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Bases neurophysiologiques du sommeil
I. Généralités sur le sommeil
• Un besoin physiologique fondamental
• Rythmes circadiens
• Perte de contact avec l’environnement
• Phénomène actif
II. L’électroencéphalogramme (EEG)• Enregistrement de l’activité bioélectrique cérébrale
– 1875 : R. Caton. Relation avec la fonction de cortex
– 1929 : H. Berger. Premier EEG chez l’homme
• Applications: épilepsies, comas, encéphalopathies
• Provenance des rythmes?
Provenance des rythmes corticaux
Signal EEG : champs électriques correspondant au dipôle électrique généré par la dépolarisation des synapses dendritiques des cellules pyramidales corticales
Provenance des rythmes corticaux
• Origine sous-corticale
• Le thalamus
externe
haut
avant
Le thalamus
noyau ventro postéro latéral : VPL
noyaux intralaminaires
noyau antérieur
noyau ventro latéral=VL
noyau médio dorsal=MD
Pulvinarnoyau réticulaire
I Na +
I Ca 2+
+++
-
Cortex
Thalamus
Nx réticulaire
GABA
Glu
Glu
Dialogue cortico sous-cortical
Fonctionnement des neurones thalamo-corticaux
L’éveil
SRAA
noyaux intralaminaires
cerveletmésencéphale
pont
bulbe
réticulée ponto mésencéphalique
réticulée bulbaire
Glu
Glu
Ach
-
+
cerveletmésencéphale
pont
réticulée ponto mésencéphalique
Nx BulbaireMagnocell.(Ach/Glu)
Eveil corticalSystème cholinergique
hypothalamus postérieur (hist)
éveil
+
En pratique, le système 10-20
Le nombre d’électrodes varie de 8 à 21
Toutes les électrodes sont reliées par un fil de connexion à la boîte têtière
DELTA: < 4 hz (sommeil profond, coma)
THETA: 4-8 hz (activité limbique: mémoire et émotions)
ALPHA: 8-12 hz (sujet alerte, prédominant surtout dans les lobes occipitaux et frontaux, yeux fermés)
BETA: 13-30 hz (sujet alerte et traitant activement de l’information)
GAMMA: > 30-35 hz (pourrait être relié à la conscience, c’est-à-dire le lien entre différentes régions cérébrales pour former un concept cohérent)
Les oscillations corticales
Activité de fond alpha, postérieure, bilatérale et réactive à l’ouverture des yeux dès 3 mois
• L'hyperpnée est normalement peu active, elle peut ralentir le tracé et
faire apparaître des bouffées d'ondes lentes bilatérales à prédominance antérieure sans signification pathologique précise, notamment si elles sont symétriques
• La stimulation lumineuse intermittente provoque sur les aires visuelles, occipitales, des réponses de même fréquence, avec parfois des rythmes harmoniques ou sous-harmoniques
Les méthodes d’activation
Elle consiste en un enregistrement continu et simultané de différentes variables physiologiques pendant le sommeil couplée à un enregistrement vidéo
Elle comprend un électroencéphalogramme, un électrooculogramme, un électromyogramme du muscle mentonnier, un ECG, une mesure des flux aériens nasobuccaux, des mouvements respiratoires thoraco-abdominaux, une oxymétrie transcutanée et un électromyogramme des muscles jambiers antérieurs
Elle consiste en un enregistrement continu et simultané de différentes variables physiologiques pendant le sommeil couplée à un enregistrement vidéo
Elle comprend un électroencéphalogramme, un électrooculogramme, un électromyogramme du muscle mentonnier, un ECG, une mesure des flux aériens nasobuccaux, des mouvements respiratoires thoraco-abdominaux, une oxymétrie transcutanée et un électromyogramme des muscles jambiers antérieurs
La polysomnographie
Exploration du sommeil EOG
EMG
Electroencéphalographie
Acquisition des donnéespolysomnographiques
EEG et sommeil
état désynchroniséde l’activité
hypermétabolismecortical
état synchronisé
hypométabolisme
syn
chro
nis
ati
on
de
s ry
thm
es
désynchronisation
stage 3-4
EEG et sommeil
Hypnogramme
Chez l'adulte le sommeil est organisé en cycles avec alternance de phases de sommeil lent, de profondeur croissante et de phases de sommeil paradoxal
Une nuit de sommeil comporte 4 à 5 cycles
La durée totale respective de ces différents stades est en moyenne :- stade 1 et 2 : 50 % de la nuit- stade 3 et 4 : 25 % de la nuit- sommeil paradoxal : 25 % de la nuit
Hypnogramme
Stade 1 : le rythme alpha se mêle à des rythmes plus lents mais réapparaît après les stimulations.
