Tumeurs épithéliales thymiques

Tumeurs épithéliales thymiques

Benjamin Besse17 / 11 / 10

� Tumeurs thymiques :

recommandations

• The management of thymoma: a systematic review and practice guideline. Falkson CB et al., JTO 2009.

• Management of thymoma. Wright CD, Crit Rev OncolHemat 2008

• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Thymic malignancies. V2.2009.

• Standard Options Recommandations 1999.

� Tumeurs épithéliales thymiques

� Tumeur rare : 250 cas / an en France� Tumeur du médiastin : 1 % des tumeurs� T.E.T. 20 % des tumeurs médiastinales� T.E.T. 50 % des tumeurs du médiastin antérieur� Double contingent

� lymphocytaire T et épithélial : seul ce dernier est tumoral

� « Tumeur épithéliale thymique »� Inclue deux entités différentes� Thymomes et Carcinomes thymiques

� Au sens large :Toute tumeur de type épithélial siégeant dans la

loge ou à partir de la loge thymique, en l’absence de tout autre primitif retrouvé en particulier bronchique

� Terminologie

� Age moyen : 47,7 ans (série F. de 500 pts)plus jeune si myasthénie

� Asymptomatique dans 33 % des casSignes de compression dans 33 % des casSignes généraux dans 33 % des cas

� Présentation clinique

� Maladies auto-immunes et TET

� Myasthénie (30 à 60 %)� Valeur pronostique controversée� En fait, permet un diagnostic précoce de TET

� Autres

�Erythroblastopénie�Hypo-gamma-globulinémie�Pancytopénie�Anémie hémolytique�Thyroïdite� Lupus érythémateux disséminé�Syndrôme de Sjörgren�Dermatomyosite

1. Caractéristiques cyto-architecturales

Classification O.M.S. (1999)

2. Caractère invasif de la tumeur

Tumeur encapsulée (65 %) ou invasive (35 %)

� Deux critères pour l’évaluation et

classification

Basée sur :

1. Ratio lymphocytes/cellules épithéliales2. Morphologie des cellules épithéliales3. Atypies cellulaires – nombre de mitoses

Carcinome

thymique CThymome B2

� Classification O.M.S.

Type Aspect cellulaire Dénomination

A Fusiformes Médullaire

AB Lympho-épithélial Mixte

B1 Riche en lymphocytes À prédominance

cortical

B2 Épithélial Cortical

B3 Atypies cellulaires Carcinome thymique bien différencié

C Carcinome thymique

� Classification O.M.S.

Sous-type Tumeur invasive

Récidive Survie(10 ans)

A 0 % 0 % 100 %

AB 6 % 0 % 100 %

B1 19 % 15 % 83 %

B2 25 % 0 % 83 %

B3 42 % 36 % 36%

C 89 % 47 % 28 %

� Classification O.M.S. et pronostic ( selon Kondo – 2004 sur 100 patients )

5 ans 10 ans Récidive

Stade I 92 % 88 % 4 %

Stade II 82 % 70 % 14 %

Stade III 68 % 57 % 26 %

Stade IV A 61 % 38 % 46 %

Ruffié, 2004

� Survie à 5 et 10 ans et risque de récidive

� Bilan pré-thérapeutique ?

STANDARD� Imagerie

� Radiographie thoracique� Tomodensitométrie thoracique avec coupes

abdominales

� Examens fonctionnels� Epreuves fonctionnelles respiratoires

� Examens biologiques de recherche d’un syndrome auto-immun� Numération formule sanguine� Immuno-électrophorèse des protides

� PET-FDG?

