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Revue du rhumatisme 80 (2013) 427–429

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ditorial

Avons-nous besoin d’essais thérapeutiques comparant des biothérapies pouruider notre choix thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde » ?�

n f o a r t i c l e

ots clés :olyarthrite rhumatoidessais thérapeutiqueséthodologie

En cas de polyarthrite rhumatoïde toujours active malgré unraitement bien conduit par méthotrexate [1], la recommanda-ion actuelle est d’avoir recours à l’addition d’une biothérapie etotamment un traitement anti-TNF [2]. Bien entendu, en cas deontre-indication à ce traitement, le recours à d’autres biothéra-ies est possible. Pour mémoire en France, alors que le rituximab’était indiqué qu’en cas d’échec des anti-TNF, plus de 20 % desalades recevant ce traitement en pratique quotidienne étaient

naïfs » d’anti-TNF essentiellement en raison de contre-indicationun traitement anti-TNF [3].

À l’heure actuelle, la question du choix de la biothérapiest encore plus pertinente en raison notamment de l’émergencee nouveaux traitements anti-TNF (infliximab, etanercept, ada-

imumab, certolizumab, golimumab), mais également d’autresiothérapies dirigées contre d’autres cibles : anti-CD20 (rituximab),nti-CD28 (abatacept), anti-IL1 (anakinra), anti-IL6 (tocilizumab).

Le choix en pratique sera fonction de la réponse à ces deuxuestions :

Qu’est ce que le nouveau traitement X que j’envisage amènera t-ilde plus par rapport aux autres traitement disponibles ?Est-ce que les caractéristiques du patient font qu’il/elle répondraparticulièrement bien à ce traitement X et le supportera ?

On voit bien ici qu’habituellement les essais thérapeu-iques conduits lors de leur phase de développement en vue’obtenir une autorisation de mise sur le marché ne sont pasoncus pour répondre à nos deux questions. Cela ne veutien entendu pas dire que nous n’avons pas besoin de cestudes.

Pour comprendre cela, il faut rendre à César ce qui appar-ient à César et essayer de faire comprendre aujourd’hui

la communauté rhumatologique ce que Daniel Schwartz

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.03.021.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.

169-8330/$ – see front matter © 2013 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2013.03.016

a essayé de faire il y a maintenant plus de 40 ans [4].Il faut dissocier les essais explicatifs et les essais pragma-tiques.

L’essai explicatif a pour objectif de démontrer l’existenced’une efficacité et/ou d’une toxicité. Ces essais explicatifs sontparfaitement bien conduits par les firmes pharmaceutiques(phases appelées II et III du développement) et parfaitement enca-drés par les autorités ministérielles. Ces études sont absolumentnécessaires pour comprendre le profil d’efficacité et de tolérancedu nouveau médicament mais ne sont absolument pas suffi-sants pour guider notre choix thérapeutique. En effet, ces essaissont conduits généralement chez des malades qui ont des carac-téristiques facilitant la démonstration d’une efficacité ou d’unetoxicité du nouveau médicament. Par exemple, pour la polyar-thrite rhumatoïde, il est fréquent d’exiger la présence au coursde l’étude d’au moins six synovites et/ou d’un syndrome inflam-matoire alors que cela n’est observé que dans moins de 5 %de patients de notre pratique quotidienne chez qui nous ini-tions un traitement de fond [5]. De plus, ces études prennentsouvent comme groupe contrôle un placebo. Enfin, la liste descritères d’exclusion empêchant le malade à participer à cesétudes semble exubérante et sans rapport avec ce que l’on connaîtdes fréquences des co-morbidités dans la polyarthrite rhumatoïde[6–9].

Lorsqu’il s’agit d’un nouveau traitement, Daniel Schwartz ainsisté sur l’importance de mener des essais dits pragmatiquesaprès les essais explicatifs. J’ai personnellement bien peur quele terme de « pragmatique » soit complètement galvaudé et quenombre d’études de phase IV (après acceptation par les autori-tés de tutelle) ouvertes, non contrôlées et aussi avec des critèresd’inclusion proches des études préalables (c’est-à-dire, explicativeslors des phases II, III) utilisent à tort le terme de « pragmatique » oucelui de « proche de la pratique quotidienne » [10,11].

