CC new - 6 · 2020-06-03 · УДК 338 + 616.9 ББК 55.14 Фармакоэкономика ВИЧинфекции.Под ред. Н.А.Белякова и Н.В.Сизовой

ТЕМАТИЧЕСКИЙ АРХИВ

Балтийского медицинского образовательного центра

по материалам журналов:

«ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии»,

«Лучевая диагностика и терапия»,

«Медицинский академический журнал»

ФармакоэкономикаВИЧ�инфекции

Санкт�Петербург, 2013

под редакцией:

Н.А.Белякова и Н.В.Сизовой

УДК 338 + 616.9

ББК 55.14

Фармакоэкономика ВИЧ�инфекции. Под ред. Н.А.Белякова и

Н.В.Сизовой. Тематический архив. СПб: Балтийский медицинский обра�

зовательный центр,— 2013г.— 138 с.

Ответственный секретарь и состовитель: Г.А.Ефимов

ISBN 978�5�905128�11�0

Представлены материалы по проблеме клинико�экономической эффективно�

сти антиретровирусной терапии. Рассмотрены основные факторы влияющие на

стоимость обследования пациента с ВИЧ�инфекцией, возможные пути повыше�

ния экономической эффективности лабораторной дигностики при использова�

нии ВААРТ, в том числе при лечении первичной ВИЧ�инфекции. Освещены

критерии начала ВААРТ и проблемы выживаемости пациентов, в зависимости от

сроков давности заболевания, наличия оппортунистических заболеваний и со�

путствующей патологии, зависимость качества и продолжительности жизни от

используемой схемы терапии. На основании международных и собственных дан�

ных, авторы приводят наиболее частые причины замены и прекращения ВААРТ.

С учетом фармакоэкономического анализа, предложены варианты оптимизации

затрат в ходе лечения, при наличии и отсутствии резистентности вируса к ВААРТ.

Использование персонифицированного подхода и финансово�экономическое

обоснование терапии больных ВИЧ, позволяет снизить материальные затраты и

уменьшить риск появления первичной резистентности в популяции. Книга пред�

назначена для врачей различных специальностей, занимающимися проблемами

лечения ВИЧ/СПИДа.

© БМОЦ, 2013

CОДЕРЖАНИЕ

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

А.С.Колбин, А.А.Курылев, В.Б.Мусатов, А.А.Яковлев

ЗАТРАТЫ ПО ВЫЯВЛЕНИЮ

И КОНТРОЛЮ ЗА ВИЧ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

З.Н.Лисицина, Л.И.Крутицкая, Н.Е.Дементьева,

Т.В.Тыргина, М.А.Денисова

ЭКОНОМИКА МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ

ПРИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

В.Б.Мусатов, А.С.Колбин, А.А.Яковлев,

Р.А.Гапешин, С.М.Малышев, М.А.Назарова

АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ

И ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ . . . . . . . . . . . . .49

А.Г.Рахманова, Н.Г.Захарова

ВЛИЯНИЕ ПЕРСОНИФИКАЦИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ

И БЕЗОПАСНОСТЬ ВААРТ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Г.Г.Саламов, И.А.Лаповок, Е.В.Казеннова, А.С.Туманов,

В.П.Сотников, Е.Н.Алешина, М.Р.Бобкова

ЭКОНОМИКА И МОДЕЛИРОВАНИЕ

ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66

Р.И.Ягудина, © В.В.РассохинА.Ю.Куликов, И.Ю.Зинчук

УСЛОВИЯ И ПРИЧИНЫ ПЕРЕКЛЮЧЕНИЯ СХЕМ ВААРТ . . . . . . . . .76

Е.В.Степанова, О.Н.Леонова, С.Н.Кижло, Н.В.Сизова

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ

ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84

Е.В.Степанова, Н.Г.Захарова, С.Э.Торопов, П.В.Минин

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ВЫСОКОАКТИВНОЙ

АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

ПРИ ВИЧ�ИНФИЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95

А.Г.Рахманова, Н.Г.Захарова, С.Э.Торопов,

Е.В.Степанова, В.В.Рассохин

Фармакоэкономика ВИЧ�инфекции 2013

3


4

ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

ВИЧ�ИНФЕКЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111

Н.А.Беляков, Н.В.Сизова, С.Э.Торопов,

Н.Г.Захарова, В.В.Рассохин, Е.В.Степанова

ПРИЧИНЫ ПРЕКРАЩЕНИЯ ВААРТ

ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

С ВИЧ�ИНФЕКЦИЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129

С.И.Дворак, Е.В.Степанова, Н.В.Сизова,

Г.А.Ефимов, В.В.Рассохин, Т.В.Малькова


5

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ФАРМАКОЭКОНОМЧЕСКИЕИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ*

