BIOMEDECINE QUANTITATIVE– Identification des …€¦ · E. Méthodes d'identification utilisant des règles d'association . ... Pour pouvoir imputer un effet à un médicament

BIOMEDECINE QUANTITATIVE– Identification des effets indésirables médicamenteux.

15/04/15CONNELL Emily L3CR : AUDOUARD Justine Biomédecine quantitative.Dr Jean-Charles Dufour.14 pages

Identification des effets indésirables médicamenteux.

A. Introduction.

I. Un peu d'histoire ( et un peu de science... fiction)

La pharmacopée vient du grec Pharmakos,pharmakon.Dans la Grèce Antique, le pharmakos est celui qui était entretenu, préparé, pour être offert en sacrifice afin d'apaiser la colère divine.Le pharmakos est généralement un prisonnier, un malfaiteur, un condamné à mort, un « déchet de la société ». Toutefois, il est innocent du mal qu'il est sensé apaiser mais il était quand même coupable. C'est comme les médicaments qui sont bénéfiques et parfois nocifs. L'ambivalence du médicament est bien illustré par le roman Dr Jenkyl et Dr Hyde.On va s’intéresser à détecter les effets indésirables avec toutes les méthodes qu'on a à notre disposition.Pharmakos : substance, à la fois poison et remède.

Position du problème : Effets indésirables en France.

– 5 à 10% des hospitalisations– 5 à 10% des consultations– surviennent chez 25 à 30% des malades hospitalisés– 140 000 séjours hospitaliers par an – 10 000 à 30 000 décès par an ( Ca serait une des 4 premières causes de décès ? )– 30 à 50 % des effets indésirables pourraient être prévenus.

On pourrait prévenir ces effets indésirables. Les effets indésirables sont difficiles à détecter car il faut un nombre suffisant de personnes pour détecter un effet.Seuls les effets indésirables fréquents sont connus au début de la commercialisation d'un médicament.

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Plan

A. Introduction I. Un peu d'histoire II. Quelques généralités et définitions utiles ++

B. Organisation de la pharmacovigilance C. Méthodes d'imputabilité ++

I. Imputabilité intrinsèque II. Imputabilité extrinsèque III. Niveau d'informativité

D. Principes des méthodes d'identification E. Méthodes d'identification utilisant des règles d'association


Pourquoi ?

– Etudes de toxicologies sont partiellement transposables– Etudes de phase I, II, et III sont réalisées sur un petit nombre de sujet. – Les évènements apparaissent après un long délai d'exposition– Les conditions réelles d'utilisation sont différentes– Il y a une plus grande variabilité des sujets lors de l'utilisation en population générale.

A la source des effets indésirables on a : – La diversité de la nature humaine

→ Approche épidémiologique = prévoir/étudier la réactivité du plus grand nombre (pharmacoépidémiologie), on va s’intéresser à un ensemble d'individus au sein de la population.→ Approche individuelle (pharmacogénomique, pharmacogénétique) : on va faire une étude individu par individu et non pas sur l'ensemble de la population. On cherche à étudier la susceptibilité individuelle spécifique à l'individu.

– Pathologies associées (à la pathologie d'origine pour laquelle le médicament est prescrit.) – Interactions xénobiotiques (autres médicaments, aliments, contaminants de l'environnement)

Tableaux cliniques des effets indésirables : Effets indésirables se manifestent de manière très variés :

– Effets cutanés– cardiaque– neurologiques– psychiatrique– fractures– chutes

QUASIMENT TOUTE LA SEMIOLOGIE ( peut évoquer la présence d'un effet indésirable).

BREF HISTORIQUE

– Deuxième partie du XXème siècle , la pharmacologie moderne : les effets indésirables sont constatés mais « ils ne sont rien » au regard des succès thérapeutiques des antibiotiques, diurétiques, antihypertenseur, psychotropes...

– 1960 : Affaire de la thalidomide ( Mondial). Thalidomide est un médicament antinauseux, destressant, donné aux femmes enceintes. Sauf que ce médicament provoquait une agénésie des membres chez les enfants. Il y a eu plus de 20 000cas recensés dans le monde. D'où l’intérêt de s’intéresser à la nocivité des médicaments.

– Année 70 : → Distilbène et cancer génitaux chez les filles dont la mère a été exposé. → Pharmacovigilance permet d'identifier très tôt les syndromes polymalformatifs provoqués par les rétinoides. → Le centre d'Uppsala (OMS) est opérationnel , c'est le centre mondial de surveillance des effets indésirables.

– Année 80 :En France, on organise et on rend obligatoire la déclaration des effets indésirables.

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II. Quelques généralités et définitions utiles.

