Chapitre 3 (partie 1) :Biologie cellulaire du

système nerveux central :1- La cellule neuronale

Professeur François BERGER

UE2 : Biologie cellulaire

Année universitaire 2011/2012Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.

Quelques éléments d’épistémologie !

Généralités• Fonction:

– Stocker / traiter

– Répondre de façon adaptée

• Organisation spécifique : cytologique et anatomique– Réseau

– Neuromédiateur

– Excitabilité

– Système nerveux central

– Système nerveux périphérique

Généralités

SNC & SNP

Généralités

• Système nerveux central– Neurones – Astrocytes– Oligodendrocytes– Vaisseaux– Microglie/macrophages/lymphocytes

• Système nerveux périphérique– Neurones périphériques– Cellule de Schwann– Muscle

Les constituants cellulaires

• Neurones

• Cellules gliales

– Astrocytes

– Oligodendrocytes

• Système Immunitaire

• Vaisseaux ( barrière hémato-encéphalique)

(Neuro)glie

Astrocyte Oligodendrocyte Microglia

Notion de molécules d’adhérence

•Adhésion inter-cellulaire

•Neurone-oligodendrocytes

•Oligodendrocytes entre eux

•MBP (myéline basique protéine)

•MAG (myeline associated glycoprotéine)

Cellules glialesAstrocytes

– Support mécanique et métabolique des réseaux neuronaux

Astrocytes

• Barrière hémato-encéphalique (BHE)

• Echanges métaboliques tissu nerveux - capillaires

Astrocytes

Protoplasmique fibreux

Astrocytes

Astrocytes

GlnGln

GluGlu

GlnGluGlu

Gln

Glu

Oligodendrocytes

• Gaine de myéline

• Subst. blanche

• Subst. grise

Oligodendrocytes

1. noyau2. prolongements3. myeline4. axone

Importance des molécules d’adhésion

Oligodendrocytes

Maladies démyélynisantes (sclérose en plaque)

Méthodes d’étude in vitro

• Culture spécifique des différents éléments cellulaires du système nerveux central– Astrocytes– Oligodendrocytes– Neurones embryonnaires– Cellules tumorales ayant une différenciation

spécifique plus faciles à cultiver

Méthodes d’étude

• Axone géant de calmar– 1940-1950– 0,5 à 1 mm de diamêtre, plusieurs cm de long– Microélectrode de verre– Potentiel de membrane/potentiel d’action

Axoplasme

V

Canule

Electrodes

ms

mv

-40

Méthodes d’étude

• Electrophysiologie/Patch clamp

Méthodes d’étude

• Modifications expérimentales du génome par transfert de gènes– Cellules génétiquement modifiées– Transfert de gènes in vitro– Vecteurs viraux ou non viraux

Méthodes d’étude

• Méthodes In vivo

– Greffes de cellules– Transfert de gènes – Souris transgéniques– Souris Knocked-out (invalidées pour un gène

spécifique)

Méthodes d’étude

• Etudes électrophysiologiques in vivo• Etudes comportementales• Imagerie du petit animal (IRM, PET scan

pour l’imagerie des molécules)

Imageriemorphologique

PositronRMN F

Imagerie fonctionnelle

Imagerie fluorescente

Imagerie moléculaire

Barrière Hémato-Encéphalique

• Protéger le système nerveux central• Homéostasie• Jonctions serrées

Barrière Hémato-encéphalique

• Protéger le système nerveux central• Homéostasie

Neurone

Astrocyte

Cellule endothéliale

Jonctionsserrées

Barrière Hémato-encéphalique

• Avantage: protection contre facteurs infectieux, drogues, environnement

• Désavantage: mauvais passage des drogues anti-infectieuses, chimiothérapie

Microglie

• A différencier de la macroglie• Origine : médullaire • Les cellules microgliales sont les

macrophages du système nerveux central• Démonstration par expériences de greffe de

cellules marquées radioactivement à la périphérie

• Migrent en réponse à une lésion

Les neurones

• Cellule excitable (propriétés électriques)

• Spécialisation et fonctions spécifiques

• Notion de réseau

• Communications inter-cellulaire à l’aide des neurotransmetteurs

Les neurones

1. nucleus2. perikaryon3. cell body4. axon5. dendrite6. Nissl body7. axon hillock8. myelin sheath9. oligodendrocyte10. Schwann cell11. skeletal muscle cell12. neuromuscular junction