За последние двадцать лет заболевание, вызываемое вирусом иммуно�

дефицита человека (ВИЧ�инфекция) стало одной из значимых проблем в

медицине. Особую проблему вызывает последняя стадия ВИЧ�инфек�

ции, известная как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

По оценкам всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире на�

считывается 33,4 миллиона человек с ВИЧ/СПИДом и ежегодно диагно�

стируют около 2,7 миллиона новых случаев. Проведенные исследования

четко продемонстрировали, что более раннее начало АРТ снижает пока�

затели смертности и заболеваемости оппортунистическими инфекциями.

В настоящее время эксперты ВОЗ (2009) рекомендуют начинать АРТ при

более высокой пороговой величине CD4�клеток, равной 350 клеткам/мкл

для всех ВИЧ�позитивных пациентов, включая беременных женщин.

ВОЗ также рекомендует странам прекратить использование ставудина из�

за его нежелательных побочных реакций. Тем не менее, ставудин до сих

пор широко применяется в качестве терапии первой линии в развиваю�

щихся странах из�за его низкой стоимости и наличия генериков лекарст�

венного средства (ЛС). ВОЗ рекомендует применять зидовудин (AZT)

или тенофовир (TDF) как менее токсичные и в равной мере эффектив�

ные варианты. При этом, необходимо учитывать, что помимо высокой

эффективности и безопасности, любое ЛС должно обладать целесообраз�

ными экономическими показателями. В связи с этим, целью настоящего

исследования явился анализ международных клинико�экономических

исследований, посвященных лечению ВИЧ/СПИДа.

Источник информации. Анализу были подвергнуты сообщения по

клинико�экономическим исследованиям при ВИЧ�инфекции. Поиск

клинико�экономических исследований, в которых оценивались затраты

на лечение ВИЧ�инфекции, проводили в базах данных PubMed (с 1980 г.

* — По матриалам публикации: Колбин А.С., Курылев А.А., Мусатов В.Б.,

Яковлев А.А. Международные данные фармакоэкономических исследова�

ний при ВИЧ�инфекции.// ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.—

2012.— Т. 4— № 2.— С. 124–132.

по сентябрь 2009 г.), Cochrane Reviews (www.cochrane.org), журналов

«PharmacoEconomics» (www. pharmacoeconomics.adisonline.com) и

«PharmacoEconomics& Outcomes News» (www.pec�news.adisonline.com).

При поиске информации использовали следующие ключевые слова: HIV

infection, AIDS, economic analyses, costs, direct costs, cost effectiveness.

Критерии включения и исключения из исследования. Отбирали все

исследования, в которых проводили анализ прямых затрат (direct�

cost/DC/ПЗ), анализ непрямых затрат (indirect cost/IC/КЗ), анализ эффе�

ктивности затрат (cost effectiveness analysis/CEA), стоимость болезни (cost

of illness/CОI/CБ) при анализе лечения ВИЧ�инфекции и СПИДа. Из об�

зора литературы исключали исследования, в которых изучали экономи�

ческую эффективность одного конкретного препарата при ВИЧ.

Необходимо выделить два основных периода оценки эффективности

затрат до и после внедрения АРТ. Особое место занимают исследования,

при которых анализируют влияние стоимости затрат здравоохранения с

учетом продолжительности жизни, исследования социально�экономиче�

ских последствий ВИЧ, расчет стоимости болезни (СБ).

