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Cancer du sein et sujet âgé
Docteur Etienne Brain
Oncologie Médicale et
Recherche Clinique
Hôpital René Huguenin / Institut Curie
Saint-Cloud, France
Une fragilité révélée…
• 2007 : Mme BON… IR… 84 ans – Aucun ATCD médico-chirurgical
– Mari Parkinson avancé
– Auto découverte d’un T1c N0 M0 sein gauche
• Chirurgie mammaire conservatrice + curage axillaire
• Carcinome canalaire invasif 16 mm – 8 N-, SBR II
– ER- PgR-, Ki 67 20%, HER2-
– Plan : chimiothérapie (GERICO 06 , 4 Cy anthracyclines ) + XRT
• Cotation – Oncologue : PS 0 “Go for it“
– Gériatre • Autonomie, cognition, nutrition, GDS OK
• 3 chutes < 1 an
… Plan de traitement ?
• Scintigraphie cardiaque : FEV OK
• Pas dans GERICO 06, mais on y va !
• La patiente “accepte”
• Pose de port-à-KT
– AVC
– Pas de chimiothérapie
– XRT retardée et hypofractionnée
– Séquelles AVC
– Mari en institution
– Abandon domicile et résidence
Pourquoi cette question ?
1. Le nihilisme thérapeutique : les sujets âgés ne reçoivent pas de traitement
2. La nuance : les sujets âgés peuvent bénéficier des traitements
3. L’enthousiasme thérapeutique aveugle : les sujets âgés reçoivent un traitement « futile »
Places du gériatre et de l’oncologue
2009
2050
http://www.un.org/esa/population/publications/ageing/ageing2009chart.pdf
Démographie et Cancer
• Augmentation de
l'espérance de vie &
vieillissement de la
population
• Augmentation du
cancer avec l’âge
> 65A
• Incidence x 11
• Mortalité x 15
EV (A) 2000 2035
H 60A 20.2 25.3
F 60A 25.3 34.0
Millions Hb (%) 2000 2050
Population totale 60.4 64.0
> 65A 9.5 (15.8) 19 (29.2)
> 75A 3.8 (6.4) 11.6 (18)
> 85A 1.2 (2.0) 4.8 (7.6)
Brutel INSEE Première 2004, Walter JAMA 2001
Projected number of cancer cases for 2000–2050 by age group (<45, 45–64, 65–84, 85+) based on projected census population estimates and delay-adjusted SEER-17 cancer incidence rates
Hayat The Oncologist 2007;12:20-37 ©2007 by AlphaMed Press
Incidence of cancer from 2010 to 2030 (Smith JCO 2009)
• +11% < 65 yo
• +67% > 65 yo
de Vathaire FRANCIM/INSERM 1996, IVS 2003
Cancer du sein - Incidence
Age 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75+ Total
63.3 119.7 187.3 177.3 182.8 211.3 220 231.1 220.4 89.2
40% ou 25% x 1.5 en 2030 ?
Phénotype
Plus de formes hormonosensibles (RH+)
Moins de formes agressives (triple négatif, HER2+++)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 > 80
ER+
PgR+
ER-PgR-
Age
Grann Cancer 2005
• 205.736 femmes, cancers du sein > 20A
• SEER 1990-2000
• Récepteurs hormonaux (RH) Aux oestrogènes (RO ou RE, ou ER en anglais) et à la progestérone (RP ou PgR en anglais)
Négatifs (RH-) si tous les 2 sont absents
Positifs (RH+) si l’un ou l’autre est présent (RO ou RP)
RO RP HER2 CK5-6/EGFR Ki67
Luminal A ++ ++ - - -
Luminal B ++ +/- - - +
Basal-like = triple négatif - - - + +
HER2 +/- +/- + -/+ +
Normal breast-like + + - -/+ -/+
Claudin-low +/- +/- -/+ +/- +/-
Apocrine - - +/- -/+ +
Perou, Nature 2000 ; Sorlie, PNAS 2001 & 2003 ; Sotiriou, PNAS 2003
Reis Filho, Lancet 2011
La « nouvelle » classification
Cheung, CROH 2008; Durbecq, CROH 2008
• British Columbia Cancer Agency
• 1986-1992
• 4,046 pts
• Jules Bordet
• 2,723 pts
15,9%
11,9% 11,3% 10,9% 10,0%
0%
10%
20%
< 50 50 - 59 60 - 64 65 - 69 70 et +
Age (ans)Penault-Llorca et al. Bull Cancer 2010 (in press)
HER2 selon âge
Dépistage
Pas d’indication d’extension du dépistage de masse > 74A
(stades plus précoces dépistés mais aucun bénéfice démontré sur survie)
Mais dépistage individuel à poursuivre selon état de santé
Aucune étude conduite spécifiquement sur cette population
Breast cancer screening
NEJM september 15,2011, Ellen Warner
no real benefit of screening after 70 years
Age N0 of trial(s) Relative risk of death (95 CI)
60-69 yr 2 Malmö ans Ostergöland 0,68 (0,54-0,87)
70-79 1 Ostergöland 1,12 (0,73- 1,72)
16
Age limits for BC screening
