Jacques Cadranel, Paris 23/06/2011

“Carcinome bronchioloalvéolaire“Evolution des concepts à partir des études IFCT (0401/0504)

“Carcinome bronchioloalvéolaire“Evolution des concepts à partir des études IFCT (0401/0504)

Journées annuelles - 23/06/11

B

Adénocarcinome périphérique

alv.

alv.

alv.

EpidermoïdeAdénocarcinomeGrande cellule

CBA, évolution des concepts

1996, UPRES TenonProgression aérogèneMicroenvironnement

CBA, évolution des concepts

1880 20151980 2000 2005 2010

1876, C. Malassezcarcinome

bronchioloalvéolaire

WHO 1982,“progression lépidique“

1984, JT. Manning “non-mucineux et

mucineux“

WHO 2011 ?

WHO 1999,HAA, “CBA=ADC in situ“

1960, A. Liebow“deux sous types“

WHO 2004,“HAA, CBA, ADC-

CBA“

Phases II, paclitaxel

Phase II, gefitinib

IFCT0401, gefitinib

Phase II, erlotinib

IFCT0504, erlotinib vs carboplatin/paclitaxel ?

IFCT0401, “mucineux vs non-mucineux“

facteur prédictif ?

Mallassez L. Examen histologique d’un cas de cancer encéphaloïde du poumon.Arch Physiol Norm Path 1876;3:353.

HAA, CBA, ADC lépidique2011

Travis WD, JTO 2011, 6:244

LepidicOrigin: Greek, lepis (lepid-)Relative to scales or a scaly covering layer

LepidicOrigin: Greek, lepis (lepid-)Relative to scales or a scaly covering layer

Travis WD, JTO 2011, 6:244

HAA, CBA, ADC lépidique2011

Deux/trois types cytologiques…

Travis WD, JTO 2011, 6:244

• Type non-mucineux :– au dépend des PII et/ou des cellules de Clara (TRU)– hyperplasie alvéolaire atypique – lésion précurseur de la plupart des ADC

périphériques: “TRU-ADC“– rarement CBA pure, réaction stromale fréquente

• Type mucineux :– au dépend des ¢ bronchiolaires– métaplasie mucineuse, malformation adénomatoïde

kystique pulmonaire de type 1 (MAKP1)– le plus souvent CBA pure, sans réaction stromale

Travis WD, Clinics in Chest Medicine 2002; Travis WD, JTO 2011, 6:244

Deux/trois types cytologiques…

…mais un même précurseur ?

Kajstura J, N Engl J Med 2011, 364:1795

Cellules souches pulmonaires humaines

(c-kit+/NANOG+/OCT3/4+/SOX+/KLF4+)

bronchiole

alvéole

vaisseau

Travis WD, JTO 2011, 6:244

HAA, CBA, ADC mixte lépidique

Wislez M, Chest 2003:123,1868

BAC purs : 6/19

BAC/papillaires : 6/19

Papillaires/autres : 5/19

BAC/autres : 2/19

HAA, CBA, ADC mixte lépidique

<0.000119.6%27.0%53.4%

48.7%26.6%24.7%

StageI-IIIaIIIbIV

<0.00019%23%Non-smoker

<0.000145.2%59.3%Female

0.2368.3±0.1 yrs68±0.4 yrsAge

pNon-BACn=11341

ADC-WBFn=636

Variable

Zell JA, J Clin Oncol 2005, 23:8396

• Registre nord-américain, de 1995 à 2003

ADC lépidique, une entité

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Univariate survival analysis for each NSCLC subtype, estimated using the Kaplan-Meier method

Zell JA, J Clin Oncol 2005, 23:8396

• Registre nord-américain, de 1995 à 2003

ADC lépidique, une entité

2

1

?

aérogène

invasion

Invasion vs. progression aérogène

Fukui T, Surg Today 2010, 40:191

ADC lépidique, surveillance…

Ground glass/nonsolid Sub/semi-solid Solid nodule

Travis WD, J Clin Oncol 2005, 23:3279; Fukui T, Surg Today 2010, 40:191

• Nodule : évolution dans le temps

31-75%31-75%

17%17% 23%23%

42%42%

> 2 years> 2 years

Ø ≤ 20mmØ ≤ 20mm

ADC lépidique, surveillance…

• Nodule en verre dépoli – très forte probabilité de CBA– unique

– sphérique– > 5 mm - < 2 cm

– persistant après > 3 mois– persistant après antibiothérapie

• Surveillance > 2 ans ou exérèse

ADC lépidique, surveillance…

ADC lépidique, chirurgie…

• Prise en charge thérapeutique CBA/ADC-lépidique < 2 cm– chirurgie limitée ?

– pas de curage ganglionnaire ?

“La seule situation où l’on pourrait envisager de réaliser une résection limitée sans curage ganglionnaire est celle d’un nodule en verre dépoli < 2 cm“ Harvey Pass, Conférence de Consensus New York 2004

2

1

?

aérogène

invasion

PDCD6?TERT?

