CANCER DU REIN

CANCER DU REINCANCER DU REIN

THERAPIES CIBLEESTHERAPIES CIBLEES

HISTORIQUEHISTORIQUE

• Chimiothérapie inefficaceChimiothérapie inefficace• Immunothérapie : IL2 et/ou INFImmunothérapie : IL2 et/ou INFαα• Gain en survie modeste : 3 à 7 moisGain en survie modeste : 3 à 7 mois• Toxicité non négligeable (IL2 IV)Toxicité non négligeable (IL2 IV)• Facteurs pronostiques de réponse à Facteurs pronostiques de réponse à

l’immunothérapie : Etat général, délai depuis l’immunothérapie : Etat général, délai depuis néphrectomie, un seul site métastatiquenéphrectomie, un seul site métastatique

• Impact favorable de la néphrectomie premièreImpact favorable de la néphrectomie première• 5 à 10% de long répondeurs en rémission 5 à 10% de long répondeurs en rémission

complète à plus de 5 anscomplète à plus de 5 ans

ANGIOGENESE ET CANCER DU REINANGIOGENESE ET CANCER DU REIN

• Carcinome à Cellules claires : Carcinome à Cellules claires : hypervascularisationhypervascularisation

• 60 % d’inactivation du gène VHL 60 % d’inactivation du gène VHL

• Protéine VHL = suppresseur de tumeurProtéine VHL = suppresseur de tumeur

• Protéine VHL régule la sécrétion des Protéine VHL régule la sécrétion des protéines de l’angiogénèse (VEGF), de la protéines de l’angiogénèse (VEGF), de la prolifération cellulaire (PDGF), du prolifération cellulaire (PDGF), du métabolisme glucidique et de l’EPOmétabolisme glucidique et de l’EPO

ANTIANGIOGENIQUESANTIANGIOGENIQUES

• Avastin Avastin : anti VEGF circulant : anti VEGF circulant intraveineuxintraveineux

• Sutent, nexavarSutent, nexavar (per os) : inhibiteur (per os) : inhibiteur multiciblemulticible VEGFR-R + PDGFR + CKIT VEGFR-R + PDGFR + CKIT ……

Profil de tolérance différent entre ces Profil de tolérance différent entre ces deux groupesdeux groupes

AVASTIN (Bevacizumab)AVASTIN (Bevacizumab)

• Premier antangiogénique utilisé en Premier antangiogénique utilisé en cliniqueclinique

• AC humanisé anti VEGF circulant (ligand) AC humanisé anti VEGF circulant (ligand) monociblemonocible

• Forme : IVForme : IV

• Développement : colorectal,sein, poumon, Développement : colorectal,sein, poumon, rein, glioblastome…ovaire…rein, glioblastome…ovaire…

• AMM K rein métastatique : première ligneAMM K rein métastatique : première ligne

Phase III IFPhase III IFαα +/- Avastin +/- Avastin(Escudier, lancet 2007)(Escudier, lancet 2007)

• 659 patients néphrectomisés, 659 patients néphrectomisés, métastatiques, non prétraitésmétastatiques, non prétraités

• IFIFαα 9 M UI SC x 3/s +/- Avastin 10 9 M UI SC x 3/s +/- Avastin 10 mg/kg/2smg/kg/2s

• TTP doublé (10.2 vs 5.4 mois)TTP doublé (10.2 vs 5.4 mois)

• Réponse : 31% vs 13 % (1% CR)Réponse : 31% vs 13 % (1% CR)

• OS non significatif (p= 0.067)OS non significatif (p= 0.067)

Phase III IFPhase III IFαα +/- Avastin +/- Avastin(CALGB JCO 2008)(CALGB JCO 2008)

• 732 patients néphrectomisés, 732 patients néphrectomisés, métastatiques non prétraitésmétastatiques non prétraités

• IFIFαα 9 M UI SC x 3/s +/- Avastin 10 9 M UI SC x 3/s +/- Avastin 10 mg/kg/2smg/kg/2s