• France: 50-74 ans
• Europe : idem
• USA : idem
• Recommandations for elderly : YES YOU
CAN…but it’s not included in THE national
program • A few ( very few) continue
• The majority stops after 2 or 3 years
17
Prise en charge initiale
Retard fréquent… d’où des stades plus tardifs
Des standards fréquemment non respectés (sous-traitement)
Prise en charge initiale
• Registre Genève 1989-1999 : 407 sujets > 80A
• Résultats
– Diagnostic tardif & bilan initial incomplet
– Traitement spécifique suboptimal dans > 50% cas
Bouchardy JCO 2003
Traitement % DFS5A HR (95% CI)
Aucun 12 46 1
Tamoxifène 32 51 0.4 (0.2-0.7)
Tumorectomie 7 63 0.4 (0.1-1.4)
Mastectomie 33 82 0.2 (0.1-0.7)
Tumorectomie + adjuvant 14 90 0.1 (0.03-0.4)
Divers 2 42 0.8 (0.2-2.5)
A Population Based Study of the
Management of Older Women with
Breast Cancer taking into account
levels of Comorbidity
Tony Moran, Saiqa Tabasum, Christine Connor, Brian Magee,
Vanessa Pope, Riccardo Audisio, Chris Holcombe, Nigel Bundred
Moran, EBCC-9, abstract 415
Methods
Women diagnosed in Gr Manchester, Merseyside and Cheshire in 2009 aged 60 and older
Data collected from cancer registry and hospital notes
Tumour characteristics, management and Charlson comorbidity score
1888 women (82% of those on registry) in study
Moran, EBCC-9, abstract 415
Trastuzumab use
60-64 yo vs 85+
36% vs 6%
p<.001
Moran, EBCC-9, abstract 415
Trastuzumab use
60-64 yo vs 85+
36% vs 6%
p<.001 0
20
40
60
80
100
60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
(%)
Figure 2: Percentage of women with stage 1 or 2 disease and a Charlson score of 0 who underwent surgery (n=850)
p <0.001
Moran, EBCC-9, abstract 415
Présentation clinique
Freyer Ann Oncol 2006
Les traitements
En pratique…
• 1.009 MBC
65-74A 500
> 75A 509
• 107 oncologues
Freyer Ann Oncol 2006
Le cancer du sein de la femme
âgée se prête volontiers à
l’hormonothérapie car il est plus
souvent RH+
Mais entre anti-aromatase (letrozole/FEMARA, anastrozole/ARIMIDEX,
exemestane/AROMASINE et anti-oestrogène (tamoxifène),
la question de l’observance est majeure (et donc l’ajustement à la
tolérance)
En contexte adjuvant/précoce, l’hormonothérapie se donne 5 ans en
général (discussion sur les extensions au delà)
En contexte métastatique, l’hormonothérapie est le traitement
généralement de première intention (phénotype RH+ fréquent)
SERM = Anti-oestrogènes Selective Estrogen Receptor Modulators
• 35 ans d’utilisation
• Standard
Déplétion en oestrogènes au mieux
réalisée par une inhibition spécifique
de l’aromatase qui convertit les
précurseurs des oestrogènes
en oestradiol et oestrone
Analogues de
la LHRH
Progestatifs
Age Tamoxifène vs 0 Chimiothérapie vs 0
Rechute Mortalité Rechute Mortalité
< 40 44±10 39±12 40±6 29±7
40-49 29±7 24±9 36±4 30±5
50-59 34±5 24±7 23±3 15±4
60-69 45±5 35±6 13±3 9±4
70 51±12 37±15 12±11 13±12
Réduction (%) des risques annuels de rechute / mortalité
EBCTCG Lancet 1998 & 2005
Leçons des méta-analyses
• TAM / 0
15 10 5
60 %
50 %
40 %
30 %
20 %
10 %
rec
hu
te
26,5
38,3
45,0
24,7
15,1
33,2
contrôle
TAM 5A
• IA / TAM
Réduction du
risque de
rechute
Bénéfice absolu
à 10 ans
RO+ 41 % 13,6 %
Réduction du
risque de
rechute
Bénéfice absolu
à 10 ans
RO+
Post-
MP
20 % 5 %
AI 5A
ATAC
0,30 0,50 0,60 0,80 1,00 1,25 1,50 2,00
BIG 1-98 0,82 (0,67-0,99) 0,04 5143 65
0,79 (0,64-0,97) 0,02 2867 65
65 5137
65 4229
ITA
0,20
65 nr nr
65 nr nr
0,63 (0,40-1,00) 0,05 1265
60 0,58 (0,39-0,87) 0,08 1959 ABCSG / ARNO
60
nr nr
nr nr
nr
nr
No analysis according age in IES and ABCSG-6
TAM superior AI superior
HR (CI 95%) p N
Bénéfice des IA selon l’âge
Cancer controlatéral
Ostéoporose
Myalgies
Hyperlipidémie
TAM IA
Cancer controlatéral
Thromboses
K endomètre
Bouffées de chaleur Neurocognition
Fonction sexuelle
Hyperlipidémie
Cardiovasculaire
Bouffées de chaleur
Thromboembolies
K endomètre
Signes génitourinaires
Arthralgies/myalgies
Ostéoporose
?