Invasion vs. progression aérogène

ADC lépidique, progression aérogène

ADC lépidique, progression aérogène

2

1

?

aérogène

invasion

Invasion vs. progression aérogène

Genetic ?

Environment ?. tobacco. virus . chronic inflammation lepidic-ADC

AAH pure BAC invasive-ADC

2

1

IL-8 production. chemoatractant for PMN. inhibition of PMN apoptosis. activation of PMN functions. angiogenic

ENA78 production. chemoatractant for PMN. angiogenic

TNFa production. induction of IL-8, ENA-78, GM-CSF, G-CSF and HGF production by target cells

a b1

c

d1

e

fg

b3

bm

b2

Modification of BM. decrease of laminin. decrease of collagen IV

Tumor cells. E-cadherin lossexpression. MMP surexpression . HGFR surexpression. EGFR surexpression

Neutrophil cells. HGF release. elastase release . O2 release

proliferation of fibroblastsand collagen deposition

bronchorrhea

?d2

h

Cadranel J, Wislez M, BAC Workshop New York 2004

Tumor cells. decreased adhesion. increased motility. anoikis resistance. mucin secretion

Lepidic/aerogenous growth pattern

GM-CSF production. inhibition of PMN apoptosis. proliferation of type II pneumocytes. activation of HGF release by PMN

20

40

60

80

100

Cum

ulat

ive

surv

ival

(%)

0 1000 2000 3000 4000 5000

Time (days)

neutrophil count > median

neutrophil count ≤ median

0

• Neutrophils are associated with poorsurvival in ADC/BAC

• Neutrophils in ADC/BAC microenvironment• Neutrophils associated with tumor cellsdetachment in the alveolar space

Bellocq A, Am J Pathol 1998, 152:83; Wislez M, Chest 2003, 123:1868

ADC lépidique, progression aérogène

• Neutrophils are attracted by tumor cellderived CXC chemokines production

0 1000 2000

ENA-78 or IL-8 in BAL (pg/ml)

0

100

50

Neu

trop

hils

in B

AL

(%)

ENA-78

• Neutrophil apoptosis is inhibited by tumor cell derived GM- and G-CSF production

0

50

100

Controls BAC

% o

f apo

ptot

icne

utro

phils

in B

AL

P<0.001

GM-CSF

Bellocq A, Am J Pathol 1998, 152:83; Wislez M, Am J Pathol 2001, 159:1423

ADC lépidique, progression aérogène

p < 0.001

0

100

200

300

400

Controls BAC

HG

F in

BA

L (p

g/m

l)

HGF

• Neutrophils release HGF in tumor microenvironment of ADC/BAC

…that promotes ADC/BAC cellsmotility in vitro

BAL fluid from control BAL fluid from BAC

Cancer Research 2003, 63:1405

ADC lépidique, progression aérogène

• HGF derived neutrophils acts on c-met expressing tumor cells

Wislez M, Cancer Research 2003, 63:1405

c-metVariables

PS

CT-scan extension

BAL tumor cells

BAL PNN count

BAL total cells

HGF BAL

HR [95% CI]

2.5 [0.7-9.2]

2.2 [0.8-5.8]

1.3 [0.2-2.3]

1.3 [0.5-3.6]

2.9 [0.9-9.2]

2.9 [1-8.3]

P

NS

NS

NS

NS

0.06

0.04

…and is an independant factor of poor survivalin patients with ADC/BAC

ADC lépidique, progression aérogène

E-cadherin

Nne

utro

phils

in B

AL

(x

106 /

ml)

1

2

3

4

0

-+Tumor cells in BAL

• Neutrophils induced tumor cells detachment in alveolar space…

Wislez M, Cancer Research 2007, 13:3218

ADC lépidique, progression aérogène

…by mechanisms implicated direct membranous contacts and different molecules

A B

0

20

40

60

80

100

0 8 16 24Time (hours)

Det

ache

dce

lls(%

)

0

20

40

60

80

100

0 10:1 20:1 30:1PMN/A549 ratio

Det

ache

dce

lls(%

)

0 10 20 30 40 50 60 70

a1AT

medium

Inhibition of celldetachment (%)

C

0 10 20 30 40

TNFa Ab

IL1a Ab

IgG

Inhibition of celldetachment (%)

0 10 20 30 40 50 60 70

LFA 1 Ab

IgG

Inhibition of celldetachment (%)

ICAM 1 Ab

a1AP

Wislez M, Clin Cancer Research 2007, 13:3218

ADC lépidique, progression aérogène

BAC-project

IFCT-0401

IFCT-0504

Epidémio

Tissus

Plasma

• Traitement par les TKI-EGFR

- ADC-CBA réputés résistant à la chimiothérapie

- ADC-CBA facteur prédictif de réponse aux TKI-EGFR

- ADC-CBA fréquemment associés àsur-expression de l’EGFR, amplification/mutation de l’EGFR