� Série Inoue (n=56)� Corrélation OMS et SUV� SUV>4 = TET B2+� SUV>7,1 = TET C

� Serie Sung (n=33)� SUV 4.0 (3.5–4.6) = TET A-B1� SUV 5.6 (3.3–8.3) = TET B2-B3� SUV 10.5 (5.5–24.7) = TET C

Inoue, Eur J Nucl Med Mol Imaging 09, Sung J Nucl Med 06

Survie à 5 ans TET C

Résection complète 93 % 67 %

Résection incomplète 64 % 30 %

Biopsie seule 36 % 24 %

� Survie selon la résection( à partir de 1320 patients – Kondo – 2003)

� Facteurs pronostiques

1. Résection complète

2. Stade de la maladieCaractère invasif ou non ( Masaoka )

3. Sous-type histologiqueClassification OMS : A-B 2 versus B3 versus C

� Chirurgie

STANDARDSL’objectif est d’obtenir une exérèse complète

emportant la tumeur avec tout le thymus et la graisse péri-thymique

La voie d’abord de principe est la sternotomie ; la vidéo-thoracoscopie reste controversée

Dans les stages évolués, la chirurgie doit en tout état de cause préserver l’intégrité d’au moins un nerf phrénique

� Surveillance et cause de décès

� 2,5 % mortalité opératoire

� Décès non forcément lié à l’évolution tumorale

(14 % versus 26 % non lié)

� 25 % lié à la pathologie auto-immune

� Fréquence d’un second cancer (27 %)

� Récidive tardive possible : 20 % après 10 ans

� Masaoka stade I (~A localisés)

� N= 275� Effet délétère

� Survie spécifique à5 ans : 98% (C) vs. 91% (C+RT)p = 0.03

� Survie globale: 87% (C) vs. 81% (C+RT)p = 0.35

RECOMMANDATIONS: Dose� Résection complète : 50 à 55 Gy� Résection incomplète :

�Planed Target Volume + organes critiques�50 – 55 Gy + surimpression 60 – 65 Gy�65 Gy en cas de simple biopsie

RECOMMANDATIONS: Modalités� 9 à 10 Gy hebdomadaires en 5 séances

� Radiothérapie post-opératoire

� CT néoadjuvante

CAP : cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine - PDN: prednisoneADOC : cisplatine, doxorubicine, vincristine, and cyclophosphamide.

NB CT RC R.O. Rés.Compl.Survie à 5a

22 CAP/PDN 14% 76% N=16 95 %

(Kim et al.)

16 ADOC 6% 81 % N=9 31%

(Berruti et al.)

23 CAP 22% 70 % N=053%

(Loehrer et al.)

� Stades métastatiquesProtocoles avec CAP : « gold standard »

Protocole Nb CR PR OR (%) MS

CAP 23 5 11 70 93 M

( Loehrer – 1997 )

ADOC 37 16 18 92 15 M

( Fornasiero - 1991 )

ADOC 16 2 11 81 47 M

( Rea – 1993 )

CAP : cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatineADOC : cisplatine, doxorubicine, vincristine, and cyclophosphamide.

� Protocoles avec Ifosfamide, VP16 et Cisplatine

Protocole Nb CR PR OR (%) OS / 2y

VP16 -CDDP

16 5 4 56 ~56%

( EORCT - 1996 )

IFO (hautes doses)

13 5 1 46 + 51 M

( Highley – 1999 )

VIP 28 0 9 32 70%

( Loehrer - 2001 )

� Paclitaxel-carboplatine

Protocole Nb CR PR OR (%) PFS

Pac 225 mg/m² -Cb AUC 5

46 3 5 33 (24% si TET C)

19,8m(6,2m

TET C)

( Lemma – ASCO 2008)

� Autres Traitements

Auteur Protocole Nb R.O.

ECOG IL2 14 0

Palmieri Octréotide40

(17+)2 CR5 RP

LoehrerOctréotide

+corticoïdes

382 CR

10 RP

� 4 essais de phase II en cours

� Octréotide� si Octreoscan + (Allemagne)

� RTCT préopératoire� si TET >8 cm ou >5cm avec envahissement (US-Canada)

� Paclitaxel CDDP� 1ère ligne si TET non résécables (Corée)

� CAP + cetuximab néoadjuvant� si TET A-B3, stade III ou IVA (US)

� Apport de la biologie et des nouvelles

thérapies ?