Fractures
Etude
Suivi
(m)
Années
sous
TAM
IA
(%)
Comparateur
(%) p
ATAC 68 0 ANA (11.0) TAM (7.7) < 0.0001
ATAC 33 0 ANA (5.9) TAM (3.7) < 0.0001
ARNO 95
ABCSG 8 28 2-3 ANA (2) TAM (1) 0.015
BIG 1-98 25.8 0 LET (5.6) TAM (4.0) < 0.001
IES 55.7 2-3 EXE (7.0) TAM (4.9) 0.003
MA.17 30 4-6 LET(5.3) Placebo (4.6) 0.25
Et jusqu’à 80% d’arthralgies en plus….
(20.3% vs 12.3%, p < 0.001 BIG 1-98)
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Morales, L. et al. J Clin Oncol; 26:3147-3152 2008
Getting a grip on aromatase inhibitor–associated arthralgias
Dawn L. Hershman
La chimiothérapie, c’est plus
compliqué…
Car index thérapeutique plus étroit que l’hormonothérapie
Des doses généralement ajustées (inférieures)
Physiological variations x PK & PD
Mechanism Consequences
Absorption Gastric dumping and
secretions
Absorption of proteins, vitamins
and drugs
Metabolism
Hepatocytes, blood flow,
CYP P450 activity
Interactions (CYP P450)
Protein synthesis, (de-)
activation of drugs and
carcinogens
Distribution H2O, albumin, Hb Vd hydrosolubles drugs
Vd liposolubles drugs
Excretion GFR, tubular filtration
Biliary excretion
Renal elimination of drugs
excreted by kidney
Biliary elimination
Balducci. Oncologist 2000; Wildiers. Clin Pharmacokinet 2003; http://www.ema.europa.eu
Les grands médicaments
• Anthracyclines (adriamycine, épirubicine, schémas FEC 100 ou AC) – Myélotoxicité
– Cardiotoxicité
• Alkylants (cyclophosphamide/Endoxan®, schéma FEC 100 ou AC) – Myélotoxicité
– Attention à la fonction rénale
• Taxanes (docetaxel/Taxotère®, paclitaxel/Taxol®) – Myélotoxicité
– Neuropathie
– Onycholyse
– Rétention hydrique
• Antimétabolites (5-flurorouracile, forme orale = capecitabine/Xeloda®) – Syndrome mains pieds
– Diarrhée
37
Chimiothérapie
• Des doses spécifiques
– CMF et adaptation du CPA à la fonction rénale
– Xeloda® 1000 mg/m² x 2/J
– Taxol® < 80 mg/m²/s
– Taxotère® : PK identique mais risque accru de
neutropénie ± fièvre > 65A
• q3w 75 mg/m² 63% et 16% vs 30% et 0%
• qw 35 mg/m² > 50% grade 3 (RD : 26 mg/m²)
• q2w 50 mg/m² GERICO-04
Gelman JCO 1984, Crivellari JCO 2000, Bajetta JCO 2005
Del Mastro Ann Oncol 2005, ten Tije JCO 2005
La chimiothérapie adjuvante
« marche » si on est attentif aux
effets secondaires…
DFS
OS
• CALGB (1975-1999)
• 4 randomized trials
• 6487 pts
> 65 yo 542 (8%)
> 70 yo 159 (2%)
• Results
– Benefit identical
– Toxicity careful!!