Reviewed in Garfield D, JTO 2006, 1:344

ADC lépidique étendu2003

-

60%

DCR

12.0 mo.5 mo.14%58S09714(paclitaxel)**

8.6 mo.2.2 mo.11%19EORTC08956(paclitaxel)*

Median survivalPFSORnAuthor

Scagliotti GV et al, Lung Cancer 2005, 50:91; West HL et al, Ann Oncol 2005, 16:1076

• Phases II, paclitaxel dans les ADC-CBA

ADC lépidique étendu2003

*200 mg/m2 dy1, every 3 weeks**35mg/m2 d1-4, every 3 weeks; high toxicity

• Critères d’inclusion– ADC lépidique étendu

• Aspect TDM pneumonique• Absence de lésion endobronchique• Histologie ADC-CBA ou cytologie+

– Patients • PS 0-2• Pas de traitement préalable• Consentement éclairé

– Gefitinib 250 mg/j jusqu’à progression

Essai IFCT-0401

• Phases II, anti-EGFR dans les ADC-CBA

ADC lépidique étendu2006/10

13.0 mo.3.3 mo.42%7%68ECOG-1504, cetuximab

Author n OR DCR PFS(median)

OS(median)

Miller, erlotinib 75 22% 60% 4 mo. 17 mo.

S0126, gefitinib 69 17% 49% 3.6 mo. 13.0 mo.

IFCT-0401, gefitinib 88 13% 30% 2.9 mo. 13.4 mo.

Miller VA, J Clin Oncol 2008, 26:1470; West L, J Clin Oncol 2006, 24:1807; Cadranel J, JTO 2009, 4:1126; Ramalingam S, J Clin Oncol 2011, 29:1709

never smokerRSS <9non mucinousrash (?)

IFCT-0401Gefitinib, DCR

mucinous ?rash (?)never smokerwith BAC features

S09714Paclitaxel, OR

S0126 Gefitinib, OR

MillerErlotinib, OR

• Facteurs prédictifs de réponse et de contrôle

Miller VA, J Clin Oncol 2008, 26:1470; West HL, J Clin Oncol 2006, 24:1807; Cadranel J, JTO 2009, 4:1126 ; West HL, Ann Oncol 2005, 16:1076

ADC lépidique étendu

2 populations ?2 populations ?

Cadranel J, JTO 2009, 4:1126

non mucinous

mucinous

Cadranel J, JTO 2009, 4:1126

Non-mucinous and mucinous cytological subtypes of adenocarcinomawith bronchioloalveolar carcinoma features differ by biomarkerexpressionand in the response to gefitinib

Marie Wislez, Martine Antoine, Laurence Baudrin, Virginie Poulot, Agnès Neuville, Maryvonne Pradère, Elisabeth Longchamps, Sylvie Isaac-Sibile, Marie-PaulLebitassy, and Jacques Cadranel

0,00140%0%FISH ≥4

0,0246%17%EGFR ≥200

0,00196%27%TTF1 ≥10%

0,00120%100%PAS ≥5%

pNon-mucineux (n=25)Mucineux (n=25)

Wislez, Lung Cancer 2010, 68:185

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Garfield D, Cadranel J AoRM 2011, in press

98% 98% 3% 53% 88% 20%

Garfield D, Cadranel J AoRM 2011, in press

ADC lépidique, non-muc vs. muc

43% 4.5%15% 68.5%

-NS0,0090,15-NS0,0020,19FISH EGFR ≥ 4

-NS0,220,48-NS0,220,15EGFR mut

0,00040,080,00060,26-NS0,00060,26EGFR mut ou FISH+

0,0020,240,0050,310,040,440,0030,31K-Ras WT

-NS0,0010,34-NS0,010,47TTF1>10%

-NS0,040,50-NS0,0010,38PAS<5%

-NS0,00060,260,00070,290,00060,26Non-muc

-NS0,0050,37-NSRSS<9

0,050,440,020,45-NSTx

0,00080,140,030,43-NSPS<2

pHRpHRpHRpHRCaractéristique

multivariée (n=57)univariée (n=65)multivariée (n=59)univariée (n=65)

Impact sur l’OSImpact sur la PFS

Wislez M, ASCO 2008

ADC lépidique, non-muc vs. muc

.02611.12 to 5.622.506955EGFR FISH -

.00031.95 to 9.254.241512PS 2

.0030

.0034

.0013

p

2.86

4.86

3.72

HR

1.69 to 14.0197ADC

1.43 to 5.731814BAC mucinous

1.67 to 8.307358Smoker

95% CI(%)nVariable

S0126, n=80 with data

• Facteurs prédictifs de survie

Hirsch F, J Clin Oncol 2005, 23:6838

ADC lépidique, non-muc vs. muc

0.601916

0.7644

0.992021

2539

IHC >1IHC 0

1321

2516

2317

OSmonths

0.25

<0.01

<0.01

p

<0.01

<0.01

<0.01

p

0.3892

4313

2453

CISH >4CISH <4

0.2445

032

1962

KRAS mKRAS wt

0.65132

837

1864

EGFR mEGFR wt

p

PFSmonths

RR %n

Miller VA, J Clin Oncol 2008

• Facteurs biologiques prédictifs de survie

ADC lépidique, non-muc vs. muc

CC/PII

“BACSC“

BC

HAA MAKP1

nmCBA mCBA

ADC mixed

?

mixte

CBA diffus

gène ?