Затраты системы здравоохранения на лечение ВИЧ до внедрения в прак�тику высокоэффективной антиретровирусной терапии. Подобные исследо�

вания впервые начали проводить в США. Одной из первых стала работа

А.Scitovsky (1986), который оценил стоимость лечения одного пациента со

СПИДом. Было показано, что средние прямые затраты (ПЗ) на 1986 г. со�

ставляли 9024 доллара (диапазон 7026–23 425 долларов). Более подробные

данные были представлены в 1987 г., когда была проведена оценка стои�

мости лечения в 1985, 1986 и 1991 гг. на основании данных, представлен�

ных Центром по контролю заболеваемости. Авторы предположили, что

затраты здравоохранения вырастут с 630 млн. долларов в 1985 г. до 1,1

млрд. долларов в 1986 г. и достигнут значения в 8,5 млрд. долларов в 1991

г. Было также проведено сравнение предположений с реальной стоимо�

стью лечения и ухода за больными в терминальной стадии почечной недо�

статочности (2,2 млрд. долларов), стоимостью затрат на лечение постра�

давших в дорожно�транспортных происшествиях (5,6 млрд. долларов), ле�

чения рака легкого (2,7 млрд. долларов) и рака молочной железы (2,2

млрд. долларов). ПЗ на лечение СПИДа гораздо меньше по сравнению с

другими статьями бюджета системы здравоохранения. Позднее,


6

F.Hellinger (1988–1992 гг.) разработал модель оценки затрат здравоохране�

ния на основе данных о заболеваемости в США. Его данные по стоимости

госпитализации совпадают с данными A.Scitovsky и D.Rice. Стоимость

внебольничной помощи, включающая стоимость ЛС вырастает с 5,8 млрд.

долларов в 1991 году до 10,4 млрд. долларов в 1994 году и до 15,2 млрд. дол�

ларов в 1995 году. D.Solomon и A.Hogan проанализировали оплаты счетов

в г. Мичиган за период с 1985 по 1989 гг. Эта информация в дальнейшем

была соотнесена с информацией из базы данных о смертях в г. Мичиган, а

также с информацией центра по изучению выживаемости при СПИДе. По

данным авторов наибольшее количество счетов за оказанную медицин�

скую помощь относят к возрастной группе от 36 до 45 лет. Средняя стои�

мость лечения мужчины составляла 1522 долларов в месяц, женщины —

792 долларов в месяц. Средняя стоимость лечения одного человека по

Программе медицинской помощи штата Мичиган составляла 1300 долла�

ров в месяц. Эта цифра существенно ниже по сравнению с другими оцен�

ками. Авторы также отметили основную причину такой разницы резуль�

татов их исследования по сравнению с другими данными: включение в ис�

следование большого числа пациентов на ранних стадиях заболевания.

При этом, случаи на поздних стадиях, обычно требующие больших затрат

на лечение, исключались. Большая часть затрат приходилась именно на

стационарное лечение ВИЧ�инфицированных пациентов. В группе муж�

чин следующей статьей расходов была стоимость ЛС, а среди женщин —

стоимость амбулаторных услуг, в том числе консультации врачей.

В начале 90�х в европейских странах, также как и в Америке, начали

проводить оценку финансовых затрат на лечение ВИЧ. В 1995 г. Е.Beck

провел оценку стоимости лечения по данным национального центра

СПИДа в Лондоне. Автор показал, что доля затрат на лечение СПИДа уве�

личилась с 5% в 1985 г. до 30% в 1989 г. Средняя продолжительность жиз�

ни с момента постановки диагноза СПИД составляла 14,6 месяца до вве�

дения в практику зидовудина и 21,0 месяца после начала его применения.

Основываясь на данных за период 1990–1991 гг., рассчитали стоимость ле�

чения «стационарного» и «амбулаторного» пациента в двух больницах

Греции. Средняя стоимость лечения одного пациента в год составила 8428

долларов, и включала в себя следующие затраты: зидовудин (1343 долла�

ров), амбулаторная помощь (1122 долларов), стационарная помощь (5963


7

8

долларов). Основываясь на подобных источниках информации, оценили

стоимость медицинской помощи одному пациенту с ВИЧ/СПИДом в год

в Испании. Стоимость лечения одного пациента в год на ранней (латент�

ной), промежуточной (стадии клинических проявлений) и стадии СПИДа

составила 648 долларов, 9707 долларов и 24 915 долларов соответственно.

