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Cas cliniquesManifestations cutanées des anti-TNFα
Julien Sénéschal(Bordeaux)
Manifestations cutanées des anti-TNFα-
Cas Cliniques du Cours Intensif SNFGE
Prof. Julien Seneschal M.D, Ph.DService de Dermatologie adultes et de l’enfant, Hôpital Saint André, Bordeaux
Centre de Référence des Maladies Rares de la PeauINSERM U1035 ATIP-AVENIR Immuno-dermatologie
www.dermatobordeaux.frwww.u1035.u-bordeaux2.fr/
Paris le 13 Novembre 2015
Observation
• Jeune femme de 25 ans suivi depuis 2001 pour une maladie de Crohn
• Tabagisme actif
• Traitements successifs par corticothérapie générale, Azathioprine
• En 2009: instauration d’un traitement par Adalimumab: HUMIRA®
• Et 4 mois plus tard….
Casque crouteux du cuir chevelu
Atteinte érythémateuse
et squameuse des plis
Atteinte alopéciante et inflammatoire du cuir chevelu
Intertrigo érosif et suintant
Propositions diagnostiques devant cette éruption?
• Psoriasis
• Pelade
• Dermatose neutrophilique associée à sa maladie de Crohn
• Dermatose infectieuse: Teigne inflammatoire
• Réaction psoriasiforme sous anti-TNFα
Psoriasis
Diagnostic différentiel le plus difficile à discriminer
Peut toucher cuir chevelu et les plis
L’atteinte est érythémato-squameuse
Cependant le psoriasis n’a pas d’évolution alopéciante
Pelade
Alopécie en plaques ou diffuse
Cuir chevelu SainPas d’atteinte inflammatoire
Dermatoses neutrophiliques
Grand groupe de maladies inflammatoires associées aux MICI
Syndrome de Sweet et Pyoderma GangrnosumLes + fréquentes
Pyodermagangrenosum
SyndromeDe Sweet
Teigne Inflammatoire
Dermatophytes anthropophiles: Trichophyton
T. MentagrophytesT. Ochraceum ou T. verrucosum
Signes généraux: Adénopathies, fièvre
Diagnostic devant cette éruption?
• Psoriasis
• Pelade
• Dermatose neutrophilique associée à sa maladie de Crohn
• Dermatose infectieuse: Teigne inflammatoire
• Réaction psoriasiforme sous anti-TNFα
Réaction psoriasiforme sous anti-TNFα
• 1ère description e Septembre 2003• Revue de 107 patients traités par infliximab
• 1ère publication: Janvier 2004
• Initialement décrite par la communauté rhumatologique• Désormais par toutes les spécialités utilisant les anti-
TNFα
Baeten D et col. Ann Rheum Disease 2003
Verea MM et col Ann Pharmacother 2004
Réactions psoriasiformes sous anti-TNFα
• Fréquence: prévalence de l’ordre de 5% des patients traités
• Effet Classe: effet rapporté avec tous les anti-TNFα
• Délai variable d’apparition• Infliximab: 26,5 mois (1-148)• Etanercept: 15 mois (2-22)• Adalimumab: 7,2 mois (1-108)
• Pas de prédisposition âge et sexe
• Patients souvent bien contrôlés pour la pathologie sous jacente traitée par anti-TNFα
Seneschal J et col: Acta Derm Venereol 2007Seneschal J et col: Arch Dermatol 2007Wollina U et col: Am J Clin Dermatol 2008Cleynen I, Vermeire S. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012
Kératodermie plantaire(17%)
Aspects cliniques des éruptions psoriasiformes
Kératodermie palmaire
Pulpite fissuraire
Pustulose Palmaire/Plantaire(19%)
Eruption en plaques (71%)
Eruption en plaques
Intertrigo FissuraireForme « Inversée » (42%)
Atteinte du cuir chevelu (31%)
Pustulose généralisée(15%)
Particularités des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα chez les patients atteints de MICI
Osario F et col. Dermatology 20125 patients traités par anti-TNF-alphaTous suivis pour maladie de Crohn
Particularités des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα chez les patients atteints de MICI