• TTP : 8.5 mois vs 5.2 moisTTP : 8.5 mois vs 5.2 mois

• ORR : 25,5% vs 13%ORR : 25,5% vs 13%

• Survie globale : non signifiatifSurvie globale : non signifiatif

AVASTIN : PRECAUTIONS D’EMPLOIAVASTIN : PRECAUTIONS D’EMPLOI

• Risque hémorragiqueRisque hémorragique : patient sous anticoagulant, : patient sous anticoagulant, tumeur hémorragiquetumeur hémorragique

• Risque perforatifRisque perforatif (tumeur digestive en place) (tumeur digestive en place)

• Risque thromboemboliqueRisque thromboembolique : phlébite ou embolie : phlébite ou embolie récente, AVC récent, patient vasculairerécente, AVC récent, patient vasculaire

• Risque hypertensifRisque hypertensif : HTA non équilibrée : HTA non équilibrée

• Risque néphrologiqueRisque néphrologique : surveillance protéinurie : surveillance protéinurie

Ce ne sont pas des contre indications absolues : le Ce ne sont pas des contre indications absolues : le rapport bénéfice/risque est apprécié au cas par casrapport bénéfice/risque est apprécié au cas par cas

Sunitinib (SUTENT)Sunitinib (SUTENT)

• Inhibiteur multicible à activité Inhibiteur multicible à activité antithyrosine kinase de VEGFR-1,VEGFR-2, antithyrosine kinase de VEGFR-1,VEGFR-2, VEGFR-3,PDGFR et KITVEGFR-3,PDGFR et KIT

• Forme orale Forme orale

• AMM : cancer du rein première ligne AMM : cancer du rein première ligne métastatique – Tumeur stromale digestivemétastatique – Tumeur stromale digestive

Sunitinib phase IIISunitinib phase III(Mozer, N Engl J Med, 2007 et JCO 2009)(Mozer, N Engl J Med, 2007 et JCO 2009)

• 750 patients CCR métastatique en 750 patients CCR métastatique en première lignepremière ligne

• 90% néphrectomie première90% néphrectomie première• 101 centres101 centres• Métas cérébrales, HTA non contrôlée Métas cérébrales, HTA non contrôlée

excluesexclues• Sutent 50 mg/j 4s/6 vs IFSutent 50 mg/j 4s/6 vs IFαα (3 à 9 MUI SC (3 à 9 MUI SC

x3/s)x3/s)• Pronostic MSKCC bon ou intermédiairePronostic MSKCC bon ou intermédiaire

Facteurs de risque du Facteurs de risque du MSKCCMSKCC


• RO (RECIST): 47 % vs 6% (p< 0.001)RO (RECIST): 47 % vs 6% (p< 0.001)• RC : 3%RC : 3%• SSP : 11 vs 5 mois (p< 0.001)SSP : 11 vs 5 mois (p< 0.001)• SG : 26.4 vs 21.8 mois (p=0.51)SG : 26.4 vs 21.8 mois (p=0.51)• Devient significatif si exclusion du cross overDevient significatif si exclusion du cross over• Médiane de survie non atteinte chez les Médiane de survie non atteinte chez les

patients de bon pronostiquepatients de bon pronostique• Amélioration de la qualité de vie ds le bras Amélioration de la qualité de vie ds le bras

SUTENTSUTENT

SUTENT : principaux effets secondairesSUTENT : principaux effets secondaires

FréquentsFréquents• FatigueFatigue• Troubles digestifs : diarrhée, nausées, gastrite, reflux gastro oesophagienTroubles digestifs : diarrhée, nausées, gastrite, reflux gastro oesophagien• Inflammation de la bouche, aphtesInflammation de la bouche, aphtes• Perte d’appétit, modification du goûtPerte d’appétit, modification du goût• Modification de la couleur de la peau et des cheveuxModification de la couleur de la peau et des cheveux• Hypertension artérielle Hypertension artérielle • Syndrome main pieds, sécheresse cutanéeSyndrome main pieds, sécheresse cutanée• Risque hémorragique : arrêt si intervention chirurgicale ou soins dentaires Risque hémorragique : arrêt si intervention chirurgicale ou soins dentaires