TTF1EGFR

?

?

virus ?autres ?

K-Ras

tabac

neutrophilesHGF/C-met

Mucineuses Non-mucineuses

K-Ras

K-Ras

K-Ras

Mucineuxn=23

Non mucineuxn=11

Témoinsn=4

IL8

moy

+/-

SE

M (

pg/m

l)

Mucineuxn=67

Non mucineuxn=20

Témoinsn=4

p = 0.014

PN

N L

BA

(%

)

5

0

20

10

15

25

30

35

ADC lépidique, non-muc vs. muc

M Duruisseaux, Wislez M

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Hurbin A, J Pathol 2011, Mar 14. doi: 10.1002/path.2897. [Epub ahead of print]

EGFR

IGFR

+

+

+

+

+

+

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Hurbin A, J Pathol 2011, Mar 14. doi: 10.1002/path.2897. [Epub ahead of print]

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Hurbin A, J Pathol 2011, Mar 14. doi: 10.1002/path.2897. [Epub ahead of print]

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Hurbin A, J Pathol 2011, Mar 14. doi: 10.1002/path.2897. [Epub ahead of print]

(mucinous cells)

Mucinous Non-mucinous

Col III

CD34

VEGF

HAM59

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Guedj N, Histopathology 2004,44:251

• CBA non-mucineux– MEC anormale– Expression anormale des

marqueurs endothéliaux– VEGF positif– néoangiogénèse >

cooption vasculaire?

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Brandt B, Clin Cancer Res 2006, 12:7252

Mutation chez les non-fumeursMutation chez les asiatiquesMutation chez les migrants asiatiques

Mutation chez les non-fumeursMutation chez les asiatiquesMutation chez les migrants asiatiques

Augmentation du nombre de copie d’ARNAugmentation de l’affinité du récepteurAugmentation de l’expression du récepteur

Augmentation du nombre de copie d’ARNAugmentation de l’affinité du récepteurAugmentation de l’expression du récepteur

ADC lépidique, non-muc vs. muc

Liu W, Cancer Res 2011, 41:2423

Sibold MA, N Engl J Med 2011, 364:1503

Accumulation de MUC5B dans les voies aériennes de sujets de génotype rs35705950 pour le promoteur de MUC5B

Métaplasie mucineuse bronchiolaire, indépendante du tabac ?

ADC lépidique, non-muc vs. muc

CC/PII

“BACSC“

BC

HAA MAKP1

nmCBA mCBA

ADC mixed

polymorphismes

mixte

CBA diffus

TTF1EGFR

IGFRamphiregulin

VEGFRhoB

K-Rasinterleukin-8neutrophiles

tabac gène ?virus ?autres ?

neutrophilesHGF/C-met

Essai IFCT-0401

Rattrapage par2nd de CT ?

Rattrapage par2nd de CT ?

• Hypothèses pour l’essai IFCT-0504

• IFCT-0401: effet de la CT de 2éme et 3éme ligne

Duruissaux M, IASLC 2011

0 5 10 15 20 25 30 35

Time (Months)

Second line Third line

Taxan based chemotherapyMedian PFS in second line : 3 months [0.7 - 17.08] Median PFS in third line : 3.4 months [2.13 - 6.13]

Gemcitabine based chemotherapyMedian PFS in second line : 1.9 months [0.066 - 6.82]Median PFS in third line : 2.2 months [0.689 - 2.787]

PemetrexedMedian PFS in second line : NAMedian PFS in third line : 4.9 months [2 - 24.77]

monotherapy

monotherapy

monotherapy**

monotherapy

monotherapy

monotherapymonotherapy

monotherapymonotherapy

Second line Third line

* Stop for toxicity

Essai IFCT-0401

0 5 10 15 20 25 30 35

Time (Months)

Mucinous Non mucinous

Unspecified

• IFCT-0401: effet de la CT, non-muc vs muc

Duruissaux M, IASLC 2011

Taxan based chemotherapy

Gemcitabine based chemotherapy

Pemetrexed

monotherapy

monotherapy

monotherapy

monotherapy

monotherapy

monotherapymonotherapymonotherapy

monotherapy

Mucinous

Non specified

Non mucinous

Essai IFCT-0401

• Les essais en attente– bortezomib, ≤ 1 ligne

• 15/25 contrôlés; survie : 9,4 mois Ramalingham S, JTO 2007

– SWOG, pemetrexed, ≤ 2 lignes• 99 malades inclus; hypothèse ? Ho C, Clin Lung Cancer 2006 WLCC 2007

– IFCT-0504, 1ére ligne, erlotinib vs Cp-T• 133 malades inclus; hypothèse : DCR à 4 mois=[30-60%]

ADC lépidiques, autres traitements

Essai IFCT-0504

progresseurs rapides ?

