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CAS CLINIQUE 2016-14 Groupe hospitalier St-André mardi 19/07/2016
Laboratoire d’Hématologie Cytologie
Dr C.James
Dr S.Dulucq
Dr V.Augis
Dr V.Fuster
Dr N.Lechevalier
L.Lebreton interne
EPP CHU N°44
NUMERATION GLOBULAIRE
GB 56 G/L
GR 4,11 T/L
Hb 8,7 g/100ml
Ht 29,5 %
VGM 71,7 fl
CCMH 29,4 g/100ml
TCMH 21,2 pg/L
IDR 20,2 %
Plt
Rét
1367
104
G/L
G/L
FORMULE LEUCOCYTAIRE
PNN 57,7 % soit 32,3 G/L
PNE 3,0 % soit 1,68 G/L
PNB 3,1 % soit 1,74 G/L
Ly. 16,1 % soit 9,02 G/L
Mo.
Myél.
C.imm
5,8
12,7
1,6
% soit
3,25
7,11
0,9
G/L
G/L
G/L
Admission
Antécédents
• Fille de 2 ans admise le 21 mai 2016 au
CHU.
• Adressée par son médecin traitant suite
à un bilan sanguin perturbé.
• Otites et bronchiolites à répétitions depuis
l’entrée en crèche
• Absence d’AEG, sueurs nocturnes ou
fièvre.
Bilan du 21/05
NUMERATION GLOBULAIRE
GB 56 G/L
GR 4,11 T/L
Hb 8,7 g/100ml
Ht 29,5 %
VGM 71,7 fl
CCMH 29,4 g/100ml
TCMH 21,2 pg/L
IDR 20,2 %
Plt
Rét
1367
104
G/L
G/L
FORMULE LEUCOCYTAIRE
PNN 57,7 % soit 32,3 G/L
PNE 3,0 % soit 1,68 G/L
PNB 3,1 % soit 1,74 G/L
Ly. 16,1 % soit 9,02 G/L
Mo.
Myél.
C.imm
5,8
12,7
1,6
% soit
3,25
7,11
0,9
G/L
G/L
G/L
Bilan du 21/05
Interprétation du bilan
• Anémie microcytaire hypochrome
arégénérative.
• Hyperleucocytose avec :
• Myélémie
• Polynucléose neutrophiles
• Hyperéosinophilie
• Basophilie
• Hyperlymphocytose
• Monocytose
• Présence de cellules immatures
• Thrombocytose
• Bon état général.
• Pâleur cutanée (Sd anémique).
• Splénomégalie 2 travers de doigts.
• Absence d’adénopathie ganglionnaire ou
d’hépatomégalie.
• Eupnéique, pas de céphalées.
• → Suspicion de Leucémie myéloïde chronique
(SMP)
Examen clinique
• Biochimie :
• Acide urique = 247 µmol/L (VN : 150 -350)
• LDH = 595 U/l (VN : 110 – 295)
• Reflet d’une masse cellulaire ?
• Recherche du transcrit BCR-ABL1 par PCR
• Myélogramme et caryotype.
Examens complémentaires
v
Type cellulaire %
Cellules immatures 2
Myéloblastes 1
Promyélocytes 6
Myélocytes +
métamyélocytes
30
Polynucléaires neutrophiles 39
Polynucléaires éosinophiles 10
Polynucléaires basophiles 1
Lymphocytes 1
Erythroblastes 10
Interprétation du myélogramme
• Moelle de densité augmentée et mégacaryocytes en nombre augmenté
• Hyperplasie de la lignée granuleuse.
• Hypoplasie de la lignée erythroblastique (relative)
• Aspect de LMC en phase chronique.
Résultats
• Biologie moléculaire :
• Présence du transcrit BCR-ABL1 type M-BCR (b3a2 / e13a2 ou b2a2 /
e14a2) (p210)
Seegene.com
Résultats
• Caryotype :
• Translocation t(9;22) de type BCR-ABL1 mise en évidence dans toutes les
mitoses analysées, sans anomalie additionnelle.
• Formule chromosomique : 46, XX, t(9;22)(q34;q11)[20]
• Infections
• Autres syndromes myéloprolifératifs :
• Vaquez
• Splénomégalie myéloïde
• Thrombocytémie essentielle
• LMMC (Ph-)
• Facteurs de croissance (thérapeutique / néoplasies)
Diagnostics différentiels
Généralités :
Syndrome myéloprolifératif, avec prolifération non contrôlée des cellules de la lignée
granuleuse sans blocage de maturation.
Épidémiologie :
Rare :
-Incidence : 1 – 1,5 cas pour 100 000 individus par an, (800 nouveaux cas en France
en 2012)
-Médiane d’âge au diagnostic = 56 ans
-Sex ratio H/F > 1
Etiologie: indéterminée - exposition chronique au benzène?