� CD20

� Marqueurs lymphocytes B� Expression épithéliale� Restreinte TET AB� Rituximab ?

02CARCINOID

01SARCOMATOID

05MICRONOD.

010C

011B3

026B2

09B1

4425AB

04A

CD20*n = 93WHO classification

02CARCINOID

01SARCOMATOID

05MICRONOD.

010C

011B3

026B2

09B1

4425AB

04A


02CARCINOID

01SARCOMATOID

05MICRONOD.

010C

011B3

026B2

09B1

4425AB

04A


� C Kit

� Forte expression � Restreinte TET C� Inhibiteur c-kit (imatinib –

dasatinib)?

02CARCINOID

01SARCOMATOID

05MICRONOD.

010C

011B3

026B2

09B1

4425AB

04A


02CARCINOID

01SARCOMATOID

05MICRONOD.

010C

011B3

026B2

09B1

4425AB

04A


02CARCINOID

01SARCOMATOID

05MICRONOD.

010C

011B3

026B2

09B1

4425AB

04A


2

0

0

90

9

0

0

0

0

C kit*

2

0

0

90

9

0

0

0

0

C kit*

2

0

0

90

9

0

0

0

0

C kit*

� Imatinib

� 1 cas emblématique� TET C, métastases hépatiques� Imatinib 400 mg/ j� Réponse symptomatique en 1 semaine� Réponse partielle à 4 mois� Progression à 6 mois� Mutation de c-kit exon 11

� 2 autres cas� Stabilité� Absence de mutation

strobel NEJM 04 - Pan J pathol 2004

� Dasatinib

� 1 case report� Patient traité pour LMC� RP à 2 mois� TET B2� Durée de traitement

inconnue� Pas d’analyse mutation c-

kit

Chuah JCO 2006

� Mutation C-KIT: expérience IGR

� 31 cas de TET B3, C� Fixées avec Bouin� 19 analysables (61%)� 2 mutation C-KIT trouvées dans TET B3

1 sur exon 11 (C1729Y)- pro577 ser1 sur exon 17 (C2395Y)- leu 798 leu

� EGFR

� Expression fréquente (85%)

� Plus fréquent TET B3 et C� Pas de mutations� Cetuximab?

� Monothérapie� 3 patients TET C

EGFR +� RP, 1 > 6 mois

� Erlotinib ?

� 1 cas de RP

Meister Cancer Lett 2007 - Suzuki Jap JCO 2006 - Palmieri G Front Biosci 2007 – Farina Lancet Oncol 2007

� Gefitinib et TET

� Phase II� n=26� Gefitinib 250mg/j� 1 RP>5 mois

Kurup al, Jco 2005 abstract 7068;Farina al,Lan onc 2007; Palimier al, Front Biosic 2007; Cristodoulou al , Ann onco2008; Strobel al. NEJM 2004; Chuah al. JCO 2006; Giaccone G et coll. JTO 2009

� Cibles thérapeutiques en IHC

Cible Positivité % Type histologique Agent thérapeutique

EGFR 50 à 80% A,AB,B1,B2 CetuximabGefitinib

C-KIT 80 à 90 % B3, C ImatinibDasatinib

CD20 40 à 80 % A, AB Rituximab

VEGF 30 à 60 % B2,B3, C Bevacizumab

Yoh K al, lung cancer 2008Pan CC al, J Pathol2004

Besse B al, world 2007 Tomita M al, JTC Surg,2002

� D’autres cibles

� 105 TET analysé

histologie

4%

23%

8%

25%

19%

10%

5% 5% 1% A

AB

B1

B2

B3

C

carcinoide

micronodul

sarcmatoide

� Conclusions

1. Nécessité d’une approche multidiciplinaire

a) Avec centres experts (T. rare)b) Approche multimodale (chirurgie / RT / CT)c) Relecture des lames (type panel)d) Collaboration Med Inter – Neuro (path. auto-im.,

myasthénie)