Definitions : Ne pas confondre événement et effet indésirable.

Événement indésirable : ( Adverse Drug Event ADE) Toute manifestation indésirable survenant chez une personne pendant un traitement , qu'elle soit considérée ou non comme liée à un médicament.

Effet indésirable : réaction nocive et non voulue à un médicament se produisant aux posologies normales ou résultant d'un mésusage de celui ci . On a une notion de causalité ! Le médicament est responsable de l'effet indésirable.

Effet indésirable décrit (attendu) : (Adverse Drug Reaction) Effet indésirable dont le type, la gravité ou la fréquence sont mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP).C'est le plus souvent expliqué par une des propriétés pharmacologiques du médicament. Il est prévisible, il peut être évité, atténué.

Effet indésirable non décrit (innatendu) ou de type A : Effet indésirable dont la nature, la gravité ou la fréquence ne sont pas mentionnés dans le RCP. Il est imprévisible ( intérêt de l'identification par la pharmacovigilance).

Effet indésirable grave : Il est létal ou susceptible de l'être. Il entraine une invalidité/incapacité importante ou durable. Il provoque ou prolonge une hospitalisation.Il se manifeste par une anomalie/modification congénitale.

NB : Effet indésirable → On a une notion de causalité, d'imputabilité, c'est le médicament qui a causé l'effet. Effet indésirable non décrit, on peut avoir un effet de même nature connu par les RCP mais d'intensité différente, ou bien de même intensité mais de nature différente.

B. Organisation de la pharmacovigilance

Pour détecter les effets indésirables on met en place des méthodes de pharmacovigilance. La pharmacovigilance a plusieurs objectifs :

– Surveillance– Evaluation

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Ces deux objectifs permettent la détection des effets indésirables (évaluation du signal). – Prévention primaire, secondaire– Quantification et gestion du risque– Information

La pharmacovigilance permet également la mise en évidence de nouvelles propriétés pharmacologiques. Des effets indésirables peuvent devenir des indications thérapeutiques. Par exemple, le viagra est utilisé comme anti angineux.

Organisation de la pharmacovigilance en France.

Il y a 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV).– Recueil,validation,évaluation des effets médicamenteux.– Réponses aux professionnels et aux patients.

Il y a l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), qui est chargée d'organiser la pharmacovigilance. Cette agence synthétise les informations recueillies par les centres régionaux.

Des liens, et des coopérations s'organisent avec les instances européennes et mondiales. (Uppsala à l'échelle mondiale, European Medicinis Agency à l'échelle européenne).

Schéma de l'organisation

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Activités de l'ANSM :

Il existe une fiche de déclaration des effets indésirables dans laquelle est mentionnée entre autres, la date de naissance du patient, son âge, son poids, sa taille. Il y a un encadré dans lequel doit être décrit les effets indésirables → Le problème est que pour le même effet indésirable la description par le patient peut être différente. Il y a donc une nécessité de re coder l'information.

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Méthodes en pharmacovigilance : (dans le but de détecter les effets indésirables). – Pharmacologie / toxicologie expérimentales → Etudes précliniques partiellement transposables à

l'utilisation en routine médicament chez l'homme.– Essais cliniques ( phase I à III) → Durée courte, nombre limité de sujets, objectif principal n'est pas la

détection des effets indésirables mais l'évaluation de l'efficacité du médicament. – Analyse des notifications spontanées → Seuls 5% des effets indésirables sont détectés de cette manière. – Revue des cas ( sur des dossiers par des experts) → Efficace mais chronophage (cela prend énormément

de temps et c'est également très fastidieux car elle nécessite l'analyse d'un très grand nombre de dossiers médicaux ; donc ce n'est pas une méthode très utilisée.)

– Autres méthodes :→ Dataming (utilisation de méthodes de stats et/ou d'IA pour rechercher des motifs/pattern dans des grandes bases des données structurées).→ NLP des documents cliniques (recherche des associations fréquentes entre médicaments et symptômes).(On cherche à détecter dans des bases de données immenses informatisées, des formes récurrentes d’association entre un médicament et un symptôme) .

Il y a deux pièges dans la détection des effets indésirables :– C'est par exemple le cas d'un médicament qu'on incrimine volontiers, et on passe à coté d'un autre

médicament connu comme étant plutôt bénin.– C'est le fait de penser qu'un effet indésirable est du à un médicament mais ce n'est pas le bon. En fait, il

y a deux médicaments administrés simultanément, ce n'est pas le premier (que l'on croyait coupable de l'effet indésirable) mais le deuxième.