• Toxic deaths 1.5%
Adjuvant chemo for breast cancer All
All
≤50
≤50
≥65
≥65 51-64
51-64
Muss, JAMA 2005
0
0.2
0.4
Cumulative proportion with event
0.6
0.8
1.0 Hazard ratio (>65:5) = 2.25
95% CI of (>65: 65) = (1.04–4.86)
Log rank p-value = 0.029
Wilcoxon p-value = 0.78
0 200 300 400 700 800 900 1000
Cumulative dose of doxorubicin (mg/m2)
600 500 100
468 172
345 110
296 92
103 28
6 1
4 1
20 3
59 12
431 !51
65* >65*
*Patients at risk
65
65
Doxorubicine, cardiac heart failure
(CHF) and age • 630 patients (3 phase III) with 32 CHF
– 26% >550 mg/m²
– >50%: reduction of LVEF <30% w/CT
• HRage 2.25 (1.04–4.86) vs 3.28 (1.4–7.65) if >400 mg/m²
Swain. Cancer 2003
Doxorubicin, CHF and age
• SEER 1992-2002: 43,338 women 66-80 years, no CHF history – stage I to III BC, chemotherapy vs no – AC: younger, fewer comorbidities, advanced (p=.001) – CHF10 years (%)
Pinder. J Clin Oncol 2007
AC
N = 4,712
Other chemo
N = 3,921
No chemo
N = 34,705
38.4 32.5 29
66-70 years HR 1.26 (95% CI, 1.12-1.42) if AC
71-80 years no impact of CT type
Baseline HR (95%CI)
Age (decade) 1.79 (1.66-1.93)
Black 1.40 (1.30-1.50)
Trastuzumab 1.46 (1.21-1.77)
Hypertension 1.45 (1.39-1.52)
Diabetes 1.74 (1.66-1.83)
Coronary 1.58 (1.39-1.79)
Left XRT 1.04 (0.98-1.11)
… mais principalement si ER- !
Giordano* Elkin
No. total
No. w/CT
I-III, ER , 65+
41,390
4,500
I-III, ER-, 66+
5,081
1,711
pN ER HR (95% IC) HR (95% IC)
pN0 1.05 (0.85-1.31) NA
pN+ + 1.05 (0.85-1.31) NA
both - NA 0.85 (0.77-0.95)
pN+ - 0.72 (0.54-0.96) 0.76 (0.65-0.88)
pN+ > 70 yo - 0.74 (0.56-0.97)
Giordano & Elkin. J Clin Oncol 2006
Adjuvant chemotherapy and mortality
Adjuvant chemo is useful FIRST
in ER-, pN0 or pN+, even > 70 yo
*: BC specific mortality
CALGB / CTSU 49907
• 9/2001-12/2006
• 633 pts ≥ 65 yo
– 65% 70+
– 55% pT > 2 cm
– 71% pN+
– 68% ER+
• Non-inferiority trial
• Median folow up 2.4 years
• Capecitabine vs standard
– RFS3A 68% vs 85%
– OS3A 86% vs 91%
– Toxicity 33% vs 64%
• Capecitabine
– 76% compliance (> 80%)
• AC & CMF > capecitabine
– Interaction +++ if ER-
– HRRFS 4.39 (95% CI: 2.9-6.7)
– HROS 3.76 (95% CI: 2.23-6.34)j
Muss NEJM 2009
> 65A
6 CMF or 4 AC
6 capecitabine
All
ER-
ER+
DFS OS
Muss, NEJM 2009
CALGB / CTSU 49907 (AC or CMF vs X)
We may try to avoid the risk of
cardiotoxicity induced by
anthracyclines:
TC & liposomal doxorubicin
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Jones, S. et al. J Clin Oncol; 27:1177-1183 2009
Fig 1. Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) (A) DFS by treatment; (B) DFS by treatment
and age; (C) OS by treatment: 1 day; (D) OS by treatment and age
GERICO 06 (EUDRACT N° 2005-000069-20, PHRC national 2005)
MC MC MC MC XRT
ADL
Tolerance CGA
ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
Tolerance
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
Tolerance
1 & 2 year
DFS & OS
ADL
Tolerance
ADL
Tolerance
± trastuzumab
if HER2+++
trastuzumab
if HER2+
q3w q3w q3w
4 cycles of “AC-like” chemo In MC, M stands for liposomal non pegylated doxorubicin
1. Neutropénie fébrile 15%
2. Risque dénutrition 15% vs 38%
3. Impact QoL (social & role
functioning)
4. Tolérance cardiaque du
trastuzumab
5. Pas d’EPP
6. DFS3A 85%
Chimiothérapie
Rappel des recommandations précédentes pour ER- principalement
Schémas validés 4 AC 1A
6 CMF 1A
Schéma optionnel : TC 4 TC > 4 AC 2B
– Analyse post hoc de sous-groupe d’un essai randomisé, n ~ 80
! Capecitabine 2A
Schéma séquentiel
Pas de données
Analyse de toxicité rassurante
TC 2B
MC 4C
Discuter systématiquement prophylaxie primaire GCSF Accord professionnel
Pas de restriction sur trastuzumab si chimiothérapie indiquée
Brain, Oncologie 2011
Biganzoli, Lancet Oncol 2012
Targeted treatments
Lack of specific data!