При этом авторы отметили рост доли затрат на госпитальную помощь с

0,15% на ранних стадиях ВИЧ�инфекции до 84% на стадии СПИДа.

J.Kyriopoulos и соавт. (1995) провели сравнительную оценку (подобие ме�

та�анализа) исследований различных авторов, посвященных затратам

здравоохранения за период с 1987 по 1993 гг. на лечение СПИДа. В резуль�

тате, средняя стоимость лечения одного пациента в год была в пределах от

6350 долларов (Diomidous) до 38 482 долларов (Hatzakis и Trichopoulos

1990), в последнем исследовании учитывали стоимость зидовудина.

Таким образом, методологические подходы и результаты исследова�

ний значимо разнятся. Все это делает крайне затруднительным сравнение

представленных данных между собой. Тем не менее, до внедрения АРТ

(до середины 90�х годов), приблизительные ПЗ на одного пациента с

ВИЧ�инфекцией, в среднем были равны 8–9 тысяч долларов в год. При

лечении больного на стадии СПИДа затраты увеличивались в среднем до

25 тысяч долларов в год на одного пациента.

Затраты системы здравоохранения на лечение ВИЧ/СПИДа после вне�дрения высокоэффективной антиретровирусной терапии. ВААРТ, основу

которой составляет совместное использование ингибиторов вирусной

протеазы или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в

сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскрипта�

зы, была внедрена в медицинскую практику в большинстве развитых

стран во второй половине 1990�х годов. Большинство исследований эко�

номической эффективности новых схем терапии, было проведено в

США. Так, в 1997 г. D.Haburchak показал, что среднемесячная стоимость

лечения одного пациента с ВИЧ�инфекцией оказалась намного больше

по сравнению с ранее проведенными исследованиями. При соблюдении

новых клинических стандартов лечения происходит увеличение стоимо�

сти одного месяца лечения — в среднем на 1033 долларов.

Исследование D.Holtgrave и S.Pinkerton (1997) показало, что после

внедрения в практику схем терапии, основанных на применении инги�


биторов протеаз, стоимость одного месяца лечения пациента с ВИЧ�ин�

фекцией возросла до 3274 долларов или 4087 долларов. Действительно,

введение в практику ингибиторов протеаз существенным образом изме�

нило структуру затрат. Доля затрат на ЛС существенно возросла, тогда

как доля затрат на госпитализацию существенно сократилась.

F.Hellinger и соавт. (1993) следующим образом оценивают структуру за�

трат до введения ВААРТ: 10% — ЛС и 68% — затраты на стационарную

помощь. R.Moore и R.Chaisson (1997) подсчитали, что стоимость ЛС со�

ставляет 21%, а стоимость стационарной помощи — 56%. Результат

Gebo (1999) полностью согласуются с приведенными выше данными.

Авторы оценили структуры затрат на лечение пациентов с ВИЧ�инфек�

цией в г. Мэриленд (США) за период с января 1995 г. по декабрь 1997 г.

После того как информация была стратифицирована относительно ре�

жима терапии, было обнаружено, что доля затрат на стационарное лече�

ние существенно снизилась в группе пациентов, получавших в составе

антиретровирусной терапии ингибиторы протеазы, тогда как доля за�

трат на ЛС возросла. F.Hellinger (2000) провел оценку затрат на лечение

пациентов с ВИЧ�инфекцией в США, используя методы, основанные

на исследовании затрат как со стороны пациента, так и со стороны стра�

ховых компаний и учреждений здравоохранения. Основываясь на дан�

ных страховщиков, начиная с 1996 г., авторы подсчитали, что стоимость

годового лечения одного пациента с ВИЧ�инфекцией составила от 20

тыс. долларов до 24700 долларов.

Исследование F.Hellinger (2004) стало первой работой, в которой про�

водилась оценка популяции застрахованных людей, больных ВИЧ�ин�

фекцией. Первичная информация содержит данные обо всех представ�

ленных в страховые компании счетах на оплату медицинских услуг от 24

крупных организаций США, как правительственных так и частных кор�

пораций, на всех стационарных и амбулаторных пациентов, включая сто�

имость ЛС. Показано, что средняя стоимость лечения одного пациента

мужского пола составляет 9073 доллара, а женского пола — 3893 доллара.

