Caractérisation des tumeurs neuroendocrines digestivesou thoraciques

Characterisation of gastrointestinal and thoracic neuroendocrine tumoursE. Baudin, J.-Y. Scoazec, C. Caramella, S. Leboulleux, O. Caron, D. Deandreis, P. Duvillard,J. Lumbroso, T. de Baere, F. Deschamps, D. Goere, F. Dumont, D. Elias, D. Malka, V. Boige,M. Schlumberger, J. Guigay, D. Planchard, M. Ducreuxpour le comité multidisciplinaire des tumeurs neuroendocrines

Centre expert RENATEN des tumeurs neuroendocrines, Gustave-Roussy, F-94805 Villejuif Cedex, France

Reçu le 14 octobre 2013 ; accepté le 16 octobre 2013

Abstract: Once the diagnosis of a

neuroendocrine tumour has been

made, characterisation is an es-

sential step before therapy. It co-

mes before the decision regarding

treatment is made. This requires a

multidisciplinary team of experts

located in specialist centres that

currently make up the RENATEN

and TENPATH networks. It is direc-

ted by knowledge of the location of

the primary tumour and anatomi-

cal pathological differentiation.

The aim of this characterisation

step is to highlight factors that

may have an impact on the diag-

nosis and the prognosis or predict

the response to treatment.

Keywords: Neuroendocrine tu-

mours – Prognosis factors – Diag-

nostic impact – Characterisation –

Response to treatment – Multidis-

ciplinary expertise – RENATEN

and TENPATH networks

Résumé : Une fois le diagnostic de

tumeur neuroendocrine (TNE)

posé, la caractérisation est une

étape essentielle de la prise en

charge d’une TNE. Elle précède la

décision thérapeutique. Celle-ci fait

appel à une expertise multidiscipli-

naire au sein des centres experts

actuellement regroupés au sein

des réseaux RENATEN et TENpath.

Elle est orientée par la connais-

sance de la localisation du primitif

et la différenciation anatomopatho-

logique. Cette étape de caractérisa-

tion a comme objectif : la mise en

évidence de facteurs à impact diag-

nostique, pronostique ou prédictif

de la réponse thérapeutique.

Mots clés : Tumeurs neuroendo-

crines – Facteurs pronostiques –

Impact diagnostique – Caractéri-

sation – Réponse thérapeutique –

Expertise multidisciplinaire – Ré-

seaux RENATEN et TENpath

Le diagnostic de tumeur neuro-

endocrine (TNE) est évoqué devant

une tumeur de morphotype endo-

crine positive en immunohistochi-

mie pour la chromogranine A et/

ou la synaptophysine. Ce diagnos-

tic conduit à l’étape de caractérisa-

tion dont l’objectif est la mise en

évidence de facteurs à impact diag-

nostique, pronostique ou prédictif

de la réponse thérapeutique.

Cette caractérisation bénéficie

de la standardisation mise en

place par l’OMS, l’UICC et les grou-

pes collaboratifs ENETS et

NANETS. La mise en place des

réseaux INCa anatomopatholo-

giques (TENpath) et cliniques

(GTE–RENATEN) permet de réaliser

cette étape de caractérisation au

sein de centres experts.

Les étapes de caractérisation

sont les suivantes

Comorbidités

Les patients présentant une TNE

bien différenciée bénéficient d’une

survie souvent prolongée et sont

susceptibles de bénéficier de plu-

sieurs lignes thérapeutiques.

Dans ce contexte, la préserva-

tion des fonctions rénales, hépati-

ques et médullaires osseuses est

surveillée et oriente le choix théra-

peutique [8-14].

Différenciation ou grading

anatomopathologique

(Tableaux 1A, 1B) [7,9,10-12,15]

Mise en place par l’OMS, le diag-

nostic de TNE bien ou peu différen-

ciée sur la base des caractéris-

tiques architecturales, cytologiques

et des index de proliférations de la

tumeur est la première étape de la

caractérisation.

La classification anatomopa-

thologique dirige l’ensemble du

processus de caractérisation

(Tableau 2).

Le diagnostic de TNE peu diffé-

renciéeàpetitesougrandes cellules,

rebaptisée carcinome neuroendo-

crine (CNE) peu différencié G3 par

la nouvelle classification OMS 2010

des TNE digestives, conduit à une

prise en charge thérapeutique

urgente, basée sur la chimiothérapie

systémique à base de cisplatine.