Stade 2 : les complexes K et fuseaux des sommeil (spindles)
Stade 3 : rythmes delta diffus
Sommeil paradoxal = REM sleep (Rapid Eye Movements) : rythmes EEG proches des rythmes de veille, mouvements oculaires rapides et atonie musculaire
Les stades de sommeil
Les stades de sommeil
III. Régulation des états de vigilance
• Le système d’éveil
– Glu
– Ach
– His
– Sérotonine (5-HT)
– Noradrénaline
– Dopamine (DA)
– Orexine
Systèmed’éveil
ascendant
AchPPT : Nx pédonculo pontinLDT: Nx latéro dorsal tegmentalBF: basal forebrain: Meynert
NALC: Locus coeruleus
HistamineTMN: noyau tubéro Mamillaire
5-HTRaphé
OrexineHypothalamus lateral
DopamineAire tegmentale ventrale
Cas particuliers des neuronesdu PPN et Nx LDT
ils projettent vers les noyaux intra laminaires du thalamus comme les neurones de la FRA
Que se passe t'il pendant l'éveil ?
+Cortex cérébral
NA 5-HTDA
AchGlu
locuscœruleus
SNc Meynertraphéthalamus
HypothPost.
FRAAch
AchAch
histamine
histamine
PPN
Ach
Pourquoi s’endort-on ?
Accumulation de l’adénosine :
- dans le Nx Meynert (Ach) ------------> induction du sommeil par inhibition de ces neurones cholinergiques
- dans le Nx hypothalamique antérieur (Nx pré optique ventro-latéral : VLPO/GABA): mode d’action mal élucidé
mais effet excitateur ici sur ce noyau
Le rôle du noyau pré-optique latéral
(VLPO)
GABA
Achhistamine
5-HTNADA
orexine
Modélisation de l’endormissement
(Saper et al. 2005)
Que se passe t'il pendant l'endormissement et le SOL ?
PPN
Locus Coeruleus
Raphé
Nx Basal Meynert
GABA
endormissement
HypothaLAntérieur
HypothaLPostérieur
+ _
+
GABA
5-HT ?
Comment sort-on du sommeil ?
Les neurones à orexine vont reprendre leur activité et stimulerles neurones à histamine, 5-HT et NA qui du fait de leuraction inhibitrice sur l’hypothalamus antérieur vont permettrel’éveil (Saper et al. 2005)
En résumé!
Que se passe t'il pendant le SP ?
Rôle de la température dans la périodicité du SPhypothermie
Activation corticaleneurones Ach du PPT/LDT (SP-on) activent la réticulé mésopontique
et bulbaire magnocellulaire
consommation accrue de glucose et d’oxygène
Saccades oculaires rapides (REM): PGO (ponto géniculo occipitale)générateurs dans la réticulée pontique
Atonie musculaireLC αααα et péri LC (réticulée pontique) dont l’activation dépend de neurones
Ach (SP on) stimulent la réticulée bulbaire magnocellulaire: activation IN
spinaux inhibiteurs
EEG du SOL et du SP
SP-On :Ach
Éveil cortical
décharge tonique de PA
EEG
neurone thalamique
sommeil àondes lentes
PA en bouffées
Comment apparaît le SP ?