Авторы заключили, что существует статистически значимая разница в ис�

пользовании дорогостоящих ЛС женщинами и мужчинами. В то же вре�

мя не совсем ясно, были ли группы рандомизированы по тяжести, дли�

тельности терапии и другим показателям. В дальнейшем, А.Hutchinson


9


10

(2006) на основании данных о заболеваемости провел анализ стоимости

болезни и оценил стоимость всей продолжительности жизни пациентов,

инфицированных ВИЧ, учитывая случаи, впервые выявленные в 2002 г.

Учитывалась длительность заболевания на период исследования. Были

проанализированы ПЗ системы здравоохранения, косвенные затраты

(КЗ), связанные с экономическими потерями от нетрудоспособности и

смертности пациентов, учитывалась средняя продолжительность пред�

стоящей жизни и стоимость АРТ. Оценены затраты необходимые для ле�

чения всех пациентов с ВИЧ�инфекцией, выявленных в 2002 г., на уров�

не 36,4 млрд. долларов, 6,7 млрд. долларов из этих затрат составляют за�

траты на медицинскую помощь, а 29,7 млрд. долларов — потери эконо�

мики в связи с утратой трудоспособности больных ВИЧ�инфекцией.

RKrentz и соавт. (2003) провели анализ затрат системы здравоохране�

ния на лечение пациентов с ВИЧ в Южной Альберте (Канада) за период с

апреля 1995 г. по апрель 2004 г. Проведена оценка всех затрат, включая

стоимость ЛС (препараты для лечения ВИЧ�инфекции и другие необхо�

димые медикаменты), стоимость амбулаторной помощи (включая оплату

работы врачей и затраты на лабораторную диагностику), а также стои�

мость стационарного лечения и ухода. Согласно их подсчетам стоимость

лечения одного пациента в месяц выросла с 481 долларов в 1995—1996 гг.

до внедрения ВААРТ до 739 долларов в 1997—1998 гг. В течение следую�

щих трех лет (1998—2001 гг.) стоимость затрат на лечение одного пациен�

та в месяц существенно не изменялась. Стоимость ЛС составляла 30% от

общих затрат на лечение одного пациента в месяц (145 долларов за паци�

ента в месяц в 1995—1996 гг.) и возросла до 69% от общих затрат (516 дол�

ларов за пациента в месяц в 2000—2001 гг.). Е.Beck и соавт. (2004) предста�

вили анализ экономической эффективности АРТ в Канаде. Они сравни�

вали два временных периода: с 1991 по 1995 гг. (до внедрения ВААРТ) и

период с 1997 по 2001 гг. (после внедрения ВААРТ). При этом, авторы от�

дельно учитывали стоимость лечения пациентов в стадии СПИДа. В груп�

пе пациентов c ВИЧ�инфекцией без клинических проявлений СПИДа

стоимость лечения составила 4265 долларов до введения АРТ и возросла

до 9445 долларов после ее введения в практику. При этом, доля затрат на

ЛС была 66% и 84% соответственно. В группе пациентов на стадии СПИ�

Да в период до внедрения АРТ общие затраты на лечение составили 9099


11

долларов, тогда как после внедрения АРТ эти затраты возросли до 11764

долларов. При этом, доля затрат на ЛС была 29% и 72% соответственно.

А.Tramarin и соавт. (2004) провели аналогичное исследование в Ита�

лии. В этом когортном исследовании авторы сравнивали аналогичные

популяции пациентов в 1994 и 1998 гг., в каждой из групп насчитывалось

по 251 пациенту. Смертность в исследуемых группах статистически дос�

товерно различалась (33,9% в 1994 г. по сравнению с 3,9% в 1998 г.). Сто�

имость лечения одного пациента в год в 1994 г. составила 15 515 долларов,

а в 1998 г. — 10 312 долларов. После введения в практику ВААРТ структу�

ра затрат на лечение существенно изменилась в сторону увеличения доли

затрат на амбулаторную помощь и ЛС. S.Bozette и соавт. (2001) провели

исследование затрат на лечение взрослых пациентов с ВИЧ�инфекцией с

момента внедрения в практику АРТ. Они провели опрос репрезентатив�

ной группы пациентов. Всего было опрошено 2864 человека в 1996 г. Че�

рез 36 месяцев был проведен повторный опрос тех же пациентов. Затраты

на лечение одного пациента оценивали на основании данных, представ�

ленных самими пациентами. Согласно их расчетам средняя стоимость ле�

чения одного пациента в месяц составляла 1792 доллара в начале 1996 г.

