Radiotherapie hypofractionnée pour les cancers de la prostate:

principes, dose, fractionnements

Dr I Latorzeff

Groupe ONCORAD Garonne

Clinique Pasteur, Toulouse

2

Cancer prostatique Stratégies en évaluation

RT conformationnelle (78-80 Gy/8 sem.)

RCMI

Curiethérapie interstitielle

Augmentation de la dose Réduction du volume-cible

HormonoT + RT

(>70 Gy /7 sem.??)

Agoniste LH-RH

anti-androgènes

Curiethérapie LDR, HDR + RT conformationnelle

RT hypofractionnée

Tumeur localisée

/ = 1.5– 2 Gy ??

/ = 3 Gy pour tissu rectal

Fowler, IJROBP 2003

Stone, J Urol 2005

Sathya, JCO 2005

D’Amico, JAMA 2004

Pollack, IJROBP 2002

3

Justifications de l’hypofractionnement

• Stratégie risquée par la radiobiologie jusqu’à présent

• Devient la tendance / traitement du cancer

– Innovations techniques (IMRT/IGRT)

Meilleur ciblage et épargne des tissus sains

– Confort des patients, souvent âgés

– Économie et ressources (accélérateurs)

Radiothérapies « stéréotaxiques » : options matériels

Le Cyberknife Le Novalis

Collimateur

- microMLC

Accélérateurs standards La Tomothérapie

Le Vero Le True Beam

Le Novalis TX

Le Proton

RCMI ++

IGRT ++

Rappels sémantiques • SRS: Stereotactic radiosurgery

– Une fraction, surtout tumeurs cérébrales

• SBRT: Stereotactic Body Radiation Therapy

- 1 à 10 fractions pour cerveau ou corps entier

Hypofractionnements

RTE externe

Curie HDD

Modéré : 15-30 Fractions : 2-4 Gy/fract

Extrême : < 10 Fractions (SBRT) : > 6 Gy/fract

SIB

HypoF

Etalement

Fractionmt Conventionnel

6

Les courbes de survie des cellules de mammifères : Rapport /

• Fraction survivante

• 2 mécanismes de destruction cellulaire – Destruction en 1 coup : atteinte

d’une cible letale => mecanisme

– Destruction en plusieurs coups :

atteinte de plusieurs cibles

sublétales => mécanisme

SF = e -(D + D²)

Tissus sains

Peau/muqueuses 10 Gy

Rectum 3 Gy

Cerveau 2 Gy

Tumeurs

ORL > 10 Gy

Prostate: 1.5 Gy-5 Gy- 10Gy?

Radiosensibilité et stéréotaxie

Les 5 Rs de la radiobiologie:

– Réparation (modèle LQ)

– Réoxygénation

– Repopulation (probablement non)

– Redistribution dans le cycle (importante?)

– Radiosensibilité intrinsèque (toujours vraie!)

Steel GG, et al. The 5Rs of radiobiology. Int J Radiat Biol 1989;56:1045-1048

Rapport / du cancer prostatique

• Série Radiothérapie externe

– 233 pts; 65-80 Gy

– Critère: contrôle PSA (ASTRO) à 3 ans

– En fonction du taux de PSA initial (< 10; 10-20; > 20 ng/ml)

S = exp[ -D( + d)] = 0.024 Gy-2

/ = 1.5 Gy [0.8 – 2.2]

Brenner& Hall, IJROBP, 43/ 1095-1101, 1999

Etudes suivantes …(retrospectives)

Auteur Technique Nbre pts Rapport / (Gy)

Fowler (2001) Curie I/Pd et EBRT 1471 1.5

Brenner (2002) EBRT+ Curie HDR 192 1.2

Wang (2003) Curie I/Pd et EBRT

1471 3.1

Kal (2003) Curie I/Pd et EBRT

1471 3.1 - 3.9

Valdagni (2005) Hyperfractionnement et Fractio. Classique

370 10

Bentzen (2005) Idem (recalcul Valdagni) 370 8.3

Williams (2007) EBRT et EBRT + Curie HDR 3756 3.7

Proust-Lima (2009) EBRT 5093 1.55

Leborgne (2011) EBRT 274 1.8

Miralbell (2011) EBRT 3D-3D-IMRT-Stereo 5969 1.4

Schaffer (2011) EBRT & Curiethérapie 118 30

Définitions des goupes à risque de K de prostate

Nichol et al. Optimal treatment of intermediate-risk prostate carcinoma with radiotherapy: clinical and translational issues. Cancer (2005) vol. 104 (5) pp. 891-905

Différente RadioS / stade T, Gleason, PSA ?

