Biothérapies/ImmunothérapieMaladiesauto-immunes/syndromesauto-inflammatoires

2020

Maladies autoimmunes

Facteurs environnementauxInfections

MédicamentsRayons UV

Substance inertes (silice…)

Facteurs génétiquesmultiples

Primitifs (CMH, Foxp3, Fas…) ou acquis

Physiopathologies desMaladiesAutoimmunes

- Défaillancedesmécanismesdetolérancecentraleetpériphérique(délétionclonale,anergisation,ignoranceimmune…)- Altérationdelaproductiondediversescytokines(BAFF,INF,déséquilibreTH1/TH2….),- ActivationpolyclonaleetintensedesB(BAFF…)- Défautderégulationdelaréponseimmunitaire(défautdesTreg,défautd’inhibitiondesfonctionsTetB,défautd’apoptose…),- Défautdeclairancedescorpsapoptotiques,AutoAg (mimétismemoléculaire,épitopecryptiquecitrullination,expositiond’antigènesséquestrés…)

RuptureTolérance

Plusieursverrousdesécurité

Maladiesautoimmunes

Spécifiquesd’organe:- Anémie hémolytique autoimmune- Thyroidite autoimmune- Diabète detype1- Myasthénie……

Nonspécifiquesd’organeousystémique

- Lupus…..

ExempleduLupusérythémateuxdisséminé

Femmes(90%),

Plusde100gènesdesusceptibilité.SignatureInterférondetype1(IFN1)

oestrogènes

Ultraviolets

Hétérogénéitédanslaphysiopathologieetdansl’expressiondelamaladie:

+++→difficultéspourlediagnostic(dità« scores »)difficultéspourévaluerlestraitements

Cytopéniesautoimmunes primitives,ouassociéesàd’autresmaladiesautoimmunes

àunsyndromelymphoprolifératif

(PolyarthriteRhumatoïde,SpondylarthriteAnkylosante,PsoriasisetArthritePsoriasique)

LupusSystémique

VascularitesàANCA

Polymyosite,syndromedesanti-synthétases

Cryoglobulinémies

MATT(micro-angiopathiethrombotique)

Scléroseenplaques,SyndromedeDévic

Syndromeshémophagocytaires

PrincipalesPathologies

Anti-inflammatoiresnonstéroidiens,

Selsd’or,D-Penicillamine,

Hydroxychloroquine,

Leflunomide,

Corticoïdes:peros,IV,topique,infiltrations,lavement,

Immunosuppresseurs:CyclophosphamideAzathioprineMycophenolatemofetilMethotrexate àdosesmodulatrices(7,5- 25mg/sem)Ciclosporine

ImmunoglobulinesIV

Armesthérapeutiques:Inflammation/Autoimmunité

ImmunoglobulinesIV:(IgG)àdosesimmuno-modulatrices(1g/kgJ1etJ2)

SaturationdesRFcγ surlesçphagocytairesAntiFcγR IIbAnti-idiotypeAnti-cytokinesModulationdusystèmeducomplément

Cytopéniesautoimmunes (PTI),GuillainBarré,Kawasaki,AllogreffedeCSH.

HorsAMM:Polymyosite,érythroblastopénie,dermatosesbulleusesautoimmunes,syndromecatastrophiquedesAPL,anti-FVIII,birdshotschorio-retinopathy,myasthéniesévère,Stiffman syndrome,syndromeshémophagocytaires

Armesthérapeutiques:Inflammation/AutoimmunitéBiothérapies

ÇcibleAutoAc

MφMφ

B

FcγRIIb

PerfIg IV

CytokineAuto-AcAutoréactif

Ig IV

IgIV

Anti-idiotypes(Ig IV)

ImmunoglobulinesIV:(IgG)àdosesimmuno-modulatrices

SaturationdesRFcγ surlesçphagocytairesAntiFcγR IIbAnti-idiotypeAnti-cytokinesModulationdusystèmeducomplément

Cytopéniesautoimmunes (PTI),GuillainBarré,Kawasaki,AllogreffedeCSH.