- exposition chronique aux radiations ionisantes? (Hiroshima
et LMC)
Alain Monnereau, Zoé Uhry, Nadine Bossard, Anne Cowppli-Bony, Nicolas Voirin, Patricia Delafosse, Laurent Remontet, Xavier Troussard, Marc Maynadié : Survie des personnes atteintes
de cancer en France métropolitaine 1989-2013, Février 2016, InVS
Physiopathologie :
Formation d’un gène BCR-ABL1 résultant le plus souvent d’une translocation
réciproque équilibrée entre les chromosomes 9 et 22
(t(9;22)) = chromosome Philadelphie.
Fastbleep.com
Physiopathologie :
Trois types de cassures au niveau du gène BCR
m-BCR
M-BCR
µ-BCR
http://www.imgt.org/IMGTeducation/Tutorials/Cancer/_FR/GGuaschThesis/Diapositive7.PNG
Physiopathologie :
Cassure Fréquence Taille de la protéine
(kDa) Particularité(s)
M-BCR (e13-a2 ou e14-a2)
99% p210 La plus commune
m-BCR 0,4% p190
Monocytose, absence de basophilie,
absence de splénomégalie.
µ-BCR 0,1% p230 Indolente,
polynucléose neutrophile
Physiopathologie :
La protéine BCR-ABL est le déclencheur de la LMC :
Le stroma médullaire joue également un rôle dans la genèse de la LMC Thielen, G.J. Ossenkoppele, G-J. Schuurhuis, J.J.W.M. Janssen , New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia : towards
a path to cure N , The journal of Medicine, october 2011
Différenciation cellulaire
Prolifération cellulaire
Physiopathologie :
Le BCR-ABL n’est pas le seul responsable de la maladie :
30-75 % de BCR-ABL chez les
personnes saines (PCR ultra-
sensible)
Rôle du stroma médullaire
Apparition de mutations
sur d’autre gènes (ou
chromosomes) en cours
de maladie
(ex: trisomie 8, 19..)
Thielen, G.J. Ossenkoppele, G-J. Schuurhuis, J.J.W.M. Janssen , New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia : towards
a path to cure N , The journal of Medicine, october 2011
Clinique :
• Asymptomatique (50 %) → souvent une découverte fortuite
• Splénomégalie non douloureuse(quasiment constante)
• Parfois :
• AEG
• Sueurs nocturnes, pertes de poids.
Diagnostic biologique :
Hémogramme
Hyperleucocytose /
Myélémie / PNN /
hyperéosinophilie /
Basophilie / thrombocytose
Caryotype Chromosome
Philadelphie
Biologie moléculaire Transcrit BCR-ABL1
Myélogramme Stade de la maladie
Évolution de la maladie
• 1-Phase chronique :
• < 10 % blastes dans la moelle et le sang
• 2-Phase accélérée:
• 3-Phase blastique :
• > 20 % de blastes dans la moelle et le sang
WHO classification
Traitements :
Inhibiteurs de tyrosine kinase (= thérapie ciblée):
-1ère génération : Imatinib (Glivec®)
-2ème génération : Dasatinib (Sprycel®), Nilotinib (Tasigna®),
Bosutinib (Bosulif®)
-3ème generation : Ponatinib (Iclusig®)
M.M. Zaharieva, G. Amudov, S.M. Konstantinov and M. L. Guenova (2013). Modern Therapy of Chronic Myeloid Leukemia, Leukemia, Prof. Margarita Guenova
(Ed.), InTech, DOI: 10.5772/55505. Available from: http://www.intechopen.com/books/leukemia/modern-therapy-of-chronic-myeloid-leukemia
Traitements :
Autres :
-Allogreffe de moelle osseuse
-Chimiothérapies conventionnelles (Hydroxyurée, cytarabine, busulfan..)
-Radiothérapie
-Splénectomie
-Interféron alpha
Suivi de la réponse au traitement
Réponse hématologique complète :
• Pas de splénomégalie
• Leucocytes < 10G/L
• Basophiles < 5%
• Absence de myélémie
• Plaquettes < 450 G/L
Hémogramme : • Toute les deux semaines jusqu’à la RHC, puis tous les 3 mois.
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.
2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
Suivi de la réponse au traitement
Réponse cytogénétique complète :
• 0 métaphase Ph+ dans la moelle
• Caryotypes à M3, M6 puis tous les 6 mois jusqu’à la rémission
cytogénétique complète, puis tous les 12 mois.
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.
2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
N.B : caryotype important pour détecter la présence ou
non du chromosome Philadelphie (5% de LMC Ph-). Important pour ne pas considérer l’absence de Ph à M3 comme un signe de
rémission.
Suivi de la réponse au traitement
Réponse moléculaire majeur :
• BCR-ABL /BCR < 0,1 %
• PCR quantitative (ratio BCR-ABL / BCR).
• Tous les 3 mois jusqu’à la réponse complète puis tous les 6 mois.
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.
2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
• Patiente traitée par Glivec 150 mg/j.
CCA = additional clonal chromosomal abnormalities in Ph+ cells
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.
2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
Recommandations de ttt :
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.
2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
Phase chronique:
Recommandations de ttt :
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013.Blood.