Lukka1

Hypofractionnement : faible dose totale

Récidive biologique

HF

Standard

Yeoh2-4

ref Pts

Bras std vs Bras hypo

Survie sans rechute bioch

tox / =

Lukka,

JCO 2005

936 1995-1998

(3D)

66 Gy /33 f/6,5 sem 52,5 Gy /20 f /4 f/sem

47 % contre 40 % , ns

idem 0,5 Gy

Yeoh,

IJROBP 2006

217 1996-2003

(2D)

64 Gy/32 f/6,5 sem 55 Gy/20 fractions/4 sem

Idem 55,9% idem 2,6 Gy

Results of Prospective “Soft” Hypofractionation Studies (EBRT)

Miles EF et al. Semin Radiat Oncol 2008;18:41

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Référence Technique Schéma de fractionnement

HT N Suivi (années)

Toxicité Efficacité Dose totale

Dose /fraction

Etalement (semaine)

Arcangeli1-3 3DCRT 80 2 8 Tous

9M

168 (tox GI: ↘

/T: iso)

5,8 NS HF

(PSA<20) 62 3,1 5

Pollack4 IMRT 76 2 8 42%

4-24M

303 (T:

/tox: iso)

5,5 NS NS 70,2 2,7 5,5

Kuban5 IG-IMRT 75,6 1,8 8,4 42%

≤ 4M

204 (T:

/tox: iso)

4,7 NS NS 72 2,4 6

1. Arcangeli S et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84:101-8 2. Arcangeli S et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1013-21 3. Arcangeli G et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:11-8

4. Pollack A et al. ASTRO 2011 5. Kuban DA et al. ASTRO 2010

Hypothèses (supériorité): • Non confirmées (radiobio, hétérogénéité) • N’impliquent pas equivalence non infériorité

Hypofractionnement modéré études de supériorité

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Hypofractionnement modéré études de non-infériorité

Dearnaley D et al. Lancet Oncol 2012

Référence Technique

Schéma de fractionnement

HT N Suivi (années)

Toxicité Efficacité Dose totale

Dose /fraction

Étalement (semaine)

Dearnaley

3DCRT ou IMRT

74 2 7,4

Tous 3-6 M

457 (étape 3 :

+2759 = non

infériorité)

4,1 NS

(faible) Pas de

donnée 60 3 4

57 3 3,8

RTOG 0415

IMRT 73,8 1,8 8,2

non 1068 - NS Pas de

donnée 70 2,5 5,6

OCOG PROFIT

IG-IMRT 78 2 8

non 1204 - NS Pas de

donnée 60 3 4

Hypothèse non infériorité

Patients du groupe faible et intermédiaire : MRC : 2100 pts

74 Gy / 2 Gy

57 Gy/ 3 Gy

R

R

Patients du groupe intermédiaire : NCI Canada : 1204 pts

Radiothérapie 78 Gy / 2 Gy RCMI

Radiothérapie 60Gy / 3 Gy RCMI

60 Gy/ 3 Gy Essai

CHHIP

Essai

PROFIT

France : évaluation

médico-économique

Pilotée par le Dr Supiot

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Toxicité de l’Hypofractionnement modéré

Dearnaley D et al. Lancet Oncol 2012;13:43-54, Pollack, JCO 2013 Toxicité urinaire

Toxicité digestive

Etude randomisée CHHiP Etude randomisée Fox Chase

Tolérance excelllente en général

Attention si trouble urinaire

Hypofractionnement plus prononcé : Phase II Ritter (Astro 2011)

Dose f sem Dose/f Suivi médian

Tox Survie bioch 3

ans

Niveau 1 64.6 Gy 22 4.5 2,94 Gy 56 mois Idem 3 bras

91.5%

Niveau 2 58.04 Gy 16 3.2 3.63 Gy 37 mois 96.7%

Niveau 3 51.6 Gy 12 2.5 4.3 Gy 28 mois 98.7%

Ritter M, Forman J, Kupelian P, Petereit D, Lawton C, Chappell R, Tome W. Five-year efficacy and toxicity outcomes from a phase I/II trial of increasingly hypofractionated radiation therapy for prostate cancer. IJROBP 2011;81(2Suppl1):S99.