Les neurones SP-off [Raphé dorsal (5-HT) et le Locus coeruleus (NA)]diminuent leur activité peu avant le SP (sous l’influence probable du GABA)
La baisse d’activité des SP off = effet permissif sur la survenue du SP (désinhibition des neurones cholinergiques : SP On)
• Bonne corrélation entre diminution de la consommation métabolique cérébrale (cmc) et EEG
• Barbituriques, isoflurane, étomidate : � cmc et EEG
Effets des anesthésiques à l’étagemoléculaire
Récepteur au GABAA
GABAhalogénéspropofolbarbituriquesetomidateneurostéroïdes
Effets des anesthésiques à l’étagemoléculaire
Récepteur à la Glycine
Cl-
Glycinehalogénéspropofolbarbituriquesneurostéroïdes
Effets des anesthésiques à l’étagemoléculaire
Récepteur NMDA
Ca2+
GlutamateKétamine N2Ohalogénés
PPN Locus Coeruleus
Raphé Nx Basal Meynert
GABA
endormissement
HypothaLAntérieur
HypothaLPostérieur
+
+
GABA
sites d’action des anesthésiques
halogénéspropofolbarbituriquesetomidateneurostéroïdes
Cortex cérébral
Glu
thalamus
sites d’action des anesthésiques
GABA
GABA
Effets généraux sur l’activité EEG
• Les effets sur l’EEG sont dose-dépendant
• Effets communs sur l’EEG:
• β frontal (désynchronisation)
• Ralentissement de la fréquence
• Augmentation de l’amplitude
• Tracé discontinu
• Tracé isoélectrique
les anesthésiques volatiles (halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane)
• < anesth : ß frontal
• anesth : théta frontal (variable en fonction du produit), synchr.
• > 1,5 CAM : burst suppression
• NB : enflurane ± isoflurane + sevoflurane = épileptogènes (hypersynchronisation excessive associée à un hypermétabolisme cortical et sous-cortical)
Autres familles d ’anesthésiques
• N2O : ß frontal
• Barbituriques faible dose : ß frontal, dose moyenne : fuseaux, synchr.forte dose : burst suppression puis isoélectrique
Autres familles d ’anesthésiques
• Propofol
– faible dose : ß frontal,
– dose moyenne : delta frontal, synchr.
– forte dose : burst suppression puis isoélectrique
Autres familles d ’anesthésiques
• BZD
– faible dose : ß frontal,
– forte dose : théta et delta frontal, synchr. faible, pas de burst suppression
Autres familles d ’anesthésiques
• Morphiniques
– faible dose : alpha lent
– dose moyenne : théta ± delta frontal
– forte dose : delta synchrone, pas de burst suppression puis isoélectrique
– NB : fentanyl = épileptogène
tracé de sommeil anesthésique
sous sevoflurane
tracé irritatifsous sevoflurane
pointes ondessous sevoflurane
Activité delta lors d ’un coma barbiturique
« Burst suppression »sous barbituriques
Stade extrême du coma barbituriquetracé plat
Activité beta sous BZD
V. Réorganisation du sommeil en post-opératoire
• Les deux nuits qui suivent la chirurgie en USI• Réduction du temps total de sommeil de 80% chez 56% des patients • Réduction du REM (jusqu’à sa disparition) et stade 3• Éveils nocturnes fréquents•
• Les 3e et 4e nuits qui suivent la chirurgie en USI• Rebond de REM et stade 3
• Fin de la première semaine• Pour la plupart des patients: normalisation de la proportion des stades
• Que se passe t’il ensuite?• Peu d’études, 23% des patients (auto Q) se plaignent de nuits de mauvaise
qualité 15 jours après leur sortie de l’hôpital
Causes de la désorganisation du sommeil en post-op
• Le type de chirurgie• Davantage de désorganisation après gastrectomie/cure de hernie• Interventions longues
• Stress de la chirurgie : réponse endocrinienne• Relargage de catécholamines: Noradrénaline = effet éveillant• Cortisol = baisse du REM et augmentation stades 1-2 (chez le volontaire sain);
CRF = baisse stade 1-2 et favorise l’éveil (chez le lapin et le rat)
• Inflammation locale• Interleukine 1 = suppression du REM (lapin)
• Le type d’anesthésie• Peu d’influence de l’anesthésie sur la qualité du sommeil post-op• Générale/loco-régionale : même combat• Anesthésie du volontaire sain : pas de déficit en REM et en stade 3
Causes de la désorganisation du sommeil en post-op
• La fièvre• Diminue le REM et augmente le stade 3 chez le rat • (rôle des cytokines discuté)