(20% <6 semaines)

progresseurs rapides ?

(20% <6 semaines)

• Hypothèses pour l’essai IFCT-0504

Essai IFCT-0504

RR

Tki

CT

Tki

CT

CT

Tki

Evaluation précoce4 semaines

Contrôle

Contrôle

Progression> 10 %

Progression> 10 %

Réévaluation 16 semaines

(et ultérieure toutes les 12 semaines si applicable)

pemetrexed

pemetrexed

CT

Inhibiteur de TKI-EGFR

(erlotinib)

Chimiothérapie

(paclitaxel + carboplatine)

CT

TkiContrôle

Progression

Contrôle

2ème Progression

CTContrôle

TkiProgression

TkiContrôle

2ème Progression

2ème Progression >> pemetrexed

2ème Progression >> pemetrexed

• Objectifs- évaluation d’une stratégie,incluant une permutation précoce

- évaluation d’un sel de platine- évaluation de la maintenance (erlotinib et paclitaxel)- comparaison chimiothérapie vs erlotinib en 1ére ligne- évaluation du pemetrexed en 3éme ligne- 1ére, 2éme et 3éme lignes fixées- biomarqueurs prévus

• Objectifs- évaluation d’une stratégie,incluant une permutation précoce

- évaluation d’un sel de platine- évaluation de la maintenance (erlotinib et paclitaxel)- comparaison chimiothérapie vs erlotinib en 1ére ligne- évaluation du pemetrexed en 3éme ligne- 1ére, 2éme et 3éme lignes fixées- biomarqueurs prévus

• 133 patients enrolled– Sept 2006 /July 2009 (14 months)– Median follow-up: 31.3 months [3-48]– All baseline and evaluation CT-scans reviewed by

a centralized trial panel

• 3 patients were ineligible– 1 patient with massive ADC– 2 patients with concomitant cancer

Essai IFCT-0504

• Characteristics of the 133 patients (ITT)– Males: 81 (61%)– Median age: 68 years (20-83)

– Performance Status (PS) 0/1=116 (87%)– Non-smokers: 36 (27%)

– Asian: 1 (0.8%)– Median RSS (Respiratory Symptoms Score): 7 (0-20)

Essai IFCT-0504

0.4729

0.0752

P value

31 (47.0%) 26 (38.8%) 57 (42.9%) Mucinous

29 (43.9%) 31 (46.3%) 60 (45.1%) Non-mucinous

Cytologic subtypes, according to 2004 WHO classificatio n

9 (13.7%) 15 (22.4%) 24 (18.0%) ADC, by cytology

Histologic subtypes, according to 2004 WHO classific ation

10 (14.9%)

4 (6.0%)

10 (15.0%)

38 (56.6%)

Arm E(n=67)

6 (9.1%) 16 (12%) Non evaluable

4 (6.0%)8 (12.0%)ADC, NOS

3 (4.7%)13 (9.8%)ADC, non BAC

50 (75.6%) 88 (66.2%)BAC

Arm C/P(n=66)

Total(n=133)

Characteristics of the 133 patients (ITT)

Essai IFCT-0504

Disease Control Rate (DCR) at 16 weeks(eligible patients, n=130)

2 (1.5%)

19 (14.6%)

49 (37.7%)

60 (46.2%)IC95%:[37.6%-54.7%]

34 (26.2%)

24 (18.5%)

2 (1.5%)

Total (n=130)

0 (0%)

9 (13.6%)

22 (33.3%)

35 (53.0%)IC95%:[41.0%-65.1%]

21 (31.8%)

14 (21.2%)

0 (0%)

Arm C/P (n=66)

2 (3.1%)CR

2 (3.1%)NE

10 (15.6%)NA

27 (42.2%)PD

0.11025 (39.1%)IC95%:[27.1%-51.0%]

DCR

13 (20.3%)SD

10 (15.6%)PR

P valueArm E (n=64)

Essai IFCT-0504

Carboplatine(n=66)

1 (1.54%)#

5 (7.69%)

18 (27.7%)

41 (63.1%)

65/66

3 (1-10)

3.9±2.6

65

Arm C/P(n=66)

54 (84.4%) Progression

3 (4.69%) Unacceptable toxicity

3 (4.69%) Death

4 (6.25%)**Other

64/66End of treatment, line 1

3 (1-26)3 (1-39)- median (range)