But clinical evidence for benefit
Tyrosine
kinase
domain
Ligand-
binding
domain
Erb-B1
EGFR
HER1
Erb-B2
HER2/neu
Erb-B3
HER3 Erb-B4
HER4
Trans-
membrane
TGF-α
EGF
Epiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Amphiregulin
Heregulin
(neuregulin-1)
Heregulin
(neuregulin-1)
Epiregulin
HB-EGF
Neuregulins-2,3,4
Trastuzumab
Piccart NEJM 2005
> 60 yo 16%
The incidence of CHF from the Finnish Herceptin Study (FINHER), Herceptin Adjuvant trial (HERA), Breast Cancer International Collaborative Group trial 006 (006) with TCH and AC-TH analyzed separately, the North
Central Cancer Treatment Group trial 9831 (N9831), and NSABP B-31 (B-31).
Bird B R H , Swain S M Clin Cancer Res 2008;14:14-24
©2008 by American Association for Cancer Research
• NSABP B31
– Age
– 2% < 50 yo vs 5.4% > 60 yo
– LVEF > 4 AC
– 12% if LVEF < 55%
– Concomitant > sequential
– Hypertension comedications
• B31/N9831
– 6.7% pts who had completed AC had a lower LVEF or
developed cardiac symptoms preventing the initiation of
TZT
– 1/3 pts who started TZT discontinued it: 4.7% with
symptomatic CHF, 14.2% with confirmed asymptomatic
decline in LVEF, and the rest for noncardiac reasons
Bevacizumab
(Avastin®)
Miller N Engl J Med 2007
> 65 yo 20%
MBC L1
ATE events Chemo only
N = 782
Chemo + beva
N = 963
Global 1.7 3.8
No risk factor 1.0 1.8
< 65 yo 1.4 2.1
65 yo (N = 279) 2.5 7.1
Previous history of ATE 3.4 15.7
65 yo and previous history 2.2 17.9
Scappaticci. J Natl Cancer Inst 2007
ATE and bevacizumab (various cancers) (ATE = arterial thrombo embolism)
% < 70
N = 2018
70+
N = 233*
HTN grade ≥ 3 4.2 6.9
Proteinuria grade ≥ 3 1.5 4.0
ATE (A or V) 3.3 2.9
Stop for toxicity
ATE
CHF
15
1.8
0.3
23
2.9
0.6
HTN 1.8 2.9
Biganzoli. Annals Oncol 2011
ATHENA: CT wo/anthracyclines + beva
(breast cancer only)
*175 (7.8%) 70+, 51 (2.3%) 75+, 7 (0.3%) 80+
Signatures ?
40 %
15 %
Mammaprint®
25,000 genes, 78 tumours, 70 genes, 17 pN0, all < 55 yo
van’t Veer, Nature 2002; van de Vijver, NEJM 2002
295 pts < 53 yo
MINDACT
• 6,600 pts < 70
– FEB 2007-AUG 2011
– 11,291 registered pts
– 6,673 enrolled (59.1%)
Radiothérapie
XRT
• Pathologie faible risque
– Schémas hypofractionés
– Irradiation partielle accélérée
Amélioration logistique/accès aux soins
• Omission si pT1 ER+ ?
– Surtout si > 80A, comorbidités, bonne observance HT
• CALGB 9343 Hughes ASCO 2010 et NEJM 2004
Khan, Semin Radiat Oncol 2012
Problème
démographique
Recherche
clinique
peu
représentée
Mortalité
spécifique
et effets
secondaires
significatifs
Phénomène
hétérogène
Espérance de vie
ou
pronostic « hors
cancer »
?
Traitement avant et après un certain âge…
• Sujet jeune – Obligations sociales et
familiales (enfants)
– Quantité de vie
• Oncologue – Thérapeutique et innovation
– Toxicité, réponse, survie • RECIST
• NCI CTC v4.0
• Survie – DFS, PFS, DDFS
– OS
– Rapidité
– « Portrait moléculaire » de la tumeur & signatures
• Sujet âgé – QoL+++, indépendance,
cognition
– Rester à la maison
• Gériatre – Séméiologie, diagnostic
– Qualité de survie, quantité de vie de qualité
• Cognition
• Indépendance
• Statut fonctionnel
• QoL
– Temps
– « Portrait global » du patient & EGA
EGA
Definition of “old” x ageing heterogeneity
Age
Top 25th%
Fit
50th%
Intermediate
Lowest 25th%
Sick
50 40 33 24.5
70 21.3 15.7 9.5
75 17 11.9 6.8
80 13 8.6 4.6
85 9.6 5.9 2.9
90 6.8 3.9 1.8
95 4.8 2.7 1.1
Women life expectancy
Walter. JAMA 2001
Comorbidity across age
Piccirillo. Critical Rev Oncol Haematol 2008
dementia CHF
solid tumour AIDS
diabetes hypertension
Co-morbidity @ AgeingStats.Gov
http://www.agingstats.gov/Agingstatsdotnet/Main_Site/Data/2008_Documents/Health_Status.aspx
Competing causes of mortality
Deaths attributed to the primary cancer (solid dots) and those attributed to comorbidity (open circles)
Cumulative
probability of
death
Cumulative
probability of
death vs
attained age
Competing
HR of death
Kendal. Cancer 2008
Breast NHL
Quels outils ??