• L’utilisation de morphiniques en post-op• À faibles doses: diminue le stade 3• À fortes doses: diminue le REM et le stade 3, favorise éveils nocturnes
• Rôle de la douleur? (stress, cytokines)
• Bruit
• Chambre surchauffée
VI. Plasticité neuronale et sommeil
applications au sommeil artificiel
1894 : Ramon y Cajal propose l’existence de la genèse neuronale des synapses
1949 : Hebb émet l’hypothèse que les connexions synaptiques peuvent augmenter leur efficacité de transmission électrique
1970 : Kandel confirme l’hypothèse de Hebb en étudiant aplysie
1973 : Bliss et Lomo démontrent la plasticité neuronale
Le neurone = unité fonctionnelle de base du système nerveux
Cortex: plus de 1013 synapses excitatrices
Potentiel post-synaptique
L'activation des récepteurs post-synaptiques induit une modification de la perméabilitéionique de la membrane postsynaptique
GluGABA
Plasticité synaptique
On entend par plasticité synaptique le changement de l'efficacité synaptique dû à des stimulations précédentes
• L'efficacité de la synapse peut augmenter (potentialisation) ou diminuer (dépression)
• Elle peut se manifester soit pendant la stimulation iterative (tétanique) soit après (post-tétanique)
• Elle s'exprime soit sur la synapse activée (homosynaptique) soit sur les synapses voisines (hétérosynaptique)
Potentialisation tétanique
• Si plusieurs PA se suivent étroitement au niveau d'une synapse, la
libération du transmetteur à l'arrivée de chaque PA suivant sera plus
importante que celle du précédent
• Cette forme de plasticité synaptique est provoquée par l'accumulation
cytosolique présynaptique du Ca++ puisque l'ion Ca++ restant de l'impulsion
précédente s'ajoute à l'entrée de Ca++ provoquée par le PA suivant, et
l'exocytose des vésicules présynaptiques est ainsi augmentée
Plasticité synaptique
Plasticité synaptique
Potentialisation post-tétanique
Quand on applique une série de stimulations itératives à une synapse excitatrice pendant un certain temps, suivie d'une période de repos, la synapse sera plus sensible aux stimulations isolées suivantes pendant plusieurs secondes ou minutes.
Cette potentialisation post-tétanique est également due à un excès d'ions Ca++ dans les terminaisons présynaptiques car les pompes calciques fonctionnent trop lentement pour rejeter immédiatement après chaque PA l'ensemble de ces ions. Les ions calcium accumulés provoquent la libération vésiculaire croissante du médiateur.
[Ca 2+]i=75 nmol/l
1 PA
entrée calcique
[Ca 2+]i=9*75 nmol/l
ouverture de canaux Ca 2+ VD
Plasticité synaptiquePotentialisation post-tétanique : LTP
Bliss et Lomo (1973)
PPSE
Glutamate et récepteurs
Dépolarisation du neurone post-synaptique: désobstruction du R NMDA par Mg � Augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+
Rôle du calcium
Modèle de plasticité synaptique
Bases cellulaires de la Long Term Potentialisation
« LTP »
CA1
coll. Schaffer
Na+AMPA
NMDA
Ca 2+
dépol°°°°
PKC
+
libération accruede NT
Mg 2+
1
2
(Il s’agit d’un modèle
permettant l’étude des
mécanismes de
l’apprentissage et de la
mémoire)
Dépression synatique à long terme : LTD
Si les synapses, particulièrement celles de l’hippocampe, ne faisaient que se renforcer sous l’effet de la PLT, elles atteindraient toute en peu de temps un degré maximal d’efficacité et il serait alors impossible de coder de nouvelles informations
Une diminution de l'amplitude du PPSE a été rapportée au cours d'une stimulation itérative à basse fréquence
Habituation par inactivation des canaux Ca 2+ et déphosporylation de protéines synaptiques
Au totalLa plasticité synaptique
Augmentation du Ca intracellulaire � activation des protéines kinases �potentiation des PPS �==> Modifications des synapses (taille, nombre, forme) (PLT)
Faible concentration de Ca � activation des phosphatases (DLT)
« Isoflurane Blocks Synaptic Plasticity in the Mouse Hippocampus »
Anesthesiology, 2001
« Isoflurane Blocks Synaptic Plasticity in the Mouse Hippocampus »
Anesthesiology, 2001
• Réduit la transmission glutamatergique de manière âge-dépendante