5.7±6.1

66

Paclitaxel(n=66)

66*Patients exposed to treatment

Number of cycles administered

5.7±8.1- mean ± SD

Arm E(n=67)

Drug exposure, line 1

*One ineligible patient; **Intercurrent disease (n=1), lost of follow-up (n=1), protocol violation (n=1), second cancer (n=1); #intercurrent disease (n=1),

Essai IFCT-0504

14 (21.2%)0 (0%)Asthenia+Reduced general condition

7 (10.6%)0 (0%)Neuropathy+Paresthesia

1 (1.52%)5 (7.58%)Acne+Nail disorder+Oedema face+Rash

1 (1.52%)2 (3.03%)Increased ALAT+Bilirubinemia+Amylase

3 (4.55%)0 (0%)Drug allergy

0 (0%)1 (1.52%)Abdominal pain

1 (1.52%)0 (0%)Diarrhea

1 (1.52%)1 (1.52%)Nausea+Vomiting+Anorexia

1 (1.52%)1 (1.52%)Pneumonitis+Respiratory distress

1 (1.52%)0 (0%)Venous thrombosis

Non-hematological toxicity

4 (6.1%)0 (0%)Hemoglobin decreased

Hematological toxicity

40 (60.6%)9 (13.6%)Grade 3/4 toxicity

4 (6.1%)0 (0%)Platelet count decreased

5 (7.6%)0 (0%)Febrile neutropenia+Febrile aplasia

25 (37.9%)0 (0%)Neutrophil count decreased

Arm C/P(n=66)

Arm E(n=66)Safety (n=132)

Essai IFCT-0504

-1≥7

0.00481.39 - 6.382.98<7RSS

-1≤70 years

0.00571.38 - 6.543.00>70 yearsAge

-1Male

0.00831.31 - 6.272.87FemaleSex

P valueCI95%ORValueVariable

Variables with p<0.2 in univariate analysis (smoking status, sex, age, RSS, histological subtypes, muc/non muc) were entered in the multivariate analysis and were selected with a backward selection

Factors associated with DCR at 16 weeks(eligible patients, n=130)

Multivariate analysis

Essai IFCT-0504

E

C/P

E

C/P

C/P

E

Early evaluation4 weeks

Control

Control

Progression> 10 %

Progression> 10 %

16-week evaluation

C/P

Erlotinib150mg/day

Carboplatine AUC6 d1 Paclitaxel 90mg/m² d1,8,15

C/P

EControl

Progression

Control

C/PControl

EProgression

EControl

R*R*

A=64

B=66

*Stratified by- sex- smoking status- PS

23 (36.0%)

41 (64.0%)

45 (68.2%)

21 (31.8%)

Progression

Progression

2nd

prog

ress

ion

: Pem

etre

xed

19 (46.3%)

22 (53.7%)

4 (17.4%)

31 (68.9%)

14 (31.1%)

4 (19.0%)

19 (82.6%)

17 (81.0%)

1Progression

0.00035.69 [2.22-14.58]ControlEvaluation 4 weeks by investigators

0.01397.59 [1.51-38.14]Non BAC

0.02232.64 [1.15-6.08]<7RSS

1≥7

0.03492.53 [1.07-5.99]FemaleSex

1Male

0.00643.33 [1.40-7.90]>70 yearsAge

1≤70 years

1ADC, by cyto

0.09942.61 [0.83-8.16]BACHistological subtypes

pOR (CI95%)ValueVariable

Variables with p<0.2 in univariate analysis (therapeutic arm, sex, age, smoking status, RSS, evaluation 4 weeks, histological subtypes, PS) were entered in the multivariate analysis and were selected with a backward selection

Factors associated with 16-week DCRMultivariate analysis (eligible patients, n=130)

E

C/P

PFS

30.3% [19.7%-41.5%]

50.0% [37.5%-61.3%]

6.1 [2.8-9.0]

59 (89.4%)

Arm C/P (n=66)

17.7% [9.5%-28.1%]1-year PFS

30.6% [19.8%-42.1%]6-month PFS

3.4 [1.6-3.7]Median (months)

59 (92.2%)Events

Arm E (n=64)PFS

Median (mo) : 3.6 [2.6-5.6]6-month : 40.6% [32.1%- 48.9%]1-year : 24.2% [17.2%-31.8%]

p=0.118

PFS, overall population PFS, by therapeutic arm

Essai IFCT-0504

-1≥7

0.00590.41 - 0.860.59<7RSS

-1Yes

0.01570.30 - 0.910.60NoSmoking

-1E

0.04580.47 - 0.990.69C/PTreatment arm

P valueCI95%HRValueVariable

Factors associated with PFS(eligible patients, n=130)

Multivariate analysis

Variables with p<0.2 in univariate analysis (therapeutic arm, sex, age, smoking status, RSS, muc/non muc) were entered in the multivariate analysis and were selected with a backward selection