2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
Phase accélérée ou blastique :
1/ Mauvaise biodisponibilité du traitement (observance / autre)
Dosage pharmacologique
Échappement au traitement :
Échappement au traitement :
2/ Mutations du gène BCR-ABL (pression de sélection ++)
Switch d’ITKs en fonction
du profil mutationnel et / ou
autres thérapies.
O'Hare, T., Eide, C. A., & Deininger, M. W. (2007). Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid
leukemia. Blood, 110(7), 2242-2249.http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-03-066936.
Échappement au traitement :
3/ Persistance des cellules souches leucémiques
La survie des cellules souches leucémique semble indépendante du BCR-ABL (à
la différence des cellules plus différenciées)
Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M, Cortes J, Deininger MW, Druker BJ. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to imatinib despite inhibition of
BCR-ABL activity. The Journal of Clinical Investigation. 2011;121(1):396-409. doi:10.1172/JCI35721.
LMC chez l’enfant versus adulte
• Présentation plus agressive au diagnostic :
• Part de phases accélérées / blastique versus chronique augmentée.
• Hyperleucocytose plus importante (250 G/L vs 80 – 150 G/L chez l’adulte)
• Splénomégalie plus importante
• → Impact sur le pronostic ?
• Mécanisme génétique de recombinaison du gène BCR-ABL1 :
• Non identique à celui de la LMC chez l’adulte
• Se rapproche de celui de la LAL Ph+
• → Piste pour expliquer la présence de formes plus agressives ?
• Scores pronostiques de l’adulte non transposables chez l’enfant.
LMC chez l’enfant versus adulte
• Questionnements autour de l’attitude thérapeutique :
• L’exposition aux ITK sur 6 – 7 décades pose plusieurs questions :
Effets indésirables
sur 60 – 80 ans de
traitements ? → troubles de la croissance
osseuse
Observance
(particulièrement à
l’adolescence)
Coût pour la société ?
Association d’ITKs
avec d’autres
traitements ?
Possibilité d’arrêter
l’ITK après rémission
hémato, cytogénétique
et moléculaire ?
Place de l’allogreffe de
moelle dans le schéma
thérapeutique pour les
CML-CP ?
• http://www.fastbleep.com/biology-notes/13/26/430
• Hématocell
• Seegene.com
• Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARγ agonists
• Pediatric chronic myeloid leukemia is a unique disease that requires a different approach Nobuko Hijiya,1,2 Kirk R. Schultz,3 Markus
Metzler,4 Frederic Millot,5 and Meinolf Suttorp6
• Theresa Coetzer, PhD , Teaching an Old Dog New Tricks: Eradication of Leukemia Stem Cells, December 29, 2015, The Hematologist.
• Immuno genetic (http://www.imgt.org/IMGTeducation/Tutorials/Cancer/_FR/GGuaschThesis/translocations.html#3-2)
• Oncologik.fr (http://www.oncologik.fr/images/0/0f/Lmc.pdf)
• Stéphane Prost, Francis Relouzat, Marc Spentchian, Yasmine Ouzegdouh, Joseph Saliba,Gérald Massonnet, Jean-Paul Beressi, Els
Verhoeyen, Victoria Raggueneau, Benjamin Maneglier, Sylvie Castaigne, Christine Chomienne, Stany Chrétien, Philippe Rousselot
,&Philippe Leboulch, Erosion of the chronic myeloid leukaemia stem cell pool by PPARγ agonists, september 2015, Nature
• Mechanisms of BCR-ABL in the Pathogenesis of Chronic Myelogenous Leukemia, Ruibao Ren
(http://www.medscape.com/viewarticle/500691_2)
• . Thielen* , G.J. Ossenkoppele, G-J. Schuurhuis, J.J.W.M. Janssen , New insights into the pathogenesis of chronic myeloid leukaemia: towards
a path to cure N , The journal of Medicine, october 2011
• Alain Monnereau, Zoé Uhry, Nadine Bossard, Anne Cowppli-Bony, Nicolas Voirin, Patricia Delafosse, Laurent Remontet, Xavier Troussard,
Marc Maynadié : Survie des personnes atteintes de cancer en France métropolitaine 1989-2013, Février 2016, InVS
• M.M. Zaharieva, G. Amudov, S.M. Konstantinov and M. L. Guenova (2013). Modern Therapy of Chronic Myeloid Leukemia, Leukemia,
Prof. Margarita Guenova (Ed.), InTech, DOI: 10.5772/55505. Available from: http://www.intechopen.com/books/leukemia/modern-therapy-
of-chronic-myeloid-leukemia
• Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia:
2013.Blood. 2013;122(6):872-884. doi:10.1182/blood-2013-05-501569.
• O'Hare, T., Eide, C. A., & Deininger, M. W. (2007). Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic
myeloid leukemia. Blood, 110(7), 2242-2249. Accessed July 19, 2016.http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-03-066936.
• Corbin AS, Agarwal A, Loriaux M, Cortes J, Deininger MW, Druker BJ. Human chronic myeloid leukemia stem cells are insensitive to
imatinib despite inhibition of BCR-ABL activity. The Journal of Clinical Investigation. 2011;121(1):396-409. doi:10.1172/JCI35721.
Bibliographie