Le statutOMSaudiagnostic et le

stade localisé ou diffus de la tumeur

au diagnostic sont les deux facteurs

pronostiques majeurs des CNE peu

différenciés.

La qualité de la pièce tumorale

est essentielle à l’établissement de

ce diagnostic.Correspondance : Eric.BAUDIN@gustaveroussy.fr

Synthèse

Rev

iew

article

■Oncologie (2013) 15: 505–509© Springer-Verlag France 2013DOI 10.1007/s10269-013-2343-1

505

Un index de prolifération élevé

isolé ne suffit pas à porter le diag-

nostic de CNE peu différencié. La

fréquence des CNE peu différenciés

dépend de la localisation de la

tumeur primitive : fréquentes en

cas de TNE bronchique ou colorec-

tale, elles sont exceptionnelles en

cas de TNE iléale, et ce diagnostic

doit alors être revu par un anatomo-

pathologiste expert.

Au sein des TNE bien différen-

ciées, le grade dont la définition est

basée sur l’index de prolifération est

le facteur pronostique le plus puis-

sant pour les primitifs thoraciques,

pancréatiques (intestin antérieur) et

du rectum (intestin postérieur).

Primitif [14]

Le diagnostic de TNE ouvre sur un

réseau de tumeurs dont le primitif

peut siéger en n’importe quel point

de l’organisme (Fig. 1).

Les primitifs les plus fréquents

sont appendiculaires, gastriques,

iléaux, rectaux, bronchiques. Au

sein du groupe des TNE bien diffé-

renciées, le diagnostic du primitif

oriente la caractérisation.

L’histoire naturelle de la tumeur

(premier site tumoral, localisation

ganglionnaire, mode de diffusion

métastatique) est le paramètre le

plus spécifique de l’origine d’un

primitif.

Il n’existe pas de marqueur bio-

logique spécifique d’une TNEprimi-

tive en dehors de l’insuline et du

glucagon fortement évocateur

d’un primitif pancréatique dans

plus de 97 % des cas.

La positivité en immunohisto-

chimie du TTF1 et de la cytokératine

7 oriente vers un primitif bron-

chique ou thyroïdien.

Au sein des TNE digestives et

thoraciques, la localisation pan-

créatique se caractérise par une

plus grande chimiosensibilité.

Tumeurs fonctionnelles [3]

Les TNE bien différenciées sont

dites fonctionnelles lorsque le

patient présente des symptômes

secondaires à la sécrétion hormo-

nale tumorale (Tableau 3).

Ce diagnostic conduit à une

prise en charge spécifique.

Au stade métastatique, le statut

fonctionnel constitueun facteur pro-

nostique de deuxième plan depuis

l’introduction des prises en charge

chirurgicales, des analogues de la

somatostatine et des inhibiteurs de

la pompe à protons notamment.

Cependant, ce rôle pronostique

reste au premier plan en cas de

TNE métastatique à index de proli-

fération bas (G1, carcinoïde iléal

notamment) en plus du volume

tumoral.

Les TNE fonctionnelles condui-

sent à un bilan dédié dont l’objectif

Tableau 1A. Classification OMS des TNE digestives?

Dénomination OMS 2010 Grades

Tumeur neuroendocrine G1 (TNE G1)[ou carcinoïde]

G1Indice mitotique < 2Indice Ki67 ≤ 2 %

Tumeur neuroendocrine G2 (TNE G2) G2Indice mitotique : 2–20Indice Ki67 : 3–20 %

Carcinome neuroendocrine (NEC), deux types :à petites cellules –

à grandes cellulesCarcinome adénoneuroendocrineMANEC

Tableau 1B. Classification OMS des TNE bronchiques?

Mitose compte Nécrose Taille descellules

Carcinoïde typique < 2/2 mm2 Absence –

Carcinoïde atypique 2–10/2 mm2 Absence oupunctiforme

–

Carcinome peu différencié àcellule large

> 10/2 mm2 Large Large

Carcinome peu différencié àpetites cellules

> 10/2 mm2 Large < 3lymphocytes

Tableau 2. Impact de la différenciation sur le diagnostic?