• analyse des éruptions psoriasiformes sous anti-TNFα chez les patients traités et suivis en Dermatologie, Rhumatologie, Gastro-Entérologie et Médecine Interne
• 83 patients avec réaction psoriasiforme: 36 hommes et 47 femmes
PATHOLOGIESOUS-JACENTE
51,8%
49,4%
8,4%10,8%
Maladieinflammatoireintestin
Rhumatismeinflammatoire
Psoriasiscutané
Autres
Anti-TNFα
51,8%
26,5%
19,3%
2,4%
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Golimumab
• Lesmaladiesinflammatoiresdel’intestinprésententdesréactionspsoriasiformes plussévèresquelesautrespathologiesinflammatoiresp=0,0001IC95%(-2,5512;-0,8583)
• Surtoutpourl’atteintedesplis etducuirchevelup=0,009OR=6,1486etIC95%(1,4192;38,3955)p=0,002OR=6,92etIC95%(1,7533;34,5866)
Darrigade AS et col . En cours de soumission
La biopsie cutanée peut aider au diagnostic
Coloration HES: Psoriasis
Coloration HES: Eruption psoriasiforme
Présence d’éosinophiles, spongiose, infiltrat lichénoïde
Eruptions Psoriasiformes
Avis Dermatologique
Tolérable<5% Surface Corporelle Intolérable; atteinte sévère
Patient sous anti-TNFalpha
Soins d’hygiène préventifs: hydratation cutanée quotidienne; douche avec gel sans savon
Soins LocauxDermocorticoïdes
classe forteDérivé de la vitamine DKératolytique:
Acide Salicylique 5%Rétinoïde topique
Maintien Anti-TNFα
Pas de réponse
Tolérable>5% Surface Corporelle
Ou atteinte Palmo Plantaire
Soins LocauxouTtt SystémiquePhotothérapieAcitrétine Soriatane®
(Pustulose palmoplantaire)MéthotrexateCiclosporine
Maintien Anti-TNFα Arrêt Anti-TNFα
Relai par un autreanti-TNFα ou autre
clasee
Collamer AN et col Arthritis and Rheum 2008
• Possibilité de conserver l’Anti-TNF alpha dans la majorité des cas ≈ 80% des cas• Ne pas arrêter trop tôt le traitement de fond surtout si il est
efficace
• En cas d’arrêt du traitement• Seulement ≈ 4% des patients ont une atteinte qui persiste
(maladie autonomisée)• La plupart ont une amélioration franche et 40% ont un
blanchiment complet.• Possibilité de relai par autre anti-TNF alpha avant de penser à
une autre classe thérapeutique.• Cas rapportés de récidive au changement d’anti-TNF alpha
Prise en charge thérapeutique et évolution
Exemple clinique
Après 3ème injection À 3 mois
• Patiente de 20 ans, maladie de Crohn évoluant depuis 2010• INFLIXIMAB proposée 5mg/kg
• Rapidement après bref essai Dermocorticoïdes, UVB TL01 (5séances)
• Proposition devant sévérité des lésions:• Arrêt de l’anti-TNF alpha• CICLOSPORINE 3mg/kg/j
T reg
T eff
Maladies autoimmunes et inflammatoiresPertubation de l’équilibre réponse effectrice Vs régulatrice
Production Cytokines Inflammatoires: ex TNF-α
Quel est le mécanisme ?
T regT eff
TNF-α
Anti-TNF-α
Maladies autoimmunes et inflammatoires
Objectifs: Rétablir l’équilibre immunitaire
T reg
T eff
TNF-α
Anti-TNF-α
T eff
IFN-α
ProtéineCiblée
Déséquilibre ImmunitaireProduction d’une autre protéine
Réaction cutanéeinflammatoire
Palucka AK et col: PNAS 2005Seneschal J et col: BJD 2009
Maladies autoimmunes et inflammatoires
Problème: Introduction d’un nouveau déséquilibre
Marquage Protéine MxA augmentée dans les éruptions psoriasiformes
Lupus Lichen
Psoriasis
Eruptionpsoriasiforme
MxA: protéine produite en réponse au signal Interféron de type I
Seneschal J et col: BJD 2009
Une autre hypothèse: rôle de l’IL-17 ?
• Revue de 434 patients atteints de MICI et traités par anti-TNF alpha• 21 patients avec lésions cutanées psoriasiformes• Patients avec atteinte sévère (n=7): présence variant gène
IL-23R avec augmentation expression IL-17.• Intérêt utilisation ustekinumab anti-IL-12/IL-23 chez ces
patients.
