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Immunité des Tumeurs. Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomes Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules musculaires, adipeuses) : sarcomes Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomes. Immunité des tumeurs. - PowerPoint PPT Presentation
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•Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : Cancers : cellules épithéliales (endoderme, ectoderme) : carcinomescarcinomes
•Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules Cancers : tissus mésenchymateux (fibroblastes, cellules musculaires, adipeuses) : musculaires, adipeuses) : sarcomessarcomes
•Cancers : cellules hématopoiétiques : Cancers : cellules hématopoiétiques : leucémies, lymphomesleucémies, lymphomes
Immunité des Tumeurs
Immunité des tumeurs
• Découverte de l’immunité anti-tumorale : XIX siècle : régression de tumeurs lors d’épisodes infectieux
• Injection d’extraits bactériens à des souris présentant une tumeur : nécrose hémorragique : découverte du TNF-
• Cancers plus fréquents chez les immunodéprimés
• Infiltration de la tumeur par des LT et NK : pronostic plus favorable
• Reconnaissance des tumeurs par le système immunitaire : T. Boon 1992 (Bruxelles) Biopsie de tumeur cultivée en présence de lymphocytes du malade :
prolifération des lymphocytes Clonage des lymphocytes, sélection de sous-populations tumorales et
identification des gènes par comparaison de différentes sous-populations
1.1. Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime Ag produits d’un gène normalement présent dans le génome mais qui ne s’exprime pas dans les cellules normales adultes :pas dans les cellules normales adultes : MAGE-1, 2, 3, 12, BAGE, GAGE, NY-ES0, PRAMEalphafoetoprotéine (ag oncofoetal)
2.2. Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des Ag produits de gènes dont l’expression est normale mais qui subissent des modifications post translationnellesmodifications post translationnelles : MUC1 (Ca 15.3)
3.3. Ag produits de gènes dont l’expression est anormale :Ag produits de gènes dont l’expression est anormale : Her-2/neuHer-2/neu (surexpression du (surexpression du gène)gène)
4.4. Ag provenant de mutationsAg provenant de mutationsCdk-4, -caténine, caspase 8, ras, p53, bcr/abl
5. Ag viraux:Ag viraux: virus du Papillome virus du Papillome (cancer du col utérin : HPV 16 et18), Hépatite Hépatite B,CB,C (hépatocarcinomes)EBVEBV (cofacteur du lymphome de Burkitt) ou bactériens :ou bactériens : Helicobacter piloriHelicobacter pilori (cancer gastrique)
Ag tumoraux spécifiques
Ag associés aux tumeurs
Ag de différenciation exprimés par des cellules cancéreuses et certaines cellules normales : leur surexpression les rend immunogéniques
•Ag mélanocytaires : MART-1/Melan-A, gp100,Tyrosinase,TRP-1, TRP-2 (tyrosinase-related protein 1 ou 2)
•Ag prostatique : PSMA•Ag carcino-embryonnaire: ACE •Ag rénal :RU2, alt-M-CSF
Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance
Faible immunogénicité de la tumeur : •Pas de présentation des peptides (nouveaux ag)Pas de présentation des peptides (nouveaux ag)•Diminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expressionDiminution ou disparition des molécules du CMHI (altération expression
2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK?2-microglobuline, LMP-2, 7, TAP-1 et TAP-2) : NK?•Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des Pas de molécules d’adhésion et de costimulation sur la tumeur : tolérance des LTLT
Production de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur : •Synthèse de TGF-, IL-10•Inhibition de la réaction inflammatoire par induction de STAT-3
Défaut d’accés de la tumeur aux CpAg et aux cellules effectrices (LT) :•Synthèse de collagène : barrière physiqueSynthèse de collagène : barrière physique
Présence de LT régulateurs
LT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibitionLT RÉGULATEUR : mécanismes d’inhibition
B7-H4(régulateur -)
LT
CpAg PerforinePerforinegranzymesgranzymes
APOPTOSEAPOPTOSELT et CDLT et CD
Induction IDO par la CD :Induction IDO par la CD : tryptophanetryptophane
ANERGIEANERGIEAPOPTOSEAPOPTOSE
IL-10, TGF-IL-10, TGF-
ANERGIEANERGIE
DYSFONCTIONNEMENTDYSFONCTIONNEMENTCMH, B7, IL-12CMH, B7, IL-12
IDO : indoleamine 2,3-dioxygénase :métabolise le tryptophane
LTLT
LT
ARRÊT CYCLEARRÊT CYCLECELLULAIRECELLULAIRE
CTLA-4CTLA-4
B7B7
Adaptation de la tumeur•Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac)Perte de l’expression d’ag (modulation par les Ac)•Sélection de variantsSélection de variants•Sélection de cellules résistantes à la lyse Sélection de cellules résistantes à la lyse (surexpression de Bcl-2, perte de Fas)(surexpression de Bcl-2, perte de Fas)•Mutations p53Mutations p53
Inadéquation des capacités du système immunitaire par rapport à la prolifération tumorale
Mécanismes de résistance ou d’induction de la tolérance
LT
Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD3
Ac bispécifique anti-tumeur/anti-CD16
NKAc anti-ag de tumeur(Herceptin, Rituximab)Immunotoxines, radioisotopes
Cellule tumorale transfectée parADNc codant pour des molécules de costimulation ou des cytokines
CTL
Cellule tumorale
IL-2CytokinesImmunocytokines
Cellule dendritique
•Lysat de tumeur,cellules nécrotiques•Protéine ou peptide tumoral•ADNc codant pour un ag tumoral (vecteur ou ADN nu)•ARN
Vaccins
NK
Ciblage des LT régulateurs :-déplétion : Denileukin difitox (Ontak), anti-CD25, cyclophosphamide-blocage du traffic des LT rég vers la tumeur (anti-CCL22)-blocage de la différenciation et des voies de signalisation (FoxP3)
Ciblage des molécules suppressives :-blocage des molécules suppressives (B7-H1, B7-H4, IDO) sur les CpAg-blocage des molécules suppressives (CTLA-4 sur les LT)-blocage des molécules suppressives solubles (TGF-, IL-10, VEGF, COX2)
ChirurgieRadiothérapieChimiothérapieThérapie anti-angiogènique
Tumeur humaine
Thérapie combinée
-Vaccination-CD-Cytokines……
ImmunothérapieThérapietraditionnelle
Nouvelles Thérapies