TNE bien différenciéeG1–G2

Carcinomeneuroendocrine peudifférencié G3

Présentation Lentement évolutiveTrès bon état général

Rapidement évolutifMauvais état général

Syndrome fonctionnel > 5 % < 5 %Marqueur biologique Chromogranine A Chromogranine A

Neuron-specific enolaseSyndromede prédispositionhéréditaire

Oui Non

Scintigraphie Scintigraphiedes récepteursde la somatostatine

Scintigraphie PET FDG

Métastasesau diagnostic

< 50 % > 50 %

Primitif Partout Intestin antérieuret postérieur

Dossier

Them

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506

est la recherche de complications

secondaires à la présence de sécré-

tion hormonale comme la recher-

che d’un cœur carcinoïde en cas

de syndrome carcinoïde.

Chromogranine A et dosages

hormonaux spécifiques [1]

La chromogranine A est le mar-

queur le plus sensible des TNE.

Il est mesuré systématique-

ment tout comme le glucose et la

calcémie.

En cas d’élévation, une vérifica-

tion des taux de gastrine et de la

fonction rénale est impérative afin

d’éliminer les deux faux-positifs

les plus fréquents.

De sensibilité faible, sauf en cas

de phéochromocytome ou de

gastrinome, le taux de CGA s’élève

surtout au stade métastatique. Il a

un intérêt pronostique au stade

métastatique.

Les autres marqueurs hormo-

naux sont mesurés en fonction du

type de présentation fonctionnelle :

5HIAA, glycémie–insuline, pH gas-

trique–gastrine, ACTH–cortisol…

En cas deCNEpeudifférencié, le

taux deNSE estmesuré car pronos-

tique.

Syndrome de prédisposition

héréditaire [13]

Les TNE bien différenciées bronchi-

ques, thymiques, gastriques, duodé-

nopancréatiques peuvent s’associer

à un syndrome de prédisposition

héréditaire dans moins de 5 % des

cas.

Le gastrinome, le somatostati-

nome duodénal et les TNE thymi-

ques s’associent plus fréquemment

à une présentation syndromique

dans environ 20 % des cas.

La néoplasie endocrinienne

multiple de type 1, la maladie de

Von Hippel-Lindau, la neurofibro-

matose de type 1 et plus rarement

la sclérose tubéreuse de Bourne-

ville sont les syndromes héréditai-

res à évoquer dans ce cas.

L’analyse de l’histoire familiale,

la recherche de tumeurs associées

et le dépistage des atteintes les plus

prévalentes de chaque syndrome

est la base de ces diagnostics.

Le diagnostic de syndrome de

prédisposition conduit à une prise

en charge spécialisée incluant une

analyse oncogénétique auseind’un

centre expert pour ces tumeurs.

Stade TNM [2,4,9,10,12,14]

Les TNE sont classées par stade

ENETS et UICC (Tableau 4).

Facteur pronostique majeur des

TNEbiendifférenciées, la fréquence

des présentations métastatiques

dépend de la différenciation et du

primitif : fréquentes en cas de CNE

peu différencié ou de TNE bien dif-

férenciée iléale ou pancréatique, les

présentations métastatiques sont

rares en cas de primitif appendicu-

laire, de l’estomac, du rectum, des

bronches.

Les métastases sont recher-

chées d’abord au niveau hépatique

puis au niveau osseux, plus rare-

ment au sein d’autres organes.

Le temps artériel hépatique pré-

coce à 30 secondes est un paramè-

tre essentiel de qualité.

Le statut ganglionnaire est éga-

lement pronostique, puis la taille de

la tumeur en cas de présentation

localisée. Certaines localisations

(appendice, rectum, gastrique sur

gastrite chronique atropique, pan-

créas non fonctionnel < 2 cm ou

insulinome) bénéficient d’une prise

EMBRYOLOGICAL ORIGIN

IntestinAntérieur

Intestin Moyen

Intestin Postérieur

ILEUM 11%-25%

COLON 3%-7%

APPENDIX 7%-9%

RECTUM 5%-14%

PRIMARY PREVALENCES

LARYNX < 2%-4%

THYMUS 2%-7%

BRONCHUS 19%-24%

GASTRIC 4%-11%

DUODENUM 2%-8%

PANCREAS 1%-5%

Fig. 1.

