CAS CLINIQUES d’HYPOGONADISME

H VALDES SOCIN MD, PhD

Maitre de Conférences Université de Liège

Chef de Clinique. Service d’Endocrinologie. CHU de Liège

Jimmy Scott (1925-2014) Jazzman souffrant du syndrome de Kallmann

CAS 1

Cas clinique:

• Un garçon de 14 ans consulte pour retard pubertaire.

• Il présente une anosmie. Il n’a pas de dysmorphie cranio-faciale, ni palais ogival, ni des syncinésies.

• Une échographie rénale et une IRM hypophysaire sont normales.

CAS 1: Suite

• La biologie démontre :

• testostérone 0.21 µg/L, LH 1.4 U/L, FSH 1.2 U/L.

• Les gonadotrophines sont stimulables par LHRH.

• Traité par Sustanon® 250 mg/mois, il atteint une taille adulte et des caractères sexuels secondaires normaux. Sa mère est anosmique et a eu une ménarche tardive. Les deux premières de ses six grossesses ont nécessité une stimulation ovarienne.

CAS 1: Génétique

• Par séquenceur d'ADN à haut débit, nous recherchons une mutation de : KAL1, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, KISS1, KISS1R, TAC3, TACR3, GNRHR, GNRH1, NELF, WDR11, HS6ST1, SEMA3A, en identifiant deux nouvelles mutations hétérozygotes CHD7.

• La première: c.5261_5263del, p.Gly1754del, entraîne la perte du résidu Gly1754. La deuxième est : c.7357A>G, p.Ser2453Gly.

• La signification fonctionnelle de ces mutations n’est pas connue. Elles se trouvent dans une région très conservée, classée comme pathogène selon l’outil de prédiction in silico Mutation Taster.

Nasal Placode

Anterior Pituitary

Gonads

Hypothalamus

(Kallmann Syndrome)

KAL-1 / Anosmin-1

KAL-2 / FGFR1

KAL-3 / Prok2

KAL-4 / Prok2R

KAL-5 / CHD7 KAL-6 / FGF8

KAL-7 / FEZF1

FGF8

FGF17

NELF

WDR11

FLRT3

SPRY4

SEMA3A

IL17RD

TAC3 - TAC3R

LEP - LEPR

HESX1 SPRY4

IL17R

HS6ST1

DUSP6

KISS1 - GPR54

GnRHR

LH β

FSH β

GnRH1

GnRH neurons migration

Testosterone/Estradiol

Gametogenesis

(Normosmic IHH)

*Valdes-Socin & al

Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism *

Valdes-Socin & al. New England Journal of Medicine 2004

Valdes-Socin & al. J Clin Endoc Metabol 2009

*

*

Conclusions

• Le phénotype de ce patient est une forme probablement familiale et atypique de CHARGE.

• Nous avons identifié deux nouvelles mutations de CHD7 chez un patient avec un syndrome de Kallmann.

H. Valdes-Socin, FG. Debray, C. Libioulle, V. Dideberg , V. Bours , A. Beckers

Annales d’Endocrinologie 2017

CAS 2

Cas Clinique : Une patiente de 53 ans, sans enfants, se présente pour

suivie d’une thyroïdite de Hashimoto. A 32 ans, elle présente une

ménopause précoce. Dans ses antécédents, il n’y a pas de

consanguinité.

On note, une symphalangie de la main droite opérée à l’adolescence,

une thrombophilie (facteur V de Leiden) relevée suite à une phlébite,

une ostéopénie, l’exérèse d’un polype de colon et d’un mélanome

Clark III, sans métastases.

L’examen physique ne retrouve pas de blépharophimosis, mais bien

une cicatrice datant de l’intervention, entre les 1er et 2ème doigts de la

main droite. Il n’y a pas d’insuffisance surrénalienne auto-immune.

CAS 2: Suite

Le caryotype (XX), et l’analyse du gène FMR1 ne sont pas

contributifs. L’association d’IOP et de symphalangie proximal a été

liée à l’happlo-insuffisance du gène NOG, antagoniste des

protéines morphogénétiques (BMPs).

L’étude de NOG n’a pas montré de mutation.

Valdes-Socin & al. Annales d’Endocrinologie 2017 (Abstract)

Conclusions

La Symphalangie proximale (SYM1) est une maladie autosomique dominante qui se

caractérise par une ankylose des articulations interphalangiennes proximales, ainsi que de

la fusion des os du carpe et du tarse.

L'illustration ci-joint correspond à un cas décrit par Kosaki et al. Fertility and Sterility 2004.

Références

Kosaki K et al. Premature ovarian failure in a female with proximal symphalangism and Noggin mutation.Fertil Steril. 2004

Apr;81(4):1137-

Rossetti R et al. Genetics of primary ovarian insufficiency.Clin Genet. 2017 Feb;91(2):183-198. doi: 10.1111/cge.12921. Epub

2016 Dec

CAS 3

Cas Clinique :

Un jeune homme d’origine turque (1.88m, 77kg, 1.89m

d’envergure), issu d’une consanguinité entre cousins éloignés

consulte à l’âge de 17 ans pour un retard pubertaire.

Il a des testicules de 10 ml à gauche et 6 ml à droite, une verge

de 5cm.

CAS 3: suite

La testostérone totale est de 0,6 ng/ml (2-9 ng/ml). La LHRH

stimule la LH de 1,3 à 9 mUI/L et la FSH de 0,9 à 2 mUI/L

sans lésion hypophysaire à l’IRM.