Ceci amène à nouveau à la notion de causalité = d'imputabilité, il faut être sur que c'est bien le médicament qui a provoqué l'effet indésirable. En effet, c'est beaucoup plus difficile à analyser lorsque le patient prend un cocktail de médicament.

Pharmacoépidémiologie englobe différentes méthodes : – Etudes cas témoins– Etudes rétrospectives dans le cas des médicaments anciens– Etudes de cohorte en phase IV (suivi spécifique de certains sujets traités) – Exploration de différentes bases de données médicales ou médico-administratives (DPI,PMSI,SNIIR-

AM...) par diverses méthodes (datamining,NLP...)

C. Méthode d'imputabilité

Imputabilité. – Degré de causalité entre l'effet constaté et la prise du médicament.– Etude du rôle pour chaque médicament pris par un patient en utilisant une méthode d'imputation.

Pour pouvoir imputer un effet à un médicament il faut une méthode, la Méthode française d'imputabilité conduit à :→ une gradation de l'imputabilité intrinsèque basée sur l'étude du cas, la notification (aux agences régionales).→ une gradation de l'imputabilité extrinsèque basée sur les connaissances externes aux cas (bibliographie++)→ une gradation du niveau d'information des données disponibles = niveau d'informativité.

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I. Imputabilité intrinsèque.

Pour mesurer l’imputabilité intrinsèque on doit calculer 2 scores basés sur des critères sémiologiques et chronologiques.

• Critères chronologiques

– Délai entre prise de médicament et la survenue d'un effet indésirable.On peut dire : soit que le délai est suggestif c'est à dire qu'on est sure que l'effet est du à la prise du médicament par exemple choc anaphylactique suite à une administration intra veineuse d'un médicament ; ou bien dire que le délai est incompatible par exemple le médicament est pris après l'apparition de l'effet ; ou bien dire qu'il est compatible c'est à dire ni suggestif ni incompatible.

– Ré-administration du médicament incriminé (fortuite ou volontaire) Il y a 3 modalités : soit R(+) , lors de la ré-administration l'effet se reproduit mais il faut être sur que l'effet avait disparu avant la ré-administration ; soit R(-) on ré administre le médicament de manière fortuite ou volontaire et l'on observe aucun effet ; R(0) soit le médicament n'est pas ré administrer, soit on ne peut pas conclure.

– Evolution de l'effet à l'arrêt du traitementSoit c'est suggestif : l'effet a régressé à l’arrêt du traitement. Soit c'est non suggestif : l'effet n'a pas régressé, les lésions persistent voir sont même aggravées. Soit compatible c'est à dire que c'est ni suggestif ni non suggestif.

Tout ceci abouti à la réalisation d'une table de décision, j'en déduis un score de chronologie noté C0 à C3. C0 correspond au fait qu'il n’y absolument pas de critère chronologique en faveur de l'imputabilité.

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• Critères sémiologiques

– Sémiologie clinique ou paraclinique évocatrice du rôle du médicament Soit elle est évocatrice (par exemple réaction au niveau du site d'injection, ou bien hémorragie sous anti vitamine K) ; Soit elle est non évocatrice.

– Facteur favorisant ( terrain ou situation) : Il faut bien valider le couple Effet indésirable / Médicament.

Soit il est retrouvé (par exemple, un problème hépatique survenue chez un patient alcoolique chez qui le foie est abîmé) ; soit non retrouvé.

– Résultat d'examen complémentaire spécifique fiable du couple Effet indésirable/médicament ou réponse à un antidote.

Soit L(+), on a fait des examens complémentaires et ceux ci sont positif ( par exemple on observe une réaction cutané lors d'un test cutané ou bien à l'injection d'un antidote l'effet disparaît) ; soit L(-) on a fait des examens et ils sont négatifs ; soit L(0) on a pas fait les examens complémentaires, ou bien ils sont non concluants.

– Autre cause non médicamenteuse. Soit elle est absente ; soit elle est non recherchée ; soit elle est présente ( On pensait que le médicament était responsable d'un problème hépatique mais on découvre que le patient à un cancer du pancréas, donc présence d'une autre cause non médicamenteuse pour expliquer l'atteinte hépatique).

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Gradation finale à 7 modalités : Combinatoire de scores C et S ; On combine les résultats des scores chronologiques et sémiologiques.Avant on parlait de score d'imputabilité fortement probable, moyen probable...

Ce score est mentionné et géré pour savoir si on peut imputer l'effet indésirable au médicament.

II. Imputabilité extrinsèque.

Pour calculer ce score, je regarde dans la littérature et dans les RCP.