Structure

Les neuronesDiversité neuronale

Les neurones

• Classification morphologique1. unipolaire 2. bipolaire3. Pseudo-

unipolaire4. multipolaire

a. axoned. dendrite

Les neurones

Neurones :

Moteurs

Sensoriels

Interneurones

Conducting Impulses

• Message Received by Dendrite

• Electrically transmitted through Axon

• Neurotransmitter (chemical) released at Synapse

• Electrical message resumes in post-synaptic neuron

Dendrite

Axon

+++++

Synapse+++++

Communication synaptique

• Les cellules neuronales sont électriquement isolées

• Transmission chimique entre les cellules au niveau de sites spécifiques : la synapse

• Les neuromédiateurs sont les signaux chimiques de la synapse

Synthèse

sécrétion

réception

Communication synaptique

Cellule présynaptiqueTerminaison axonale

Cellule post-synaptique

Vésicules de neurotransmetteurs

Fente synaptique….

Influx nerveux

La synapse

…

ReposActivation

Canal controléPar un neurotransmetteur

VésiculeDe neurotransmetteur

Fentesynaptique

Communication synaptique

Communication synaptique

• Les neurotransmetteursMessager chimique de l’influx nerveux au niveau synaptique

Par l’intermédiaire d’un canal ionique contrôlé par un neurotransmetteur

Ex : Acétylcholine, Dopamine, GABA, Glutamate, Sérotonine

Communication synaptique

• Mécanismes fins de régulation et d’élimination– Enzymes de dégradation (Ach)– Recaptage

• Présynaptique• Par les cellules gliales (Glu)

Communication synaptique

Na+

K+Protéine-

Cl-Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

Potentiel de repos : -70 mV

Communication synaptique

PPSE (potentiel post-synaptique excitateur) dépolarisation

PPSI (potentiel post-synaptique inhibiteur) hyperpolarisation

Communication synaptique

• Synapses activatrices

Acétylcholine, Glutamate, Sérotonine

Ouverture de canaux cationiques (augmentation du Na+ intracellulaire dépolarisation membranaire)

Communication synaptique

• Synapses inhibitrices

GABA (Acide Gamma Amino-Butyrique)

Glycine

Ouverture de canaux Cl-(maintient la polarisation post-synaptique)

Notion de neuropeptides

• Effet plus lent • Plus prolongé• Notion de neuromodulation• Ex:

– Met-enkephaline– Vasopressine– Substance P

Vésicules larges

Récepteurs liés aux G protéines

Pas de recapture

Peptide actif

Précurseur(grosses vésicules)

Endopeptidases

Molécule peptidique

Des exemples de systèmes de neurotransmission

• Mécanismes fondamentaux• Implications médicales

Glutamic Acid Decarboxylase

GABA

GABA transaminase

GABA-R

• Le récepteur GABAA est une glycoprotéine transmembranaire formée de 4 sous-unités, alpha, bêta, gamma et delta. Il est sensible au muscimol (agoniste) comme à la bicuculline et à la picrotoxine (antagonistes).

• Le récepteur GABAA présente, des sites récepteurs capables de reconnaître des substances pharmacologiquement actives:

• benzodiazépines (BZDs) -les barbituriques - les neurostéroïdes - les convulsivants - l'alcool ...

• Ces substances interagissent de manière allostérique

Neurone dopaminergique

Neurone dopaminergique

Maladie de Parkinson• Décrite pour la première fois en 1817

• une affection dégénérative du système nerveux central qui se caractérise par la mort prématurée de cellules nerveuses situées dans la substance noire, impliquée dans le contrôle des mouvements.

• Ce contrôle s’effectue via une substance chimique, la dopamine, qui est produite en quantités insuffisantes dans cette maladie.

• Mise en évidence dans les années 1960 d’un déficit en dopamine

• La L-Dopa corrige ce déficit !• La dopamine ne passe pas la barrière

hémato-encéphalique

Potentiation à long terme

• Modèle d’apprentissage

• Hippocampe

Maladie d'Alzheimer

• Plaque sénile formée de neurones dégénérés

• On étudie les neurones du cortex de l’hippocampe.

• On stimule une de ses afférences par un choc électrique isolé dont l’intensité est telle qu’elle induit la naissance d’un PPSE sans qu’apparaisse un potentiel d’action.

