale de la qua lité d'unetechnique d'analyse. de la dé finition de sensi bilité ctspécificité d iniques dans le cadre du diag nostic. de laprévention. de la surveillance. du pronostic. de la prévcntion el de l'épidé miolog ie des malad ies. Cesnonne... peuvent être utilis ées dans les laboratoirescomme critè res J ' évaluation des résultats du co ntrôlede la qualit é de... analyses (interne el externe).Cc r éférentiel est un outil qu i duit évoluer et constitueun élé men t de dialogue propice au déve loppement duparten ariat entre biologistes et cl iniciens, biologistes elindustriel.... À titre d'exemple. la d éfinition des critèresde qualité pour Ic dosage de l'acide urique. co mparé àceux proposés en 1986 est prése nté dan.. le tableau 5.
Ta b le a u 5. conceœeco des Critères de qualité reteous à ceuxproposés en 1986 pour le dosage de recee urique
V.llee9a V.llee B6
1.Analyse AB2. Uni1é ,""""3.Domainede mesure ~molll 10·1000 14_Valeurs usuelles l'"""" 150-500 15. Niveaux de conc. BME ,"""" 150-XlO-450 150-XlO-450
6.lr1tervalle da YafiallOn (écart , 15 15parrapporI aux nrveaux dalll'liS)
7. RepetablMé lBME) , 2.7·2.4'2,1 2.7-1·2.1
18.~é IBME)' C'J , 3.6-3.2·2.8 3.6-1·2.89_..bslesse erret.r syslémallQl.le , 1.Hi2-5,3 4-"10.~~(BMEI ,
H~ 8,2·1.>6.9
111. Cor\1:Iaral$Ol'l de~ . ,,,,,," 23-41-53 ......snormes de WM •
12.Corr9ara,soo de tedo:/UeS : ,"""" 21·37-48 ,."...l'l(ll'l'I)eS d'mterprétallOl'l :
13.17. Répart.11100 des spécrrens A 20"'0depatents efl IonchOO 80-250 "moL1de leur ccoceonarce B 30%
251·350 ~moIJI
C 30"0351·500~
~0 20 '
501-800 ..mot.'!--- -- -
""" 901 Clr1 .0. 57 n' 6.~ 1999
Les biologistes som invités à donner leur avis. à su-clter des discussions ct enrichir de leur expérience lesdonnée.. pr ésent ées.
Références1. G ui,1<- ,,k bonne e xécution de, analy"", oc l'oi,,l''gie médicale. 1>"''-:'':1du ;!: 11<"cml'ore 1')</4.jOllmal "fi,,.;d. 4 décembre 19'J4 .
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