2. Bien différencier les thymomes des carcinomes thymiques, voir B 3

� Objectifs

� Objectifs à court terme (moins de 6 mois)� Ecriture d’un référentiel � Création RCP régionale� Création groupe de relecture ana-path� Ouverture d’un essai de phase II ayant pour objectif

principal d’évaluer l’applicabilité du référentiel sur 1 8 ou 24 mois

� Objectifs à moyen termes (1 an)� Autres essais � Définition de règles de publication par le CS

� Objectifs à plus long terme (2 ans)� Premières publications

� Tumeurs thymiques : proposition d’arbre

décisionnel

Courtesy of Julien Mazieres


recommandations stade IIChirurgie

- Résection chirurgicale complète avec abord par sternotomie

- Les approches mini-invasives ne sont pas recommandées.

Radiothérapie

- Doit être discutée si il existe des risques accrus de récidive locale :

marges de résection étroites, type B, adhésion au péricarde

- En intégrant le risque lié à la radiothérapie en particulier chez le sujet

jeune

Chimiothérapie

- Pas d’indication

Patient inopérable

- Radiothérapie seule ou radiochimiothérapie.

PEBC-CCO 2008Courtesy of Julien Mazieres

Atteinte : - de la capsule- de la graisse médiastinale- de la plèvre médiastinale

� Tumeurs thymiques : recommandations

stade III opérable

Chirurgie

- Pour les IIIA la chirurgie doit être envisagée dans un but de résection complète d’emblée ou après

chimiothérapie néoadjuvante.

- Pour les IIIB, la chirurgie doit être envisagée après chimiothérapie néoadjuvante.

- Si au moment de la chirurgie, la tumeur parait non résécable, une chirurgie de debulking maximal doit

être proposée.

- Si la résécabilité est compromise d’emblée un traitement par radio-chimiothérapie préopératoire peut

être discuté.

Chimiothérapie et radiothérapie néo-adjuvante

- Une preuve anatomopathologique préalable est indispensable

- Une chimiothérapie peut être utilisé mais le niveau de preuve est faible. Le protocole est indéterminé.

Une chimiothérapie à base de platine est proposée.

- Une radiothérapie associé concomitante ou séquentielle peut être discutée. Le niveau de preuve est

faible.


- Une radiothérapie post-opératoire est recommandée

- Une chimiothérapie post-opératoire peut être discutée


Atteinte des organes du voisinage( péricarde, gros vaisseaux, poumon )

� Tumeurs thymiques : recommandations

stade III inopérable

Définition

- La définition de la non résécabilité est difficile.

- Il est habituellement retenu pour une lésion envahissant le médisatinmoyen et en particulier la trachée, les gros vaisseaux ou le cœur et non

répondeur à une chimiothérapie à base de platine.

Chimiothérapie et radiothérapie

- Une radiochimiothérapie concomitante ou séquentielle est

recommandée.

- Une preuve anatomopathologique préalable est indispensable


Atteinte des organes du voisinage( péricarde, gros vaisseaux, poumon )


recommandations stade IV

Stade IV « opérable »Chirurgie

- La chirurgie peut être envisagée si il existe des atteintes péricardiques ou pleurales limitées (IVA

limité)


- Une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie néoadjuvante sont des options.

Chimiothérapie et radiothérapie adjuvante

- Une chimiothérapie ou une radiothérapie adjuvante sont des options.

PEBC-CCO 2008

Stade IV « inopérable »Chirurgie

- Pas de chirurgie

Chimiothérapie et radiothérapie

- Une chimiothérapie à base de platine ou une radiochimiothérapie sont recommandés.

- Un traitement par analogues de la somatostatine et corticoïdes peut être discuté.

Courtesy of Julien Mazieres

IVA Dissémination pleurale / péricardeIVB Dissémination lymphatique / hématogène(métastases)

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