HorsAMM:Polymyosite,érythroblastopénie,dermatosesbulleusesautoimmunes,syndromecatastrophiquedesAPL,anti-FVIII,birdshotschorio-retinopathy,myasthéniesévère,Stiffman syndrome,syndromeshémophagocytaires

Armesthérapeutiques:Inflammation/AutoimmunitéBiothérapies

- Anticorpsmonoclonauxetdérivés

- Modulationdesvoiesdesignalisation:Inhibiteursdekinases…

- Biosimilaires

- Autogreffedecellulessoucheshématopoïétiques(CSH)

-Thérapiegénique

- Autres

Autresbiothérapies

Grandesavancéesmaiscoût+++

Biothérapiesciblées

T

B

CPA

Ciblesthérapeutiques

plasmocytes

T

CPA

CD40L

PDL1

PD1

CD80/CD86

CD28

CD40

CTLA4

CD4/CD8 TCRCD3

CMH

ICOS

ICOSLCD275

T

CPA

APRILBAFF

TACIBAFF-RBCMA

LFA3

CD2

Rappel:RégulationdelaréponseT

lorsdelacoopérationT-CPA

+-

LymphocyteB

BCR

FcγRIIb

CD22

+

T

B

CPA

- CytokinesIL1,IL6,IL12/IL23,IL17,TNF,INF

- Voiesdesignalisation

Moléculesd’adhésion(α4β7)

MoléculesdecostimulationCTLA4,Blys/APRIL,CD40L

Ciblesthérapeutiques

RécepteursCD20,CD22FcγRIIbComplément

C5

plasmocytes

T

CPA

Biomédicaments

Anticorpsmonoclonauxetdérivés

60-70%>90%100%%age humain

Anticorpsbipsécifiques

Autrestechnologies

Fynomers (dérivésdudomaineSH3deFyn)lientdesciblesaveclamêmeaffinitéetspécificitéquelesAc.Fusiongénétiquedefynomers (≈7kDa)àdesAc→productiond’Ac bi-specifiques

Nanoanticorps :domaineVHisolé:15kDa)

Anti-CD20

CD20

CSH

B mémoire

Plasmocyte

B (immature, transitionnel , mature) Pré-B

Pro-B

CD20

Tdt

Mµ/ΨLC

CD19

Rituximab :chimériqueOcrelizumab :mAb humaniséObinutuzumab:mAb humaniséEt…..

Rituximab (Mabthera)

PTI,AHAI,syndromed’EVAN’s

Polyarthriterhumatoïde

VasculariteàANCA:Wegener

PolyangéiteMicroscopique

Cryoglobulinémie detypeIIetIII

PTT(Rituximabetéchangesplamatiques)

SyndromedeDevic

SyndromeHyperIgG4

LEDavecatteinterénale

(SyndromesHémphagocytaires associésàEBV)

Indications?pastoujoursprévisibles

Rituximab : IV:1000mg1à2perfusionsà15jd’intervalle)Ss-cutané?

Mécanismesd’action:déplétionB(ADCC:NKetmacrophages;activationducomplément:CDC,apoptose),

downmodulationduBCR

Limites…: N’agitpassurlesplasmocytes→pb siautoACproduitspardesplasmocytesàlongueduréedevie(échecprimairedanscertainsPTI)

Rituximab:mécanismesd’action

Question:pourquoi Lymphopénieglobale(T…),neutropénie,LEMP,Pneumocystose?

réactivationHBV

Inhibiteursdecytokines

Acmonoclonauxdirigéscontrelescytokinesouleursrécepteurs

Anticorpsbispécifiques,Fynomers,Nanoanticorps

Protéinesdefusion(récepteur-Fc)

Protéinesrecombinantes

TNFα,IL1,IL6,IL7…..

EndehorsdelaPRetdelaMaladiedeWegener(anti-TNFα)intéressentpeulesmaladiesautoimmunes

(Psoriasis,rhumatismepsoriasique,spondylarthropathie,MICI,syndromesAutoinflammatoires…..)

Inhibiteursdel’IL6etMaladiedeHorton/PPRetLupus?

Anti- BAFFetanti-IFN(considérésàpart)

Anti-INFα :

- Rontazilumab(phaseII):décevant

- Sifalimumab(phaseII):efficacitémodeste

Anti-INF-R1(α, β, ε, κ, ω)

- Anifrolumab IV(300-1000mg/4sem)vsplacebo+Prednisone(Plaquénil,MTX,Azathioprine,microphénolate/mofétil)PhaseII(AtteintesSNCetrénalesévères)EfficacesifortesignatureIFN

InhibiteursdesInterférons

Lupussystémique

SyndromeHémophagocytaire

Antit-IFNγ ?