К концу 1997 г. эта цифра снизилась до 1359 долларов в месяц для выжив�

ших пациентов. Таким образом, увеличение затрат на ЛС компенсирует�

ся снижением затрат на стационарное лечение. После введения поправок

на конкретную дату интервью, стадию заболевания и смертность средне�

годовая стоимость лечения одного пациента снизилась с 20300 долларов

в 1996 г до 18300 долларов в 1998 г.

Y.Yazdanpanah и соавт. (2002) провели подсчет использованных ресур�

сов и стоимости лечения больных с ВИЧ�инфекцией на различных ста�

диях заболевания во Франции на основании баз данных ВИЧ�инфициро�

ванных пациентов за период с 1994 по 1998 гг. В общую стоимость были

включены затраты на койко�день на одного пациента, затраты на стаци�

онарное лечение одного пациента, с учетом длительности госпитализа�

ции, выполненных лабораторных тестов, количества KC, необходимых

для лечения, а также стоимость всех медицинских манипуляций. В об�

щую стоимость лечения амбулаторного пациента были включены затра�

ты на консультирование специалистов и работу медицинских сестер, а

также стоимость проведенных лабораторных анализов и общее число не�


12

обходимых процедур. При отсутствии клинических признаков СПИДа

средняя стоимость лечения одного пациента в месяц составила 797 долла�

ров для пациентов с высоким уровнем CD4�mre�ток, и 1261 доллар для

пациентов с низким уровнем CD4�клеток. K.Caekelberg и соавт. провели

аналогичное исследование в Бельгии. На основании данных о 150 паци�

ентах они проанализировали стоимость АРТ, амбулаторной и стационар�

ной помощи в 2005 г. Величина затрат на лечение в большей мере зависит

от количества CD4+клеток, так что среднегодовые затраты на лечение

одного пациента с уровнем CD4�клеток >500 кл/мкл составляют 2900

долларов, 3200 долларов при уровне CD4�клеток 351–500 кл/мкл, 8650

долларов при уровне CD4�клеток: 210–350 кл/мкл, 16600 долларов при

уровне CD4�клеток: 101–200 кл/мкл, 31300 долларов при уровне CD4�

клеток: 51–100 кл/мкл и 49400 долларов при уровне CD4�mre�ток: 0–50

кл/мкл, соответственно. Таким образом, раннее выявление ВИЧ�инфек�

ции, равно как и качественное лечение, ограничивающее прогрессию за�

болевания, являются высоко экономически эффективными мерами. В

Греции J.Kiriopoulos и соавт. (2001) на основании данных университет�

ской клиники Афин выполнили аналогичное исследование по оценке

влияния ВААРТ на стоимость лечения ВИЧ�инфицированных пациен�

тов. Исследование проводилось на рандомизированной выборке из 60

ВИЧ�инфицированных пациентов. Оценка стоимости лечения включала

длительность госпитализации, консультации специалистов, заработную

плату врачей, затраты на лабораторные исследования, ЛС, и другие затра�

ты, необходимые для больных. Годовая стоимость лечения одного паци�

ента составила 14737 долларов в 1996 г. и 13403 долларов в 1997 г. Прове�

денный анализ показал, что затраты по каждой из составляющих, кроме

ЛС уменьшались. Аналогичное исследование было проведено в Греции в

1994 г. Результаты полностью согласуются с исследованием J.Kiriopoulos

в части общей стоимости лечения, однако отличаются по структуре за�

трат. Так доля затрат на стационарную помощь менялась следующим об�

разом: 1994 г.— 13,92%, 1996 г.— 6,21%, 1997 г.— 5,47%. Доля затрат на ЛС

возрастала год от года: 1994 г.— 60%, 1996 г.— 64%, 1997 г.— 71%. М�Stoll

и соавт. (2002) провели исследование затрат системы здравоохранения в

моноцентровом когортном исследовании ВИЧ�инфицированных паци�

ентов после введения в клиническую практику ВААРТ. Согласно полу�


13

ченным данным, стоимость лечения одного пациента снизилась с 31 812