Il a une anosmie sévère (sniff test 2/12) et une ostéoporose

lombaire et fémorale. KAL-1 n’est pas muté. Il est traité par

Sustanon 250 IM/mois et réévalué sans traitement huit ans

plus tard.

L’examen testiculaire montre cette fois-ci deux testicules de

16 ml chacun et une verge de 12 cm. La testostérone est à

4,23 µg/L, la LH 4,4 UI/L et la FSH 2,5 mUI/L.

Génétique

Une analyse étendue du gène FGFR1 a identifié la mutation

c.937C>T, p.His314Tyr à l’état hétérozygote, dans l’exon 8a, de

l’isoforme IIIb, de FGFR1. La signification fonctionnelle de cette

mutation n’est pas connue. Située dans une région très conservée,

elle est classée comme pathogène selon l’outil de prédiction in silico

Mutation Taster.

Structure crystalline du complex FGFR1 avec son ligand FGF

-heparin oligosaccharide

D’après Pitteloud & al 2006.

Valdes Socin & al . Annales d’Endocrinologie 2016 (abstract) H. Valdes-Socin, FG. Debray, J. Harvengt, C. Libioulle, V. Dideberg, V. Bours, A. Beckers CHD7 impliqué dans l'hypogonadisme hypogonadotrope avec ou sans anosmie : description de trois patients et 3 nouvelles mutations. Annales d’Endocrinologie 2018

Nasal Placode

Anterior Pituitary

Gonads

Hypothalamus

(Kallmann Syndrome)

KAL-1 / Anosmin-1

KAL-2 / FGFR1 KAL-3 / Prok2

KAL-4 / Prok2R

KAL-5 / CHD7

KAL-6 / FGF8

KAL-7 / FEZF1

FGF8

FGF17

NELF

WDR11

FLRT3

SPRY4

SEMA3A

IL17RD

TAC3 - TAC3R

LEP - LEPR

HESX1 SPRY4

IL17R

HS6ST1

DUSP6

KISS1 - GPR54

GnRHR

LH β

FSH β

GnRH1

GnRH neurons migration

Testosterone/Estradiol

Gametogenesis

(Normosmic IHH)

*Valdes-Socin & al

Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism *

Valdes-Socin & al. New England Journal of Medicine 2004

Valdes-Socin & al. J Clin Endoc Metabol 2009

*

*

Conclusions

Nous décrivons une nouvelle mutation FGFR1 associée à

un phénotype d’hypogonadisme hypogonadotrope

réversible.

Nous montrons également l’utilité d’une approche de

recherche étendue aux formes alternativement épissées

du gène FGFR1 dans cette pathologie complexe

H. Valdes-Socin, V. Corman, C. Libioulle, FG. Debray, V. Dideberg, V. Bours, A. Beckers

Annales d’Endocrinologie 2016 (abstract )

• Le frère (JW) a un phénotype eunuchoide (Taille 1.93m, poids: 90 kg, envergure 2.03m) avec hypertélorisme et sans anosmie.

• A l'âge de 20 ans, les testicules ont un volume entre 5 et 6 ml. Le bilan gonadique démontre: Testostérone: 0.38 µg/L (2,5-9), inhibine B: 182 ng/L (105-439).

.

CAS 3 index

LA SŒUR WL 6/8/1996

• Stade M3, 67 kg pour 1m65

• Histoire familiale:

– Père : puberté retardée , traitement par androgènes mais reproduction spontanée

– Frère : puberté retardée , traitée par androgènes

– Tante paternelle aménorrhée primaire

– Mère avec syndrome de Marfan

• Test au progestatif négatif

• Olfaction normale

WL

• Bio 4/2012: FSH 1.2 mUI/L, LH 0,4 mUI/L, E2 indétectable

• IRM pelvienne: ut corps 13/7 mm, hypoplasique, col sp, anexes semblent normales

• IRM hypothalamo-hypohysaire: normale

Le Père HW 11/1/1965

• Hypogonadisme à l’age de 18 ans . Traitement par androgènes puis conception normale de ses enfants

• Un frère décédé fertile

• Une sœur Michelle 08/9/1960 hypogonadisme et stérilité primaire

Valdes-Socin & al Annales d’Endocrinologie 2016 (abstract)

GENETIQUE

• Chez 3 cas (JW,LW, HW) nous avons pu identifier une mutation hétérozygote FGFR1 c.1664-2A>T, encore non répertoriée.

• Elle implique le site accepteur d’épissage de l’intron 12 de FGFR1, avec une probabilité importante d’un saut de l’exon 13.

• Père et fille sont également porteurs d’une deuxième mutation GNRHR hétérozygote p.Gln106Arg

FGFR1 gain d’activité… FGFR1 perte d’activité

Hypogonadisme

hypogonadotrope

Merci de votre attention!

Service de Génétique

Dr Cecile LIBIOULLE

Dr Vinciane DIDEBERG

Prof FG DEBRAY

Prof V BOURS

Service d’Urologie

Dr Luc COPPENS

Dr Robert ANDRIANNE

Prof David WALTREGNY

Service de Gynécologie

Prof Axelle PINTIAUX

Service de Pédiatrie

Prof Anne-Simone PARENT

Service d’Endocrinologie

Dr Vinciane CORMAN

Prof Vincent GEENEN