CD40L

PDL1

PD1

CD80/CD86

CD28

CD40

CTLA4

CD4/CD8 TCRCD3

CMH

ICOS

ICOSLCD275

T

CPA

APRILBAFF

TACIBAFF-RBCMA

LFA3

CD2

RégulationdelaréponseT

lorsdelacoopérationT-CPA

+-

Abatacept (Orencia).FusionFcγ 1avecdomaine extracellulaire deCTLA-4.

CTLA4

CTLA4-IgMécanismesd’action

Inhibel’interactionCD80-86/CD28

Actionsurlesçdendritiques

InductiondeIndoleamine 2,3-dioxygénase(IDO)→dégradationdutryptophane

→inhibitionetapoptosedeslymphocytesT

Interactionavecmacrophages:

→TGF-β→app deTregTeffecteurs

→productiondeNO

Polyarthriterhumatoïde

CD28

Anti-CD28 (TGN1412)effetssecondairessévères:défaillancemultiviscérale,décès.

« oragecytokinique ».

Fab antagonistedeCD28(FR104.Jansen)

CD40L

PDL1

PD1

CD80/CD86

CD28

CD40

CTLA4

CD4/CD8 TCRCD3

CMH

ICOS

ICOSLCD275

T

CPA

APRILBAFF

TACIBAFF-RBCMA

LFA3

CD2

RégulationdelaréponseT

lorsdelacoopérationT-CPA

+-

BAFF/BLyS

BAFF/BLyS (Chr13)etAPRIL(50%d’homologieavecBAFF).Agissententrimères

Action:MaturationetsurviedeslymphocytesB,différenciationenplasmocytesAbsentsurlesBmémoires

mAb anti-BlyS :Belimumab (Benlysta )etLY2127399(anti-BLySmembranaireetsoluble)

Peptibody : fusionFc/peptidereconnaissantBLySouTACI

BAFF-Rsolubles(Briobacept):FusionFc etdomaineextracellulairedeBAFF-R

TACIsoluble(Ataticept):FusionFcetdomaineextracellulairedeTACI

BAFF/BLyS

1/Lupus:manifestationscutanées,articulaires

FormessévèresmalcontrôléesparlestraitementsconventionnelsHypocomplémentémie,tauxélevésd’anti-ADN

Atteinterénale?Atteinteneurologique?

IVJ0,J15puis1/moisEfficacitémodestedurable(plusieursannées?)

2/Sjögren?

Belimumab:↘lymphocyteB

N.B.Polyarthriterhumatoïde:inefficace

Natalizumab= anti-α4β1etα4β7. mAb humanisé. ½vie11-14j.300mgIV/4sem.

α4β7

TYSABRINatalizumab= anti-α4β1etα4β7. mAb humanisé.½vie11-14j.300mgIV/4sem ;

Crohn si échec d’infliximab. Seul ou en association à Infliximab (FDA mais pas encore UE)

SEP :

Faut au - 1 poussée dans les 12 derniers mois sous trait bien conduit par IFN-β

et ≥ 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM

et ≥ 1 lésion rehaussée sous Gadolinium.

Parfois SEP récurrente sévère et d’évolution rapide.

Echec si pas de réponse à 6 mois.

Effets secondaires modérés et sévères. Malaises, nausées, urticaire, frissons, hypotension, bouffées vaso-motrices, anaphylaxie

Infections : Dont tuberculose, Infections opportunistes parfois fatales (VZV, HSV, cryptosporidies).

LEMP (JC virus) sans lymphopénie. SI association à un autre immunosuppresseur, si JC virus +, si durée > 24 mois? Attention si troubles cognitifs, conv….

IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) à l’arrêt du traitement (dans les 6 mois).Afflux massif de cellules immunitaires.

Plasmaphérèse, immuno-adsorption, corticoïdes

Infiltration perivasc /CD4 et CD20 ; Infiltration du parenchyme /T CD8+, microglieDépôt IgG et « C

CascadesdeSignalisation

Inhibiteurs

deSyk,Lyn

deRas/MAPKinase,

deBtk

DelavoieNF-κB….