Comprehensive Geriatric Assessment
Evaluation Gériatrique Approfondie
Balducci Oncology 2006
Paramètres Outils Impact
Autonomie
PS, Activity of Daily Living Scale (ADL),
Instrumental Activity of Daily Living Scale
(IADL)
Espérance de vie,
dépendance, stress
Comorbidités Nombre, sévérité (Index de comorbidités) Espérance de vie,
stress (pronostic ?)
Socio-économique Conditions de vie, aidants, soignants
Cognition Folstein Mini-mental status (MMS) Espérance de vie,
dépendance
Emotion Echelle de dépression gériatrique (GDS) Survie (motivation au
traitement ?)
Médicaments N, indications, interactions Interactions
Nutrition Mini Nutritional Assessment Scale (MNA) Réversible (survie ?)
Syndromes gériatriques Démence, délire, chutes Survie, dépendance
Impact de l’EGA sur traitement ?
• Etude ELCAPA 01 – 375 patients 70+ avec EGA
• Age 79.6±5.6
• 53% femmes, 59% tumeurs digestives
• Nombre de comorbidités 4.2±2.7, CIRSG 11.8±5.3
– Modification de la décision thérapeutique initiale > EGA • 21% (95%CI 16.8-25.3) dont 81% diminution
• Analyse unifactorielle – PS ≥ 2 73% vs 41%
– ADL 59% vs 24%
– Malnutrition 82% vs 51%
– Troubles cognitifs 39% vs 25%
– Dépression 53% vs 22%
– Comorbidités 4.8±2.9 vs 4.0±2.6
• Analyse multifactorielle ADL et malnutrition
Caillet. J Clin Oncol 2011
Impact of Geriatric Assessment on
treatment decision and follow-up in older
breast cancer patients Purpose
1. To investigate the frequency of geriatric problems in older breast
cancer patients
2. To evaluate how frequently these problems are known to the
treating physician
3. To evaluate the impact of age and standard clinical evaluation on
treatment decisions
4. To evaluate the additional impact of Geriatric Assessment (GA) on
treatment decisions
5. To study the evolution of functionality (2 to 3 months after cancer
treatment decision)
Methods 379 older breast cancer patients, ≥70y with newly diagnosed (n=239) or
progressive breast cancer (n=140) for which treatment initiation or change
was considered; GA performed at baseline.
Hannelore Bode, Julie Bastin, Cindy Kenis, Lore Decoster, Jean-Pierre Lobelle,
Koen Milisen, Katrien Van Puyvelde, Johan Flamaing, Hans Wildiers
Bode, EBCC9, abstract 414
5 key messages for elderly BC patients
1. Geriatric problems more frequent than usually belived
– 71% impaired G8, 50-60% functional dependence, 12%
cognitive dysfunctions, 20% depression, 45% significant
comorbidities, 56% risk of malnutrition, polypharmacy, etc.
2. 79% of treating physicians aware of CGA results for
treatment decision
3. CGA brings them new information in > 2/3 cases (71%)
4. Age and standard clinical approach upfront influence
treatment decision in 41% cases
5. Additional influence yielded by CGA on treatment
decision ~ 5%
Bode, EBCC9, abstract 414
Mieux utiliser l’EGA = dépister
Screening
pour oncodage…
…ou "screenage"
pour onco dingues !
G8
EB
Le G8
FR
G8 - Oncodage
• G8 vs VES 13
– Sensibilité 76.6 vs 68.7%
– Spécificité 64.4 vs 74.3%
– Les 2 2 ~ 4’
• ~ 2/3 des patients 70+ ont un G8 14/17
Recommandations INCa 2011/2012
(UPCOG/UCOG)
patients 75+ avec score 14
EB
Recherche
Il faut des essais spécifiques !!