Équivalent 77 Gy en fractions de 2 Gy

Kaidar-Person, Roach III, Créhange, IJROBP 2013

SIB-IMRT

Auteur N°

pts Fractionnement

NTD2 Gy selon / tumeur

/ = 1,5 Gy / = 5 Gy / = 10 Gy

Tsuji (2005) 201 66 GyE/3.3 GyE/20 fr 90.5 78.3 73.2

Soete (2006) 36 56 Gy/3.5 Gy/16 fr 80 68 63

Martin (2007) 92 60 Gy/3 Gy/20 fr 77 68.6 65

Kupelian (2007) 770 70 Gy/2.5 Gy/28 fr 80 75 72.9

Ritter (2007) 110 64.7 Gy/2.94 Gy/22 fr 82 73.3 69.7

Madsen (2007) 40 33.5 Gy/6.7 Gy/5 fr 78.5 56 46.6

RT externe

IMRT BED

a/b= 10 Gy BED

a/b= 3 Gy BED

a/b= 1.5 Gy

70 Gy/ 2.5 Gy/fraction 28 fractions

72 Gy 81 Gy 84 Gy

Radiothérapie hypofractionnée: Quelle équivalence de dose??

Référence N Dose

/fraction Dose totale Suivi (mois)

Toxicité grade > 2

(%)

Récidive biologique

(%)

Madsen 40 6,7 33,5 41 20 10

King 67 7,25 36,25 32 10 6

McBride 45 7,5 37,5 44 18 – 28 2

Friedland 112 7 35 24 < 10 < 5

Katz 304 7,25 36,25 17 – 30 10 < 5

Boike 4,5 9 – 10 45 – 50 9 – 24 18 0

Prometteur (toxicité faible et récidive faible) mais: • Nombre de patients limité • Pas d’etudes de phase III • Peu de recul • Tumeurs de risques faible et intermédiaire

Freeman & King. Stereotactic body radiotherapy for low-risk prostate cancer: five-year outcomes.Radiation Oncology, 2011.

Boike, JCO 2011

RTE hypofractionnée sévère > 6 Gy séance

Dose limite : 5 x 10 Gy

• Tolerance de ces schemas d’hypofractionnement / 1 Fract/2jrs

Comparaison de schéma de dose

• Essai PACE du Royal Marsden : essai randomisé 1036 pts pour pts avec PSA < 20 ng/ml, Gleason score ≤ 3 + 4 = 7, stade T1c -T2c, N0-X, M0-X – Schéma :

Etude terminée avec recrutement de 136 pts pour SBRT

• Essai HYPO-RT-PC suédois : risque intermédiaire – Schéma : 42,7 Gy en 7 fract vs 78 Gy en 39 fract

• Etude Proton Coopérative Group : – Schéma : 79,2 Gy 44 fract vs 38 Gy en 5 fract.

RCMI prostate

Ou

SBRT

Patients candidat à la chirurgie

Chirurgie

Ou

SBRT

SBRT :

Dose 36,25 Gy en 5 fractions

Dose 38 Gy en 4 fractions

oui non

Comparaison de schémas + espaceur • Protocole Phase II national, Pr Chapet : RPAH2 pour

prostate bas risque ou intermédiaire

IMPLANTATION DE 3 GRAINS D’OR DANS LA PROSTATE PUIS INJECTION DE 10CC D’ACIDE HYALURONIQUE DANS L’ESPACE GRAISSEUX

ENTRE LA PROSTATE ET LE RECTUM

RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE A 37.5GY

EN 5 FRACTIONS DE 7.5 Gy.

REALISATION D’UNE IRM PROSTATIQUE

RADIOTHERAPIE HYPOFRACTIONNEE

MODEREE A 62 GY EN 20

FRACTIONS DE 3.1Gy.

SUIVI JUSQU'A 3 ANS après traitement

Le futur ?

Les patients à hauts risques

Le post opératoire

SBRT pour le haut risque

UCLA trial 8 Gy x 5 (40 Gy*) prostate PTV

5 Gy x 5 (25 Gy) pelvic LN (optional)

SV: Full dose or 5 Gy x 5 (respecting ROI constraints)

SPARC trial CyberKnife : 36,5 Gy/5F prostate

avec SIB guidé Irm à 47,5 Gy

Conclusion • Tentations:

– moins de séances – Utiliser les nouvelles technologies – Contenter les désirs du patient

• Réalités: – On ne sait pas bien … Pistes interessantes – Données cliniques encore parcellaires – Mais on s’achemine vers un hypofractionnement (sein,

prostate)

• La même dose: – pour tous les patients? – Quelque soit la tumeur (grade, histologie, …)

Respecter les guidelines !

Inclure dans les essais