toujours quelques actifs, mais qui pourraient ne plus repr6senter qu'eux-m6mes). C'est in61uctable : l'Eu- rope de l'H6pato-gastroent6rologie vase faire (certes plus ou moins vite) avec ou sans les Franqais. Comme l'Europe est en train de se faire avec ou sans nous.

Nous devons assurer la promotion des journ6es europ6ennes et entre autres, orienter amicalement et subtilement la vitale et majeure contribution de l'in-

dustrie pharmaceutique, encore plus qu'actuellement pour des actions de fond (formation, recherche exp6- rimentale et clinique) et en direction de ceux qui en ont le plus besoin et qui sont susceptibles d'assurer la relive. L'investissement sur l 'Europe est un investis- sement a long terme.

Professeur Thierry PONCHON D6cembre 2003

CANCER : LA TRIADE DE L 'HISTIDINE FRAGILE

Les anomalies chromosomiques (d616tion, translo- cation, perte d'homozygozitie) ouvrent la voie au cancer. Le talon d'Achille du g6nome, sur le bras court du chromosome 3 en position 3p14.2, est le point le plus fragile du g6nome et la cible d'agents carcinog~nes du milieu environnant comme le tabac. Ce site fragile FRAB3 6tendu sur 4 m6gabases contient aussi le g~ne du cancer r6nal familial ~ cel- lules claires et le site d'insertion du papilloma-virus. En octobre 2003, ~ Bari, Carlo Croce, m6decin biolo- giste italien, Directeur du Kimmel Cancer Institute de Philadelphie, a retrac6 l'histoire de sa d6couverte : en 1996, il isole un nouveau gbne, en cause dans le d6veloppement des tumeurs solides 6pith61iales [1]. Ce g6ne FHIT (Fragile Histidine Triade) est aussi ins6r6 dans la zone fragile FRAB3 ; il transcrit une prot6ine ~ Fhit ~ de 16.8 kD avec 146 acides amin6s dont 3 histidines organis6es en triade. L'histidine cen- trale de la triade (H96) est indispensable pour la fonction enzymatique de ces protdines qui sont des hydrolases de nucl6otides-phosphate. Le g~ne FHIT inducteur de l'apoptose est un g6ne suppresseur. Son inactivation, en g6ndral bi-alldlique avec de multiples ddl6tions discontinues, est favoris6e par l'impact des agents carcinog~nes sur la zone fragile FRAB3. La prot6ine ~ Fhit ~ perd son activit6 fonctionnelle ; les cellules 6pith61iales concern6es se multiplient plus rapidement. L'inactivation de FHIT est une 6tape n6cessaire, mais non suffisante ; elle ouvre la porte d'autres mutations instaurant la carcinogen~se. L'im- portance du g6ne FHIT tient aux points suivants :

1 - I1 a une application g6n6rale, 6tant inactiv6 dans la plupart des tumeurs solides 6pith61iales humaines, soit 93 % des cancers du poumon, 67 % des cancers de l'estomac, 62 % des cancers du rein, 62 % des cancers du pancr6as. Le g~ne inactiv6 est un marqueur biologique pr6coce de l'6tat prdcanc6reux pour l'~esophage (6pidermoide), le poumon, le col ut6rin. Pour d'autres tumeurs (sein, c61on, estomac)

l'inactivation du g6ne survient ~ un stade tardif et a une signification pronostique tr~s p6jorative car elle signe une progression tr~s rapide ou la pr6sence de m6tastases. Pour le cancer de l'estomac, l'inactivation de FHIT est associ6e h l'atteinte des g~nes de r6para- tion (haute instabilit6 du DNA).

2 - L'intervention du g6ne FHIT dans la majorit6 des tumeurs solides ouvre la porte a la th6rapie g6nique: les souris knock-out (priv6es du g~ne) pour le g~ne FHIT d6veloppent ~ plus de 90 % des tumeurs 6pidermo/des sur la partie proximale de l'es- tomac quand on leur donne des nitrosamines. Si on les infecte avec un ad6novirus vecteur de FHIT, le risque de tumeurs induites par le carcinog6ne est diminu6 de faqon spectaculaire.

3 - Que ce g6ne utile, suppresseur de nombreux cancers, soit situ6 dans une zone particuli6rement fra- gile du g6nome est un paradoxe de l'6volution, puis- qu'il devrait atre prot6g6 et 61oign6 de cette zone par la pression de s61ection Darwinienne. I1 y a cepen- dant deux correctifs. L'effet pathog~ne de l'inactiva- tion du g6ne, limit6 au cancer, a un impact chez l'homme aprbs l'gtge de la reproduction, la pression protectrice de la s61ection naturelle est donc trbs faible. Le g6ne FHIT a un r61e physiologique en contr61ant la croissance des cellules 6pith61iales. Sa situation dans une zone fragile du g6nome peut deve- nir un avantage ; les inactivations temporaires suivies de r6paration du DNA permettant d'assurer la r6pa- ration et la plasticit6 des 6pithdliums.

Ren6 LAMBERT

D6cembre 2003

RI~Ft~RENCES

1. HUEBNER K., CROCE CM. - - Bri tJ Cancer, 2003, 88, 1501-06.

2. ISSHII H. et al. - - FASEB J, 2003,17,1768-70

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