Sous-représentation dans les essais
• SWOG
– 164 études (1993-1996)
– 16.000 sujets
• FDA – 55 études AMM
– 29000 sujets
> 65A
> 65A 59% cancers vs 33% inclusions
> 75A 30% cancers vs 10% inclusions
Hutchins NEJM 1999; Talarico J Clin Oncol 2004
Scher & Hurria J Clin Oncol 2012
GERICO (UNICANCER)
GERICO ≥ 1,000 patients Phase Critère principal N Ancillaire Publication
2002 Création (F Pein et AC Braud)
G-01 : X+VNR PO sein, poumon, prostate 70+ II ADL 80 PK CROH 2010
G-02 : CT XELOX CCR M+ 70+ II ADL 60 PK JGO 2011
2004 G-03 : RT interst per op sein < 3 cm pN0 70+ II Faisabilité
Qualité 40 Cost Brachy 2013
2005 G-04 : CT TxT q2w sein M+ 70+ II IADL 27/60 NA Poster
G-05 : CT TxT q2w NSCLC M+ 70+ II IADL 5/60 NA Poster
2006 G-06 : CT adjuvante anthra (MC) sein RH- 70+ II ADL 40 Accept CROH 2010
2008 G-07 : validation CRASH 70+ Cohorte Composite NA NA NA
Étude sarcome Aegide + GSF 70+ II R Composite NA NA NA
2009 G-09 : sein M+ HER2+++ X + lapatinib 70+ II Composite 4/52 NA Poster
Rétrospective L1 CT M+ sein (Bergonié) 75+ Cohorte Descriptif 500 NA Poster
DOGMES L1 DXR lipos (GINECO) 70+ II RR 60 NA Soumis
2010 G-10/GETUG P-03 : CT TxT prostate + PK 75+ II R Composite 66/60 :144 PK Poster
PRODIGE 20 (G-08) : CT ± beva CCR M+ 75+ II R /III Composite 73/102 CTC/RX
2011 G-11/PACS 10 : CT adj sein RH+ HER2- 70+ III OS
(risques compétitifs)
372/700
(340/1300)
Biomarkers
Cost Poster
2012 ELAN (PAIR ORL, GORTEC/GERICO) 70+ multiple OS 380
Groupes travail (cognitif, acceptabilité,
perception soignants) 70+
2013 Projet poumon vulnérable (GFPC/GERICO) 70+ III OS ND
GERICO 06 (EUDRACT N° 2005-000069-20, PHRC national 2005)
MC MC MC MC XRT
ADL
Tolerance CGA
ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
Tolerance
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
Tolerance
1 & 2 year
DFS & OS
ADL
Tolerance
ADL
Tolerance
± trastuzumab
if HER2+++
trastuzumab
if HER2+
q3w q3w q3w
4 cycles of “AC-like” chemo In MC, M stands for liposomal non pegylated doxorubicin
1. Neutropénie fébrile 15%
2. Risque dénutrition 15% vs 38%
3. Impact QoL (social & role
functioning)
4. Tolérance cardiaque du
trastuzumab
5. Pas d’EPP
6. DFS3A 85%
To demonstrate the impact of geriatric assessment on
cancer prognosis in the elderly cancer population?
• PREPARE program (French PHRC 2013)
– Initial cares with first or second line chemotherapy
• L1: breast, CRC, gastric, lung, prostate, bladder, sarcoma,
myeloma, NHL
• L2: breast, CRC, prostate, myeloma, NHL
– Primary endpoint: 1-yr OS (+ HrQoL)
P Soubeyran
> 14 Standard treatment
≤14
Standard treatment
G8-guided (case management, nurse,
geriatrician, etc.)
> 70A
L1 or L2
Soubeyran, personal communication
R 1:1
G8
Protocol ASTER 70s
GERICO 11 / PACS10
Adjuvant systemic treatment for oestrogen-receptor (ER)-positive HER2-negative breast carcinoma in women over 70 according to
Genomic Grade (GG): chemotherapy + endocrine treatment versus endocrine treatment. A French UNICANCER Geriatric Oncology Group
(GERICO) and Breast Group (UCBG) multicentre phase III trial
Microarray
qRT-PCR CGA
EUDRACT N° 2011-004744-22, PHRC national 2011, NCT01564056
Toussaint, BMC Genomics 2009
8 genes (4 reporter + 4 reference)
9 genes (6 reporter + 3 reference)
http://www.eprognosis.org/
Lee. JAMA 2006
4-year mortality score in general elderly population
Health retirement study
• > 50 yo (40% > 70 yo)
− Construction 11,701 subjects
− Validation 8,009 subjects
ASTER 70s - Design
pN (pN0 vs pN+)
G8 (≤ vs > 14)
Centre
Arm A = HT**
Arm B = CT + HT**
NO CHEMOTHERAPY IS RECOMMENDED
Follow up + inclusions in other studies (e.g ELD15 validation)
- Low GG
- Other causes for non inclusion (refusal, geriatrics, etc.)