HémopathiesmalignesTumeurssolides

STAT5

Survie

bcl-XL,a1

P

P

P

Cycle cellulaire

Cyclined1,d2,d3JAK2JAK2

Noyau

Transcriptiondesgènescibles

deSTAT5STAT5PP

STAT5P

STAT5

P

Autrespim-1,cd25,osm,igf-1LMCetautressyndromesmyéloprolifératifs,LA(B,T,

NK),LNH,Mastocytose,≠Ksolides(Sein,ORL…)

EPO,TPO,IL2,IL7

VoieJak/Stat

p85

Btk

ERK

CrkL Shp-2

HckSTAT5P

InhibiteursdeJAK

TOFACITINIB(XELJANZ):PR(+MTX),Psoriasis/Rhumatismepsoriasique(+MTX)RCHmodéré

BARICITINIB(OLUMIANT):PR

Inhibiteursduprotéasome

ClivageparProtéasome seraitimpliquédanslaphyisiopathologie decertainesmaladiesautoimmunes

(présentationd’Agparexemple):

Bortezomib

c-Cbl

Ub

Evaluationencoursdanscertainesmaladiesautoimmunes

Inhibiteurdelaphosphodiestérase 4(PDE4)

APREMILAST(OTEZLA):

PsoriasisRhumatismepsoriasique

Biothérapiesdansletraitementdediversescytopénies

associéesauxmaladiesautoimmunes

PTIAHAIEvans

Cytopéniesautoimmunes

PDN,Ig IVSplénectomie

Rituximab =alternativeàsplénectomie

mAb anti-Fcγ-RAntiSykFcϒRIIb solublemAb anti-DmAb anti-CD44Ab(Bivatuzimab)

AntiCD154AntiBlyS (BAFF)?CTLA4Ig

Perspectives

Thérapiescibléesetmaladiesautoimmunes etsystémiquesProblèmeducoût

ExempleduPTI

Splénectomie:5kε

AgonistesdurécepteurdelaTPO:30à60kε/an

Microangiopathie Thrombotique(MAT)

SHU-Typique-Atypique

PTT-DéficitcongénitalenADAMTS13- Déficitacquis

C3

C3a C3b

C5

C3b

C3d

Eculizumab(Soliris)

SHUatypiqueHPN

Complément

Caplacizumab :Fab humaniséanti-facteurdeVonWillebrand (domaineA1)

Prévientintéraction plaquettes/Multimères vW

10mg/jensous-cutanée+échangesplasmatiques

PTTacquis

↓nbre d’échangesplasmatiques↓duréedelathrombopénieMais↑risquehémorragiqueRechuteàl’arrêt→fauttraitimmunosuppresseur

DéficitacquisenADAMTS13

Syndromehémophagocytaire

Fièvre,hépatosplénomégalie,anémie+++(isoléeoudanslecadred’unebioupancytopénie),altérationsdelabiologiehépatique,fibrinogèneNou↓,↑TG,↑ferritinémie.

Altérationdelacytotoxicité

Formesprimaires:perforine,rab27,Munc13-14,Munc18-3,syntaxine 11XLP(SAP,X-IAP),Lyst (Chediak-Higashi)

Formessecondaires:infections+++EBV,CMV,Adénovirus,parvovirus,VIH,leishmaniose,mycobactéries,brucellose,salmonellose,bartonellose….

LNH,MaladiedeHodgkin,

Lupus,autresmaladiesautoimmunes surtoutsousimmunosuppresseurs

Corticoïdes,VP16,IgIVSplénectomie

Anti-CD20sichargeviraleEBVouHHV8élevéeAnti-interférongammaAnti-IL6?

RIP2

InhibiteurdeRIP2:malinfl etauto-immunes:Crohn,asthme,PR

Hétérogénéitédesmaladies

PolymorphismeFcγR

Cinétiqued’élimination

Apparitiond’anticorpsanti-mAb:risque↓siassociationàMTX

Jouersurlaglycosylation

Causeséchecs

Nepasoublierlesexplorationspré-thérapeutiquesLerisqueinfectieuxfréquent++Lescontre-indicationsfréquentes:infectionsévolutives,Grossesses,gestechirurgical

Troismessagesconcernantlesbiothérapies(ACmonoclonaux++)

Traitementsnonsansrisque

Coût

Perspectivesd’avenir

CARTCells

LAL-B,LNH-B….