Essai IFCT-0504

PFS – non-mucinous subgroup (n=60) PFS – mucinous subgroup (n=55)

Interaction between treatment and cytological subtype s

HR (E vs C/P)=2.86 [1.50-5.47]; p=0.0015HR (E vs C/P)=0.89 [0.52-1.53]; p=0.6707

E (n=31)

C/P (n=29)

Test for interaction: p=0.0121

E (n=24)

C/P (n=31)

Essai IFCT-0504

Factors associated with PFS(eligible patients, n=130)

All patients (n=130)

Non-smoker (n=36)

Smoker (n=94)

Female (n=51)

Male (n=79)

>70 years (n=52)

≤70 years (n=78)

RSS≥7 (n=71)

RSS<7 (n-59)

Mucinous (n=55)

Non-mucinous (n=60)

1.33 [0.93-1.92]

1.48 [0.71-3.08]

1.33 [0.83-2.00]

1.29 [0.71-2.33]

1.38 [0.87-2.20]

1.26 [0.68-2.32]

1.34 [0.85-2.11]

1.95 [1.17-3.25]

0.90 [0.51-1.59]

2.86 [1.50-5.47]

0.89 [0.52-1.53]

HR,95%CI Interaction test

0.0371

0.0457

0.794

0.956

0.799

PFS HR [E vs C/P] and IC95%

Favors E Favors C/P

Essai IFCT-0504

PFS – non-mucinous BAC (n=42) PFS – mucinous BAC (n=44)

Interaction between treatment and cytological subtype s, only for pathologically confirmed BAC

HR (E vs C/P)=3.47 [1.68-7.2]; p=0.0008HR (E vs C/P)=0.73 [0.37-1.45]; p=0.3483

E (n=19)

C/P (n=23)

Test for interaction: p=0.0020

E (n=17)

C/P (n=27)

Essai IFCT-0504

Early switch

Median (mo) : 3.6 [2.6-5.6]6-month : 40.6% [32.1%- 48.9%]1-year : 24.2% [17.2%-31.8%]

p=0.0233

PFS, overall population PFS, since early CT-scan

No switch

Essai IFCT-0504

HR=0.63 [0.42-0.94], p=0.0248

E

CP

OS

62.1% [49.3%-72.6%]

16.4 [12.1-28.7]

43 (65.2%)

Arm C/P (n=66)

68.3% [55.3%-78.3%]1-year PFS

20.2 [15.4-33]Median (months)

40 (62.5)Events

Arm E (n=64)OS

Median (mo) : 20.1 [15.2-24.8]1-year : 65.2% [56.3%-72.7%]

p=0.617

Overall population OS by therapeutic arm

Essai IFCT-0504

6562Patients having L1 stopped

8 (12.3%)

57 (87.7%)

Arm C/P(n=66)

0.08247 (75.8%)Patients receiving second-line

15 (24.2%)Patients not receivingsecond-line

P valueArm E(n=64)

Second-line treatment after E or C/P treatment

Essai IFCT-0504

0.26370.32-1.370.66non BAC

0.01200.36 - 0.880.56<7RSS

-1≥7

-1ADC, by cyto

0.00060.20 - 0.650.36BACHistological subtypes

-1Yes

0.00030.20 - 0.620.35NoSmoking

P valueCI95%HRValueVariable

Factors associated with OS(eligible patients, n=130)

Multivariate analysis

Variables with p<0.2 in univariate analysis (sex, smoking status, PS, RSS, stage, histological subtypes, muc/non muc) were entered in the multivariate analysis and were selected with a backward selection

Essai IFCT-0504

Median (mo) : 20.1 [15.2-24.8]1-year : 65.2% [56.3%-72.7%]

OS, overall population

HR=0.47 [0.30-0.75], p=0.0011

Early switch

No switch

OS, since early CT-scan

Essai IFCT-0504

Essai IFCT-0504

• Conclusions (objectifs principaux)

– Carboplatin/paclitaxel ou erlotinib permet un contrôle de la maladie à 16 semaines dans 46% des cas; pas de différence significative entre les deux bras, ASCO 2011

– Carboplatin/paclitaxel aussi efficace sur les deux types cytologiques; erlotinib aussi efficace que C/P dans les types non-mucineux, ASCO 2011

Essai IFCT-0504

• Conclusions (objectifs secondaires)

– Identification par TDM précoce (4éme semaine) d’un non contrôle de la maladie, associé à une progression ultérieure, (IASLC 2011)

– Permutation thérapeutique précoce, rattrapage partiel des progresseurs, (IASLC 2011)

– Non contrôle précoce, associé à une moins bonne survie globale, (IASLC 2011)

– Nécessité d’identifier des biomarqueurs de non contrôle précoce de la maladie…(ASCO 2012 !)