Primitifs des tumeurs neuroendocrines

Tableau 3. Principaux syndromes fonctionnels?

Syndromes Morbidité Primitif

Insulinome, glucagonome Hypoglycémie,thromboses, cachexie, EN

Pancréas…

Gastrinome Ulcères postbulbaire,œsophagite, diarrhée

Duodénum>pancréas…

Vipome Diarrhée, troublesmétaboliques

Pancréas>Phéochromocytome,neuroblastome…

Somatostatinome Diabète, lithiase biliaire,stéatorrhée

Pancréas = bronche,duodénum, CMT, phéo…

Syndrome carcinoïde Diarrhée, flushs, cœurcarcinoïde, asthme,fibrose

Iléon, bronche…

Syndrome de Cushing Sepsis, cachexie, HTA,diabète, os

Thymus, bronche,pancréas…

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en charge thérapeutique adaptée

« peu agressive » quand elles sont

découvertes austade 1etdegrade1

(Fig. 3).

Au stade métastatique, le

volume tumoral hépatique et le

nombre d’organes métastatiques

sont précisés tout comme la pré-

sence de symptômes en rapport

avec l’extension tumorale. La

miliaire est une forme d’extension

fréquente, notamment au niveau

hépatique.

Statut scintigraphique (Fig. 2) [5]

La scintigraphie de référence des

TNE bien différenciées est la scinti-

graphie des récepteurs de la soma-

tostatine (octréoscan).

La scintigraphie de référence

des CNE peu différenciés est la

TEP-FDG.

En cas de TNE bien différenciée

à fort volume tumoral et scintigra-

phie des récepteurs de la somatos-

tatine négative ou Ki67 > 10 %, une

TEP-FDG est demandée.

La scintigraphie au FDOPA

semble plus performante pour les

TNE iléales, cependant les études

de comparaison restent peu

nombreuses.

La mise en évidence d’un degré

de fixation élevé à la scintigraphie

des récepteurs (grade de fixation)

de la somatostatine conduit à envi-

sager la radiothérapie métabolique

dans le panel des options thérapeu-

tiques.

Pente évolutive [2,6]

L’hétérogénéité pronostique des

TNE bien différenciées a conduit à

l’établissement du concept de

pente évolutive dont le principe est

basé sur l’étude de la pente de pro-

gression tumorale au scanner ou

IRM au stade métastatique.

Pratiquée à six semaines ou le

plus souvent à trois mois du diag-

nostic initial de la maladie métasta-

tique, elle classe les patients en

lentement évolutif en cas de pro-

gression inférieure à 20 % selon

les critères RECIST ou progressifs

dans le cas contraire.

Tableau 4. Stade TNM ENETS ou UICC des TNE digestivesa?

Stade T N-régional M

I T1 N0 M0II T2-3 N0 M0III T4 N0 M0

– N1 M0IV – – M1 (N1 distal)

?

a Identiques ENETS et UICSS sauf appendice, pancréas

Grade 0

Pas de fixation

pathologique

FACE

ANTÉRIEURE

FACE

ANTÉRIEURE

FACE

ANTÉRIEURE

FACE

ANTÉRIEURE

FACE

ANTÉRIEURE

Fixation

inférieure

au foie

Fixation

égale

au foie

Fixation

égale

à la rate

Fixation

supérieure

au foie

Grade 1 Grade 2 Grade 3

D

Grade 4

Fig. 2.

Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine : grades

TNE

Peu différenciéeCNE G3

Bien différenciée TNE G1-G2

Stade TNMRésacable

Stade TNMNon résecable

Grade, Pente évolutive

progressive ?

Pancréas ou autre primitif

Traitement des sécrétionsHormonales / Taux de Chromogranine A

Scintigraphie des récepteursde la somatostatine positive ?

Sd de prédisposition ?

Reconnaître les situations« de comportement bénin »*

Fig. 3.

De la caractérisation au traitement

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En cas de pente morphologique

lente, les options thérapeutiques

bien tolérées sont favorisées.

Sur cette base de caractérisa-

tion, les options thérapeutiques

sont discutées selon l’algorithme

présenté sur la Figure 3 [8,14].

Conflit d’intérêt : les auteurs

déclarent ne pas avoir de conflit

d’intérêt.

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