• Score bibliographique à 4 modalités :– B4 - effet attendu → Effet dont la nature, la gravité, l'intensité et l'évolution correspondent aux

informations décrites dans le RCP.– B3- effet référencé ou largement publié avec ce médicament dans des ouvrages de références et/ou des

bases bibliographiques (Embrase,Excerpta Medica, Medline...)– B2-effet publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une base de données (avec une

sémiologie différente ou publié avec un autre médicament de la même classe pharmacologique et/ou chimique ou données purement expérimentales)

– B1-effet non publié conformément aux définitions de B3 ou B2.

III. Niveau d'informativité.

• Pour chaque couple médicament/effet indésirable. → a = Délai de survenue de l'effet indésirable par rapport à la période d'exposition au médicament → b = Notion d'arrêt ou de poursuite du médicament ou de modification de posologie.

Soit on a les deux informations, soit on ne les a pas. On en déduit donc les niveaux d'informativité suivant.

Si a et b sont renseignés → NI 2 (Niveau d'informativité 2)Si a ou (exclusif) b est renseigné → NI 1Si ni a, ni b sont renseignés → NI 0

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D. Principes des méthodes d'identification.

• Objectif : rechercher un signal ( événements indésirables dépassant un certain seuil)• Seuil – valeur admise ou attendue– valeur subjective ou établie par un modèle statistique ; (par exemple: limite supérieure de l'intervalle de

pari bâti autour du taux d'incidence d'un événement)

Rappel : Événement indésirable = couple effet/médicament. ( Un événement indésirable n'est pas forcement causé par un médicament.)

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Susceptible de faire l'objet d'une question à l'examen : UNE ASSOCIATION N'EST PAS UNE CAUSE , DONC LES MESURES D'ASSOCIATION NE SONT PAS DES MESURES DE CAUSALITE/ DE L'IMPUTABILITÉ. (très bon piège pour les exams!!)

On dispose de bases de données à explorer , on a par exemple des dossiers médicaux de L'ANSM, et des dossiers médicaux provenant de différents hôpitaux. On liste tous les faits : Événement versus médicament. Par exemple, Événement = prurit, fractures.. et on liste tous les médicaments que le patient a pris. On regarde ensuite le nombre de fois où le médicament 1 (M1) a été associé à l’événement 1 (E1), ici 17 fois. (Voir tableau de cooccurrences ci dessus).

Du tableau de cooccurrences ci dessus, je déduis une table de contingence. (Pour voir les images en couleur et toutes les étapes détaillées allez sur l'ent)

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Est ce que ce que j'ai observé est du au fait du hasard ? Est-ce que le seuil est dépassé ?

Le seuil est-il dépassé ?

Il y a plusieurs méthodes possibles pour le déterminer.

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E. Méthode d'identification utilisant des règles d'association.

L'objectif des règles d'associations est de rechercher des associations entre des faits. • Exemples :– Analyse du « panier de la ménagère » ( Quels sont les produits qui tendent à être achetés ensemble)– Recherche de complications dues à des associations de médicaments.

Le principe des règles d'association est d'établir un tableau de co-occurrence entre les faits et en déduire des règles de la forme « si condition alors résultat ».

– Si A alors B– Si A et B alors C..

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On veut étudier 5 faits, soit couple entre prise de médicament et événement. Fait A : 80 patients sur 100 ont pris ce médicament jaune.Fait B : (fait de se transformer en loup garou) , 40 patients sur 100 ont présenté ce fait.

Règles envisagées : Si j'ai A (si j'ai pris le médicament ) alors j'ai B (je me suis transformé en loup garou) , ceci concerne alors 20 patients sur 100. Pour calculer la confiance de la règle, il faut regarder combien de fois le fait d'avoir l’événement B alors qu'il y a A → Ceci concerne 20 patients sur 80. Si j'ai une confiance à 100%, ma règle est toujours vraie → Si C alors B.

En regardant le support, la confiance et l’amélioration je vais choisir ma règle.

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L’amélioration prend une valeur comprise entre 0 et 1. Si l'amélioration est proche de 1, on a une association significative entre fait et résultat.

Méthode générique pour la recherche de règles :• Une liste de n faits étant définie, on considère une liste de m cas. On procède comme suit :1. On calcule le nombre d’occurrences de chaque fait 2. On calcule le tableau des co-occurrences pour les paires de faits3. On détermine les règles de niveau 2 en utilisant les valeurs de support, confiance et amélioration 4. On calcule le tableau des co-occurrences pour les triplets de faits5. On détermine les règles de niveaux 3 en utilisant les valeurs de support,confiance et amélioration6. …

Je vous conseille d'aller voir les tableaux en couleurs sur l'ENT pour mieux comprendre.

MERCI A NOUVEAU A MALIK !

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