Conclusions

13.0 mo.3.3 mo.42%7%68ECOG-1504, cetuximab

12 mo.5 mo.-14%58SO9714, paclitaxel

20.1 mo.3.6 mo.46%21%130IFCT-0504, erlo vs C/P

Author n OR DCR PFS(median)

OS(median)

Miller, erlotinib 75 22% 60% 4 mo. 17 mo.

S0126, gefitinib 69 17% 49% 3.6 mo. 13.0 mo.

IFCT-0401, gefitinib 88 13% 30% 2.9 mo. 13.4 mo.

West HL et al, Ann Oncol 2005, 16:1076; Miller VA, J Clin Oncol 2008, 26:1470; West L, J Clin Oncol 2006, 24:1807; Cadranel J, JTO 2009, 4:1126; Ramalingam S, J Clin Oncol 2011, 29:1709

• Phase II trials in advanced BAC

ADC lépidiques étendus2011

CarboPac

CarboPac

BevaBeva BevaBeva BevaBeva BevaBeva

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

CarboPac

PacPac

PacPac

BevaBeva

PemPem

Mucineux et EGFR indéterminé ou WT

ErloErlo

- Non-mucineux, EGFR WT ou indéterminé

- EGFR muté

DocetaxelEGFR non-muté

DocetaxelEGFR non-muté

PemPem

ErloErlo

IFCTIFCTIFCTIFCT----10XZ CBA310XZ CBA310XZ CBA310XZ CBA3

1ère ligne 2nde ligne 3e ligne

Ordre des test à revoir : mutations versus mucineux ?

Permutation précoce ?

Mucineux et EGFR indéterminé ou WT

- Non-mucineux, EGFR WT ou indéterminé

- EGFR muté

Ac anti IGFR ?

Ac anti c-Met ?Ac anti IG

FR ?

Ac anti c-Met ?

Goldstraw P, JTO 2007, 2:706; Zell JA, JTO 2007, 2:1278; Ebert JO, JTO 2010, 5:1213

T4 même lobeM1 même poumonM1 autres poumon

ADC lépidiques étendus, chirurgie

T3 même lobe

T4 même poumon

M1 autre poumon

Goldstraw P, JTO 2007, 2:706; Zell JA, JTO 2007, 2:1278; Ebert JO, JTO 2010, 5:1213

ADC lépidiques étendus, chirurgie

• Chirurgie des ADC-lépidique de “stade IV“ ?

Zell JA, Ann Oncol 2006, 17:1255

0.02610-317-11

14 months9 months

Controlateral intrapulmonary metastasis

• surgery (n=41)• no surgery (n=157)

0.04419-3719-41

31 months14 months

Ipsilateral intrapulmonary metastasis

• surgery (n=54)• no surgery (n=26)

p95%CISurvivalStage at presentation

ADC lépidiques étendus, chirurgie

• Chirurgie des ADC-lépidique de “stade IV“– traitement du shunt Falcoz PE, Ann Thor Surg 2009, 88:287

• 6 cas traités par chirurgie (lobectomie, pneumonectomie)• lesions asymétriques/multifocales, présence d’un

angiogramme, test d’occlusion par ballonnet

– transplantation pulmonaire• sujets jeunes, non fumeurs • extension locale, rareté des métastases extra-thoracique• meilleur pronostic• rechute à partir du receveur

Garver R, N Engl J Med 1999, 340:1071; Zorn GL, J Thoracic Cardiovasc Surg 2003, 125:45;De Perrot M, J Clin Oncol 2004, 22: 4351; Mathew J, JTO 2009, 4:753

ADC lépidiques étendus, chirurgie

De Perrot M, J Clin Oncol 2004, 22: 4351

(n=26)

(n=4)

(n=9)

(n=17)

(n=12)

ADC lépidiques étendus, chirurgie

BAC-project

IFCTFranck MorinLaurence BaudrinMarie-Paule LebitasyQuan TranRebecca RouveauElodie Amour

Hôpital TenonMarie WislezMartine AntoineJocelyne FleuryArmelle LavoléValérie GounantAnne-Marie RuppertNathalie MathiotVirginie PoulotEliane BertrandMichael DuruisseauxDominique GrunenwaldJalal AssouadBernard Bazelly

Laboratoire RocheRosemarie JourdanSophie FagesArnaud BedinSarah ChennoufiNathalie Varoqueaux

Laboratoire Astra ZenecaSalima KallaRemy De France

Epidémio-ViraleLyonJean-François MornexGeneviève CordierCaroline LerouxNicolas Girard

IGFR/mucineGrenobleAmandine HurbinJean-Luc CollElisabeth BrambillaBenjamin BusserDenis Moro-Sibilot

RhoBToulouseJulien MazièresIsabelle Rouquette

Plasma-VeriStrat®Bromsfield/ColoradoJulia GrigorievaHeinrich RoderJoanna Roder

Les malades…Les investigateurs…

Bernard, docteur, poumon