hémorragiqueshémorragiquesPeu fréquentsPeu fréquents

• troubles cardiovasculaires : diminution de la FEVGtroubles cardiovasculaires : diminution de la FEVG• Embolie pulmonaire (1%)Embolie pulmonaire (1%)• Risque hémorragique intratumoral (1% G3-4)Risque hémorragique intratumoral (1% G3-4)• Cytopénie (<1% G 3-4)Cytopénie (<1% G 3-4)• HypothyroïdieHypothyroïdie• Insuffisance hépatique (<1%)Insuffisance hépatique (<1%)• PancréatitePancréatite• leucoencéphalopathieleucoencéphalopathie


• Plus d’effets secondaires de tous grades Plus d’effets secondaires de tous grades dans le bras sutentdans le bras sutent

• Asthénie G3-4 IFAsthénie G3-4 IFαα 12% vs 7 % 12% vs 7 %• Neutropénie : sutent 12% vs 7%Neutropénie : sutent 12% vs 7%• Thrombopénie : sutent 8% vs 0Thrombopénie : sutent 8% vs 0• Diarrhée : sutent 5% vs 0Diarrhée : sutent 5% vs 0• Vomissements : sutent 4% vs 0Vomissements : sutent 4% vs 0• HTA : sutent 8% vs 1%HTA : sutent 8% vs 1%• Syndrome mains pieds : 5% vs 0Syndrome mains pieds : 5% vs 0

SORAFENIB (nexavar)SORAFENIB (nexavar)

• Inhibiteur multicible à activité Inhibiteur multicible à activité antithyrosine kinase de VEGFR-2, antithyrosine kinase de VEGFR-2, VEGFR-3,PDGFVEGFR-3,PDGFαα, FLT-3 et c-KIT, FLT-3 et c-KIT

• Forme orale Forme orale

Phase III TARGETPhase III TARGET(Escudier N Eng J Med, 2007)(Escudier N Eng J Med, 2007)

• Deuxième ligne après échec de cytokineDeuxième ligne après échec de cytokine

• 903 patients : sorafenib 400 mg/j vs 903 patients : sorafenib 400 mg/j vs placeboplacebo

• Néphrectomie première : 94%Néphrectomie première : 94%

• Pronostic favorable ou intermediaire Pronostic favorable ou intermediaire (MSKCC)(MSKCC)

• Métastases cérébrales excluesMétastases cérébrales exclues

• Objectif principal : survie globaleObjectif principal : survie globale

Phase III TARGETPhase III TARGET(Escudier N Eng J Med, 2007)(Escudier N Eng J Med, 2007)

• Analyse intermédiaire : SSP 5.5 mois Analyse intermédiaire : SSP 5.5 mois vs 2.8 en faveur du sorafenib (p< vs 2.8 en faveur du sorafenib (p< 0.01) : cross over autorisé0.01) : cross over autorisé

• Contrôle de la maladie : 75 % vs 55%Contrôle de la maladie : 75 % vs 55%

• Réponse objective : 10% (RC 1%)Réponse objective : 10% (RC 1%)

• Pas de différence statistique Pas de différence statistique significative en SG (19.3 vs 15.9 mois)significative en SG (19.3 vs 15.9 mois)

Nexavar : principaux effets secondairesNexavar : principaux effets secondaires

• Syndrome main pieds, rash cutané (6% G3-4)Syndrome main pieds, rash cutané (6% G3-4)• Diarrhée (2% G3-4)Diarrhée (2% G3-4)• Fatigue (5% G3-4)Fatigue (5% G3-4)• Troubles digestifs : diarrhée, nausées, anorexie, perte de poidsTroubles digestifs : diarrhée, nausées, anorexie, perte de poids• mucite, aphtesmucite, aphtes• Modification du goûtModification du goût• Arthralgies, myalgieArthralgies, myalgie• Alopécie , modification couleur de peau et cheveux, rashAlopécie , modification couleur de peau et cheveux, rash• Hypertension artérielle et troubles cardiovasculaires (4%)Hypertension artérielle et troubles cardiovasculaires (4%)• Risque hémorragique : arrêt si intervention chirurgicale ou soins dentaires Risque hémorragique : arrêt si intervention chirurgicale ou soins dentaires