Patients will be offered HT according to standard guidelines
HT hormonotherapy 5 years
CT 4 cycles (TC, AC or MC) + GCSF
** ± XRT according to standard
guidelines
§ 4-yr mortality rate
EBC
≥70 yo
Surgery
Group I
high GG by RT-PCR ER+ HER2-
Lee’s score§
G8 score Group II
low GG by RT-PCR
informed consent
2,000
700
1,300
350
350
700 pts (+ 1100-1300 not included i.e. low GG or other causes followed up)
1/ 4-yr OS 2/ Tolerance, DFS, QoL (ELD15), Q-TWiST, G8,
cost-effectiveness analysis, GG/RT-PCR, TR, geriatrics
Phase III w/ 4-yr OS
Hypothesis B > A
7.5% (A 80% vs B 87.5%) HR 0.60
Inclusion period 4 years
170/year
Follow up 4 years
129 events
5% 20%
340 pts/arm
GERICO 11 (EUDRACT N° 2011-004744-22, PHRC national 2011, NCT01564056)
Cy1 + GCSF
Cy1 + GCSF
Cy1 + GCSF
Cy1 + GCSF
q3w q3w q3w
HT 5 yr
All patients Lee
G8, Charlson
Polymedications
MMSE, IADL
QLQ C30 & ELD15
Socioeconomic
LVEF
1 blood + serum
Polymedications
MMSE, IADL
QLQ C30 & ELD15
Willingness
Socioeconomic
LVEF
1 blood + serum
G8, Charlson
Polymedications
MMSE, IADL
QLQ C30 & ELD15
Willingness
Socioeconomic
LVEF + std bio
1 blood + serum (M12 + M48)
Events
Charlson
Polymedications
Events
Group I
High GG
Group II
Low GG
Arm B = CT + HT
Arm A = HT HT 5 yr XRT
XRT
baseline 16 weeks 1, 2, 3 & 4 year
NO CHEMOTHERAPY IS RECOMMENDED - Follow up
1, 2, 3 & 4 year
Chemo tolerance
Inclusions on January 31, 2014
GERICO11 - Copil GERICO 21 jan 2013
785
398
Patients included
before 31 dec 2013
712 Included Patients
GG reports sent 690 patients
GG Grade 3 266 patients
GG Grade EQ* 133 patients
GG Grade 1 282 patients
GG Grade ND** 9 patients
• Echec Quality Control ‘control genes’
(#18, #35, #50, #60, #76 and #485)
• Echec Quality Control ‘sample’ (#54, #58 and #67)
* Equivocal ** Not determinated
99
GG reports not sent 21 patients
• Patient’s consent withdrawal (#84, #141, #285, #0438, #0519 and #0627)
• FFPE not available for the GG evaluation (#93, #156, #239 , #311, #352, #403, #491 and #590)
• CT is not a treatment option anymore (patient or investigator decision) (#90 and #185)
• HER2+ or ER- after centrally results (#233 #255, #364, #395 and #455)
GG evaluations ongoing
1 patient
387 Randomized
patients
Not Randomized 12 patients
• Metastases have been found before randomisation (#46, #73 and #169)
• Patient refusal of treatment by CT before randomisation (#232, #652 and #670)
• HER2+ or ER- after centrally results (#517, #536 and #622)
• Patient’s consent withdrawal (#390, #392 and #675)
Randomization ongoing
0 patient
From a "prejudice-based" to an
"evidence-based" medicine…
• 10 institutions CALGB
– 77 « paires » cancer du sein (< 65A vs > 65A)
– Etude des cas de propositions d’essai
– Analyse multifactorielle : stade, âge (comorbidités contrôlées)
– Aucune différence de participation si proposition +++ : 56% vs 50%
Kemeny JCO 2003
< 65A
N (%)
> 65A
N (%) p
I 11/35 (31) 13/40 (33)
II 22/34 (68) 11/29 (38) 0.0004
IV 2/2 (100) 1/2 (50)
Total 36/71 (51) 25/71 (35)
FEC, AACR, FAC, ASCO, CMF,
DXR, PK/PD, CEX, 5FU CDDP,
Calvert AUC, ESMO, Chatelut
AUC, CTC, population PK,
FOLFIRI, FOLFOX 7, CPA, DFS,
DDFS, OS, TTP, NCI, CYP P450,
JCO, JNCI, HER2, PI3K, mTOR,
Phase 0, ECCO, ib and ab…etc.
Charlson, CIRSG, CGA,
MNA, GDS, MMS, ADL,
IADL, GFI, CMR2, JAGS,
G8, Oncodage, VES-13,
TRFs, JGO, NIA,
Walter’s score, Lee’s
score…etc.
FEC, FAC, ADL, IADL, CMF,
DXR, PK/PD, CEX, 5FU CDDP,
Calvert and Chatelut AUC, GDS,
population PK, FOLFIRI, MMS,
FOLFOX, CPA, DFS, OS, TTP,
NCI, GERICO, EORTC TFE, JCO,
JNCI, Charlson, JGO, CIRSG,
EGS, EGA, MNA, GFI, Lee’s
score, JAGS…etc.
Multidisciplinarité en 2006 ?
Freyer Ann Oncol 2006
En 2014 ??
??
20%
40%
?