• Bloque l’induction de la LTP, mais blocage réversible
• L’isoflurane bloque l’induction de la DLT
Sevoflurane blocks synaptic long-term potentiation (LTP) in the hippocampus of miceR. Haseneder et al. / European Journal of Pharmacology 623 (2009) 47–51
Sevoflurane blocks synaptic long-term potentiation (LTP) in the hippocampus of miceR. Haseneder et al. / European Journal of Pharmacology 623 (2009) 47–51
Anesthésiques volatiles : Isoflurane et Halothane
• Les anesthésiques volatiles bloquent la transmission synpatique glutamatergique NMDA et AMPA
• Isoflurane réduit les courants calciques postsynaptiques
• Les troubles cognitifs sont fréquents après anesthésie générale
Propofol (Diprivan*)
� Anesthésique de courte durée
� Action sur récepteurs GABAA et par inhibition des récepteurs NMDA
� Effets sur la plasticité synaptique
� Troubles cognitifs après utilisation du propofol
Les applications cliniques de la Plasticité synaptique
� Apprentissage, mémoire : hippocampe (mémoire déclarative), cervelet et striatum (mémoire procédurale)
� Douleur : Plasticité centrale déclenchée par les influx nociceptifs
• WindWind--upup : sensibilisation durable des neurones nociceptifs de la corne dorsale de la moelle épinière lors de stimulations répétées par les fibres afférentes = « mémoire fonctionnelle » qui met en jeu le récepteur NMDA.
Fonction du sommeil
Restauration de l’état neurologique et psychologique
-���� déprivation en SP = irritabilité et anxiété
-���� déprivation en SOL = dépression et hypochondrie
Participation aux processus mnésiques(REM)
Sommeil et plasticité synaptique
Apprentissage, mémoire et sommeil
• Effet positif du sommeil sur l’apprentissage et la mémoire
La privation de sommeil diminue ces capacités
• Les quantités de sommeil (surtout REM) augmentent après apprentissage ou en milieu enrichi chez l’animal (chez l’homme aussi)
•Privation REM après un apprentissage diminue les capacités d’acquisition
•L’augmentation expérimentale de REM pourrait favoriser la rétention mnésique
Sommeil et plasticité synaptique
LTP et sommeil paradoxal
• Y a t’il une modification des connections synaptiques pour permettre le renforcement mnésique?
•Les mécanismes de LTP ou de LTD sont-ils impliqués?
•De façon expérimental, on peut induire de la LTP pendant le SP
•Augmentation de la transcription des gènes pendant la veille et diminution pendant le sommeil
•Mais augmentation de certains ARNm dans l’hippocampe au cours du SP après privation de sommeil, en faveur du caractère promnésiant
Sommeil et plasticité synaptique
Sommeil, privation de sommeil, PLT et DLT
• La stimulation de la voie perforante pendant la veille, mais pas pendant le sommeil, entraîne une PLT• PLT obtenue pendant la veille et le sommeil paradoxal• DLT obtenue pendant le sommeil• PLT réduite après privation de sommeil…
Le fait quLe fait qu’’il est possible dil est possible d’’induire une PLT et/ou une DLT pendant le sommeil lent et/ou induire une PLT et/ou une DLT pendant le sommeil lent et/ou le sommeil paradoxal (ou même sous anesthle sommeil paradoxal (ou même sous anesthéésie) nsie) n’’implique pas que le remodelage implique pas que le remodelage
synaptique se dsynaptique se dééroule pendant le sommeil !roule pendant le sommeil !
Sommeil et plasticité synaptique
Neurochimie et sommeil
• synthèse d’ARN
• expression génique
• synthèse protéique
Sommeil et plasticité synaptique
REM et réactivation de l’activité neuronale
En PET : les régions cérébrales sollicitées au cours de tâches cognitives durant l’éveil, sont réactivées durant le REM
« Experience-dependent changes in cerebral activation during human REM sleep ». Pierre Maquet et al., Nature Neuroscience 2000;3:831 - 836
Enregistrement de l’activité de multiples neurones hippocampiques de la région CA1 chez le rat à l’aide d’électrodes intracérébrales pendant la veille et le sommeil paradoxal
Réactivation transitoire de séquences d’activation neuronale mises en place pendant un apprentissage la veille