Autoimmunité:- CARTcells anti-lymphocytesB- CARTreg:activéeenreconnaissantAgsurlacellulecible

- L'administrationoraled'unantigènepeutentraînerunetolérancepériphérique- Rôlesimportantsdel’IL4etdesTreg.Cellulesdendritiques(PD1/PDL1)

TCR CD3

X

Modification d’un acide aminé

¡RéponseT

PertedelaRéponseT

ToléranceT

• Altérationpeptidique

ToléranceOrale

Toléranceorale

Identificationdel’auto-antigènepuislespeptidesciblesdansunepathologieauto-immunedonnée

Lesadministrerparvoieorale

chezsujetsàrisque

ouayantdéjàdéveloppéunemaladieauto-immune

↑Treg:IL2sous-cutanéàfaibledose

Rétablirl’équilibreTh1/Th2

↑IL6,INFγ TNFα,IL12,IL17

↓IL4,IL13,IL10,TGF-β

Injectiond’unparasite(Helminthe?)

ConformémentàlaThéorieHygiéniste

P28-GST

Th1

Th2

ManipulationduMicrobiote

Autogreffedecellulessouches

But: administrerunedoselétaled’unimmunosuppresseur

Soitnettement>auxposologiesusuelles

RecueilcellulesCD34+

Réinjectionaupatient

Autogreffecellulessoucheshématopoïétiques

Cytopéniesautoimmunes

PTI

AHAI

Syndromed’Evans

Lupussystémique

Sclérodermiesystémique

SEP

MaladiedeCrohn

Vascularites,myasthénie,polymyosite,polyarthriterhumatoïde

Formesréfractairesdediversesmaladieauto-immunes

Transplantationd’organe

Rein: lupus,maladiedeWegener…..

Foie: cholangite auto-immuneprimitive(cirrhosebiliaireprimitive)

Coeur

Poumonoucœur/poumon:HTAP,fibrosepulmonaire

CRISPR/CAS

Réparationd’ungènedéfecteux

Dupiumab:Anti-IL4Ra(chaînecommuneauRdel’IL4etdel‘IL13)

Lupusérythémateuxdisséminé

Corticoïdes,

Hydroxychloroquine (Plaquénil)

Cyclophosphamide(Endoxan)

Aziathioprine (Imurel)

Methotrexate

MicophénolateMofétil (Cellcept)

Anti-TNF :non

Rituximab : LEDavecatteinterénale

Anti-INFα :

- Rontazilumab(phaseII):décevant

- Sifalimumab(phaseII):efficacitémodeste

Belimumab (Benlysta):anti-BAFF

Anti-INF-R1(α, β, ε, κ, ω)

- Anifrolumab IV(300-1000mg/4sem)vsplacebo+Prednisone(Plaquénil,MTX,Azathioprine,microphénolate/mofétil)PhaseII(AtteintesSNCetrénalesévères)EfficacesifortesignatureIFN

Lupusérythmateuxdiséminé

PDNCyclophosphamide:IV0,6g/m2J1,J15,J30

puis0,7g/m2/3semainesjusqu’àRC(engénéral6cyclesen3mois)(oup.o.2mg/kg/j)

RelaisparAziathioprine 2mg/kg/j(mêmeefficacitéqueCyclophosphamide):≥18-24mois

ouMéthotrexate25mg/semaine.RCmaintenuedans80%descas.Maisrechutedans50%descasàl’arrêt.

ouMicrophénolateMofétil.

Ig IV:2g/kg/mois(depréférencesur4j,surtoutsiatteinterénale).

Echangesplasmatiques:glomérulonéphriteextracapillaire.

Trimetroprime-sulfaméthoxazole

Rituximab +++

Anti-TNFα :Etanercept :Non.Infliximabouimais<RituximabAdalimumabépargnecortisonique

MaladiedeWegener

Sclérodermie

Anti-centromère,anti-Scl70(anti-topoisomérase I),anti-RNApolyméraseIII.<ou>3ans

Prednsisone (<15mg/j)dansformesprécoces(<3ans)

HTA,Raynaud/ulcérationsdigitales,RGO,gastroparésie,pseudo-occlusionintestinale

HTAP

Criserénale:HTA,protéinurieInsuffisancerénaleSchizocytes,↑LDH,↓↓Haptoglobine,↓Hb,↑réticulocytes

Dépistage

IECàpetitesdoses

Atteintecutanéediffuse:

Anti-R cannabinoïdes

Atteintepulmonaire:

PDN<15mg/jMicrophénolate/MofétilCyclophosphamideIVsiFgraved’embléeRituximabAnti-fibrosantTocilizumab(anti-IL6R)siatteintecutanéeetpulmonaire(àévaluer)

Transplantationcardiaque

Transplantationpulmonaire

Transplantationcœur/poumons

Auto-greffe decellulessoucheshématopoïétiques