hémorragiqueshémorragiques• Cytopénie : anémieCytopénie : anémie• HypothyroïdieHypothyroïdie• HyperamylasémieHyperamylasémie• Insuffisance hépatiqueInsuffisance hépatique• Dépression Dépression • LeucoencéphalopathieLeucoencéphalopathie• enrouementenrouement

Sorafenib vs IFSorafenib vs IFαα en première ligne en première ligne métastatiquemétastatique

(Escudier, JCO 2009)(Escudier, JCO 2009)

• Phase II randomiséePhase II randomisée

• 189 patients189 patients

• SSP 5.7 mois vs 5.6 moisSSP 5.7 mois vs 5.6 mois

• Sorafenib n’est pas la molécule Sorafenib n’est pas la molécule de référence en première lignede référence en première ligne

INHIBITEURS DE mTORINHIBITEURS DE mTOR

TEMSILORIMUS (Torisel)TEMSILORIMUS (Torisel)

• Inhibiteur spécifique de m-TORInhibiteur spécifique de m-TOR

• Voie IVVoie IV

• AMM en première ligne métastatique AMM en première ligne métastatique chez les patients présentant au mois chez les patients présentant au mois 3 des 6 facteurs de risque 3 des 6 facteurs de risque pronostique (MSKCC)pronostique (MSKCC)

Phase III torisel Phase III torisel

Résultats de toléranceRésultats de tolérance

• Toxicité G3-4 inférieure ds bras torisel (6 Toxicité G3-4 inférieure ds bras torisel (6 vs 78%)vs 78%)

• Rash cutané (47%), œdèmes Rash cutané (47%), œdèmes périphériques (27%) et stomatite (20%)périphériques (27%) et stomatite (20%)

• Hyperglycémie 26%), hyperlipidémie Hyperglycémie 26%), hyperlipidémie (27%)(27%)

• hypersensibilitéhypersensibilité

AFINITORAFINITOR

• Inhibiteur m-TORInhibiteur m-TOR

• Voie orale: 1 cpé 10 mg tous les joursVoie orale: 1 cpé 10 mg tous les jours

• AMM : après échec d’une première AMM : après échec d’une première ligne avec antiVEGFligne avec antiVEGF

Phase III RECORD-1Phase III RECORD-1Après échec d’un anti VEGFAprès échec d’un anti VEGF

Tolérance afinitorTolérance afinitorGrade 3-4 > 2%Grade 3-4 > 2%

• LymphopénieLymphopénie

• HyperglycémieHyperglycémie

• AnémieAnémie

• hypercholesterolémiehypercholesterolémie

• stomatitestomatite

• AsthénieAsthénie

• Pneumopathie interstitiellePneumopathie interstitielle

ImpactImpact économiqueéconomique(NICE)(NICE)

• Etude de coût non prospective ds 4 Etude de coût non prospective ds 4 pays européenspays européens

• Analyse le coût du médicament et la Analyse le coût du médicament et la sévérité des effets indésirables G3-4 sévérité des effets indésirables G3-4 et leur coût de gestionet leur coût de gestion

• Bevacizumab 171300 Livre/an Bevacizumab 171300 Livre/an

• Sutent 71462 Livre/anSutent 71462 Livre/an

QUESTIONS D’AVENIRQUESTIONS D’AVENIR

• Place de la néphrectomie première ?Place de la néphrectomie première ?

• Possibilités d’association de Possibilités d’association de thérapies ciblées ?thérapies ciblées ?

• Meilleure stratégie ?Meilleure stratégie ?

• Traitement des cancers du rein non à Traitement des cancers du rein non à cellules claires ?cellules claires ?

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