Pour remettre un peu d’ordre à cela, le consortium Consort bienconnu pour être à l’origine de la publication des points à consi-dérer avant de mener et/ou de publier des essais thérapeutiquesrandomisés [12] vient de publier les points à considérer mais encas d’étude pragmatique [13]. En résumé, une étude « pragmatique »doit être une étude prospective, randomisée, contrôlée. Les maladesdoivent être ceux de la pratique quotidienne. Prenons l’exempled’un nouveau médicament X qui aurait une autorisation de misesur le marché avec le libellé suivant « Polyarthrite rhumatoïdemodérée à sévère résistant à un traitement par méthotrexate ». Les

critères d’inclusion d’une étude pragmatique seront résumés à troislignes. . . et trois lignes seulement :

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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polyarthrite rhumatoïde oui/non et notamment sans se référer àquelque système de critère que ce soit ;modérée à sévère oui/non et notamment sans se référer à quelqueoutil de mesure que ce soit ;recevant ou ayant recu du methotrexate sans se référer à la dose,et/ou à la voie d’administration. . . point final. . .

Durant l’étude, bien entendu, on peut demander des visites à desemps fixes durant lesquelles on recueillera les données d’efficacitét de tolérance.

Le traitement contrôle sera celui qu’aurait donné le rhumato-ogue si le traitement X n’existait pas. On voit tout de suite danset exemple qu’il sera difficile de conduire cette étude en faisantu’à la fois le malade et l’investigateur soient en insu du traite-ent. Il y a un risque de « contamination » c’est-à-dire que si un

nvestigateur est très en faveur du nouveau traitement, il pour-ait s’arranger (surtout s’il connaît le nombre de malades par bloce randomisation) pour inclure les malades les plus actifs dans leroupe recevant le traitement X et/ou d’arrêter plus fréquemmente traitement « usuel » surtout si le protocole prévoit une sortieossible avec accès au nouveau traitement en cas d’échec du traite-ent usuel. De plus, il est difficile d’empêcher les discussions entre

atients dans la salle d’attente. . . Pour prévenir ce biais, on a sou-ent recours à une technique dite de « cluster » où la randomisationorte sur le centre investigateur et non sur le malade. C’est ainsi qu’àn médecin A acceptant de participer à l’étude, il lui sera demandée recruter tous les prochains malades consécutifs et de les traiterar le nouveau traitement X alors qu’au médecin B de recruter lesatients mais de les traiter comme d’habitude.

Lorsqu’il s’agit de médicaments qui sont déjà disponibles, cer-ains considèrent que les essais thérapeutiques n’ont pas besoin’être menés de manière prospective mais simplement d’utiliser

es données collectées en pratique quotidienne pour comparereux ou plusieurs modalités thérapeutiques. La question ici reposeur la qualité des critères d’évaluation d’efficacité et de toléranceecueillies en pratique quotidienne. Le recueil existe-t-il ? Si oui,st-il de bonne qualité ? Si oui, comment peut-on l’exploiter ?

Ces trois questions sont en fait indépendantes.Pour la première, il faut reconnaître que de gros efforts ont été

aits ces dernières années pour essayer d’uniformiser et de stan-ardiser les critères d’efficacité de la polyarthrite rhumatoïde en seocalisant sur le recueil d’indices composites comme le DAS 28-VS14].

Toutefois de nombreux efforts sont encore à faire notammentans le domaine du recueil de l’information relative à la tolérance15].

Quand bien même nous admettrions que l’outil de mesure esteconnu (par exemple le DAS) encore faut-il pouvoir le retrou-er à chaque consultation de n’importe quel malade [16,17]. Celaépend, d’une part, de la reconnaissance de l’outil de mesure par laommunauté rhumatologique et, d’autre part, l’acceptation par lesédecins de collecter systématiquement cette information ET de

a transcrire dans le dossier du malade. En France, dans les servicesautement spécialisés dans la polyarthrite rhumatoïde, un calcul’une variation du DAS n’est possible que dans 50 % des cas [18]. . .a route est encore longue. . .

Quand bien même cet outil de mesure soit accepté et recueilli,l faut être en mesure d’en fournir l’information dans une basee données exploitables. À ce jour, en Europe, cela est surtoutrai lors d’études de patients soit souffrant d’un symptôme cli-ique (par exemple synovite récente, rachialgies inflammatoires

écentes) et participant à un projet de recherche (par exempleohorte ESPOIR [19] ou DESIR [20]), soit souffrant d’une maladierécise (par exemple rhumatisme inflammatoire) et recevant unraitement particulier par exemple anti-TNF.