•Pour une intensité donnée, l’amplitude du PPSE est constante. •On détermine ainsi une stimulation dont la réponse constitue le PPSE témoin.

• On applique, alors une stimulation tétanique, c’est-à-dire à une fréquence élevée (entre 10 et 100 chocs électriques par seconde pendant une vingtaine de secondes).

• Ensuite on stimule de nouveau cette même collatérale par une stimulation unique de même intensité que le témoin.

• Quand cette dernière stimulation a été appliquée quelques secondes après la stimulation tétanique, elle donne naissance, au niveau du neurone post-synaptique à un PPSE dont l’amplitude est environ deux fois supérieure à celle du PPSE témoin. Il y a eu potentialisation post-tétanique.

• Cette potentialisation dure le plus souvent quelques minutes mais peut durer jusqu’à deux mois !

• On parle dans ce dernier cas de potentialisation à long terme (PLT) ;

• elle illustre le fait qu’un processus nerveux s’effectue plus facilement lorsqu’il a été sollicité un grand nombre de fois.

Potentiation à long terme• Une brève décharge en rafale, si elle est

suivie de nouveaux potentiels pré-synaptiques, entraîne des potentiels post-synaptiques augmentés

• Il y a trace des rafales pré-synaptiques précédentes donc mémoire

• Mécanismes moléculaires et cellulaires ?

Système NMDA

• N Methyl D Aspartate

Mécanismes moléculaires

R-NMDA

Mg2+R-NON-NMDA

Cellule pre-synaptique

Cellule post-synaptique

Glutamate

Phase 1

R-NMDAMg2+

R-NON-NMDA

Na+ donc dépolarisation Post-synaptique

GlutamateLibération de glutamate

Phase 2

R-NON-NMDAR-NMDA

Mg2+

Ca 2+

Phase 3

• Deux phase: – Établissement– Maintien

Phase 4

R-NMDAMg2+

R-NON-NMDA

Retrosignal

• Du post au pre-synaptique• Médiateurs gazeux• NO : monoxyde d’azote• CO : monoxyde de carbone• Signalisation locale et réversible

Phase 5

R-NMDAMg2+

R-NON-NMDA

En résumé

• Une potentiation se produit chaque fois qu’une cellule pré-synaptique se décharge quand la membrane post-synaptique est fortement dépolarisée

• Retenir le rôle du calcium et du rétrocontrôle

• Les canaux NMDA s’ouvrent si – Liaison au glutamate– Si membrane dépolarisée

Mécanismes cellulaires

• La potentiation à long terme met aussi en jeu des mécanismes cellulaires avec des modifications locales des synapses, des astrocytes qui ajoutent aux mécanismes moléculaires précédents

Plasticité synaptique

• La caractéristique fondamentale qui permet la mémoire et l'apprentissage est la plasticité de notre cerveau. Autrement dit, la capacité des neurones à modifier leurs connexions pour rendre certains circuits nerveux plus efficace.

Plasticité synaptique

• Renforcement des connexion neuronales entre elles au niveau synaptique, en rapport avec une activité spécifique répétée

La dépression à long terme

• Il s'agit plutôt d'un mécanisme moléculaire par lequel nos neurones peuvent diminuer l'efficacité des connexions qu'ils font entre eux.

• ramener les synapses renforcées à leur niveau de base. Une sorte de remise à zéro qui permettrait d'effacer les anciennes traces pour nous permettre d'en constituer de nouvelles.

La dépression à long terme

Mentions légales

Ce document a été réalisé par la Cellule TICE de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Grenoble(Université Joseph Fourier – Grenoble 1)

L'ensemble de cette œuvre relève des législations française et internationale sur le droit d'auteur etla propriété intellectuelle, littéraire et artistique ou toute autre loi applicable.Tous les droits de reproduction, adaptation, transformation, transcription ou traduction de tout oupartie sont réservés pour les textes ainsi que pour l'ensemble des documents iconographiques,photographiques, vidéos et sonores.Cette œuvre est interdite à la vente ou à la location. Sa diffusion, duplication, mise à disposition dupublic (sous quelque forme ou support que ce soit), mise en réseau, partielles ou totales, sontstrictement réservées à l’université Joseph Fourier (UJF) Grenoble 1 et ses affiliés.L’utilisation de ce document est strictement réservée à l’usage privé des étudiants inscrits àl’Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble 1, et non destinée à une utilisation collective, gratuiteou payante.