Gut 2013
Autres atteintes cutanées inflammatoires sous anti-TNF alpha
LupusLichen PlanDermatomyositeEruptions psoriasiformesPelade
Réaction Granulomateuse
SarcoïdoseGranulome annulaireDermatite Interstitielle granulomateuse
Vascularites
Autres: réactions eczématiformes, xérose cutanée
Réaction d’Hypersensibilité immédiate: au cours de la perfusion
Réaction d’Hypersensibilité retardée:
Réaction Lichénoïde/Dermite de l’interface
Réaction au point d’injection
*Fiches pratiques élaborées par le Club Rhumatismes et Inflammatoires (CRI) Mise à jour novembre 2010Traitement anti-TNF alpha et suivi de tolérance , Intolérance systémique
Ne pas arrêter le traitement
§ Laisser le produit revenir à température ambiante 1 heure avant l’injection s’il est conservé au réfrigérateur*§ Injecter lentement (en 1 minute)*§ Utiliser si nécessaire un traitement anti-histaminique ou une corticothérapie locale*
Réactions au point d’injection
Réactionaupointd’injection
QUI 36% des patients
Quand Essentiellement au cours du premier mois
de traitement
Combien de temps ? 3 à 4j
Comment ?Rougeur, Douleur
Gonflement, Démangeaisons
Conduite à tenirChanger de site
d’injection et appliquer un dermocorticoïde
Lupus et anti-TNFα
Terrain: femmes (83%)+ souvent atteinte rhumatologique: PRÂge moyen 49,4 ansDélai moyen d’apparition 41 semainesSymptômes cutanées et/ou articulairesPeu d’atteintes d’organes: pas d’atteinte
rénale et/ou neurologique
Ac anti-nucléaires + dans 70% des cas
Ramos-Casals M et col Autoimmunity Reviews 2010
Autres dermatoses lichénoïdes et anti-TNF-alpha
Lichen Plan Dermatomyosite
Andrade P et col Dig Dis Sci 2015Wendling D et col Joint Bone Spine 2013
Liu SW et col JAMA Dermatol 2013Brunasso AM et col Clin Rheumatol 2011
Pelade et anti-TNF-alpha
MICIn= 7
Psoriasisn=12
PRn= 4
SPAn= 6
SPA+Crohn
Pso+
RhumPso
32casrapportés 29inclus:17H/12FAgemédian39ans
3exclus
adalimumabn= 11
15,3mois
etanerceptn= 8
34,5mois
infliximabn= 10
17,6mois
Tauber M…….Seneschal J, Viguier M. J Am Acad Dermatol 2014
• Pelades le plus souvent peusévères :
- En plaques n=23,- Totales n=3,- Diffuses n=3.
• Symptômes concomitants 24% :- Vitiligo,- Hashimoto,- Eruption psoriasiforme.
Arrêt de l’anti-TNF (n= 14)
Maintien de l’anti-TNF (n=
15)
p (ou z)
Traitement spécifique de la pelade 67% 71% 0,55
Suivi 23,8 mois 24,2 mois 0,28Stabilité ou aggravation de la
pelade 3 (21%) 4 (27%) 0,54
Pelade en rémission partielle 3 (21%) 5 (33%) 0,38Pelade en rémission complète 8 (57%) 6 (40%) 0,29
Délai d’obtention de la rémission 5,5 mois 4,6 mois 0,96
Evolution
Toussirot E et col Clinical and Exp Rheumatology2008
2 patients suivis en rhumatologieAtteinte pulmonaire et ganglionnaireRégression à l’arrêt des anti-TNF alpha
Sarcoidose induite par les anti-TNFα
Lamrock E et col . Australas J Dermatol 2012
Vascularites et anti-TNF-alpha
Terrain: femmes d’âge moyen de 52 ansDélai d’apparition moyen 9.5 mois +/-2,3Population rhumatologique: PR (85%) Atteinte cutanée: symptôme majeur chez la majorité des patientsAtteintes rénales (13%) et neurologiques (14%)Présence d’AANRémission complète ou partielle à l’arrêt du traitement par anti-TNF alpha
Sokumbi O et col. Mayo Clin Proc 2012Ramos-Casals M et col Best Pract Res Clin rheumatol 2008
Cancers cutanés et anti-TNF-alpha
• Evaluation du risque de mélanome et cancers cutanés non-mélaniques chez les patients atteints de MICI et traités par anti-TNF-alpha
• Etude de registre, cohorte
• Augmentation du risque de mélanome sous anti-TNF-alpha• OR, 1.88; 95% CI, 1,08-3,29)
• Augmentation du risque de cancers cutanés non mélaniques chez patients traités > 1 an avec biologiques. • OR, 1,58; 95% CI, 1,16-2,14
Long MD et col. Gastroenterology 2012
àMême si données relativement rassurantesàPoursuivre surveillance cutanée des patients + mesure de la prévention exposition solaire
Service de DermatologieHôpital Saint-André, BordeauxCentre de Référence des Maladies Rares de la Peau
Pr. Alain TaiebPr Marie Beylot-BarryDr Brigitte MilpiedDr Anne-Sophie Darrigade
Service d’Hépato-GastroentérologieHôpital Saint-André, Bordeaux
Pr. Franck Zerbib
Service d’Hépato-GastroentérologieHôpital du Haut-Lévêque, Pessac
Pr. Victor De-LedinghenPr. David Laharie
Service de RhumatologieHôpital Pellegrin, Bordeaux
Pr. Thrierry SchaeverbekePr Christophe RichezDr Marie-Elise Truchetet
Service de Médecine InterneHôpital Haut-Lévêque, Pessac
Pr. Jean-Luc PellegrinPr. Estibaliz Lazaro
Remerciements