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Certaines informations recueillies dans ces cohortes/registressont très riches d’enseignement pour comparer surtout la tolérancemais aussi l’efficacité des différentes biothérapies à notre disposi-tion [21–28]. Gageons que les efforts en cours non seulement pourpréciser les variables à recueillir et faciliter la transmission des don-nées via un système informatique mais également pour améliorerl’adhésion de tous les rhumatologues permettront d’obtenir desrésultats encore plus fiables dans l’avenir.

Ces données observées sont très pertinentes car elles sont lereflet de notre pratique quotidienne. . . mais la qualité des don-nées est parfois discutable. C’est pourquoi certains sont très enfaveur d’essais comparant les différentes possibilités mais dansdes essais « conventionnels » [29] généralement conduits par desfirmes pharmaceutiques [30] sous la « pression » de nos autoritésde tutelle (il peut arriver qu’un médicament obtienne l’autorisationde mise sur le marché. . .mais à condition de mener une telleétude). Ces essais ont l’avantage d’être d’excellente qualité en cequi concerne les informations d’efficacité et de tolérance. Mais,ils ont généralement les inconvénients de proposer des critèresd’exclusion beaucoup plus proches des essais de phases II, III quede la pratique quotidienne et aussi de proposer une seule modalitéthérapeutique comme groupe contrôle [31,32] et parfois de choi-sir la moins bonne modalité thérapeutique dans le groupe contrôlecomme par exemple l’adalimumab en monothérapie comme trai-tement anti-TNF de référence [33]. Une potentielle solution seraitqu’après l’acceptation par les autorités de tutelles, la mise surle marché d’un nouveau médicament soit conditionnée par unetelle étude dont le protocole serait sous l’entière responsabi-lité d’une communauté de cliniciens, chercheurs experts dans cedomaine.

Finalement, avons-nous réellement besoin de mener des essaisthérapeutiques comparatifs après la phase de développement quece soit des essais prospectifs ou des essais rétrospectifs à partir desdonnées recueillies dans les registres ou les cohortes ? En fait, onse rend compte que le choix en pratique quotidienne devrait idéa-lement reposer sur la réponse à notre deuxième question à savoir :est-ce que les caractéristiques du patient font qu’il/elle répondraparticulièrement bien à ce traitement et le supportera ? En d’autrestermes, il faut connaître les facteurs prédictifs d’efficacité et de tolé-rance d’un médicament. À ce jour, force est de reconnaître queles réponses sont peu convaincantes. Bien entendu, au plan sta-tistique, on peut toujours retrouver un lien entre un marqueurparticulier (par exemple présence d’anticorps dirigés contre lesprotéines citrullinées [ACPA] pour prédire une plus grande effica-cité du rituximab [34] ou de l’abatacept [18]) mais cela ne veutpas dire que ces traitements sont contre-indiqués en cas de poly-arthrite rhumatoïde séronégative. Malgré plus de deux décenniesd’effort dans ce domaine menées à la fois par des universitaireset de nombreuses firmes pharmaceutiques pour détecter des mar-queurs biologiques ou génétiques, force est de reconnaître que lesprogrès sont très lents. Néanmoins, c’est cette voie qu’il faut abso-lument poursuivre notamment à l’heure où les techniques dans ledomaine de la biologie et de la génétique s’améliorent de jour enjour.

En résumé, les données recueillies lors des essais thérapeutiquesmenés par les firmes pharmaceutiques (que ce soit lors de la phasede développement de ces médicaments ou après) ne sont géné-ralement pas suffisants pour guider notre choix thérapeutique enpratique quotidienne.

Gageons que l’avenir verra des améliorations dans la qualité etla possibilité d’analyser les données recueillies en pratique quo-tidienne pour les médicaments existants mais également dansla conduite d’essais dits « pragmatiques » respectant les règles

inhérentes à cette méthodologie. Enfin, en ce qui concerne les mar-queurs prédictifs d’efficacité et de tolérance, ne jamais oublier ceque nous a appris Antoine de Saint-Exupery dans son livre « Vol de

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uit » : « Les échecs affermissent les forts ». . . continuons nos effortse recherche dans ce domaine.

éclaration d’intérêts

M. D. a participé à des symposiums ou est intervenu commeonsultant pour les firmes pharmaceutiques Abbott, BMS, Merck,fizer, Roche, Lilly, Novartis et Sanofi. Son département a recu desubventions pour mener des recherches.

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Maxime DougadosService de rhumatologie B, hôpital Cochin, AP–HP,

université Paris-Descartes, 27, rue duFaubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

Adresse e-mail : maxime.dougados@cch.aphp.fr

Accepté le 25 mars 2013

Disponible sur Internet le 6 mai 2013