долларов в 1997 г. до 21 926 долларов в 2001 г. Стоимость ЛС, применяе�

мых в схемах АРТ, снизилась с 15739 долларов на одного пациента в 1997

г. до 14 336 долларов на одного пациента в 2001 г. Заметно снизилась до�

ля затрат на лечение сопутствующих заболеваний (43,3%) и на стационар�

ную помощь (52,1%) соответственно, тогда как доля расходов на ЛС су�

щественно возросла с 49,5% в 1997 г. до 65,4% в 2001 г. Н.Щпшга и соавт.

(2001) провели исследование социально�экономических последствий

ВИЧ в Японии. Стоимость лечения одного амбулаторного пациента в год

колеблется в пределах от 17 858 долларов до 21 431 долларов. Оценки сто�

имости стационарного лечении пациентов со СПИДом существенно раз�

нятся в зависимости от уровня CD4�клеток. Так стационарное лечение

одного пациента в год обходится системе здравоохранения Японии в сре�

днем в 37 007 долларов при уровне CD4�клеток 200–499 кл/мкл, а при

уровне CD4�клеток 50–199 кл/мкл — 76197 долларов, при уровне CD4�

клеток менее 50 кл/мкл — 170155 долларов соответственно.

Таким образом, можно придти к выводу, что с внедрением в клиниче�

скую практику ВААРТ стоимость ЛС существенно выросла (от 30% до

50%). Безусловно, увеличилась и общая стоимость лечения. При лечении

ВИЧ — на 55%, а при СПИДе — на 23%. Однако при этом произошло

снижение других затрат, таких как стационарная помощь и лечение со�

путствующих заболеваний. При сравнении стоимости годового лечения

одного пациента со СПИДом в разных странах показаны существенные

различия — от 15 тыс. долларов до 50 тыс. долларов. Так же в разных стра�

нах и различается структура затрат.

Стоимость затрат здравоохранения с учетом продолжительности пред�стоящей жизни. Оценка затрат системы здравоохранения с учетом про�

должительности предстоящей жизни, т.е. затраты, которые будут израс�

ходованы системой здравоохранения на пациента с ВИЧ до конца его

жизни, крайне необходима для проведения сравнительных исследова�

ний, а также для оценки методов и стратегии по предупреждению распро�

странения ВИЧ�инфекции. Первые исследования были проведены в 1986

г., где произвели подсчет затрат на лечение пациентов со СПИДом, полу�

чавших стационарную помощь и погибших в больнице Сан�Франциско.

Основываясь на данных 1984 г. были оценены затраты на одного пациен�

та на уровне 27,6 тысяч долларов. Однако по мере совершенствования ме�

тодов диагностики и лечения ВИЧ�инфекции увеличивалась продолжи�

тельность жизни таких пациентов, что влекло за собой и увеличение за�

трат. По данным 1992 г. затраты на лечение одного пациента от момента

установления диагноза до смерти (в среднем 12,4 лет) составили прибли�

зительно 119 тысяч долларов, тогда как затраты системы здравоохранения

на лечение такого пациента при развитии у него симптомокомплекса

СПИДа составляли 69 тысяч долларов. Такая оценка может быть не�

сколько завышенной, поскольку предполагалось, что пациент получает

лечение от момента установления диагноза до момента смерти.

К такой же цифре затрат пришли и Е.Beck и соавт. (1995), анализируя

данные по больнице Лондона. Так, стоимость лечения одного пациента с

ВИЧ�инфекцией на уровне 117, 6 тысяч долларов. D.Holtgrave (1997) про�

вел аналогичное исследование. По их данным затраты на лечение пациен�

та до его смерти колеблются в пределах от 71 тысяч долларов до 424,8 ты�

сяч долларов в зависимости от уровня медицинской помощи. На основа�

нии данных за 1992—1995 гг. были объединены клиническая и экономиче�

ская информации о пациентах Центра ВИЧ John Hopkins (США). Исполь�

зуя метод Каплана�Мейера и модель Маркова, авторы провели подсчет за�

трат, необходимых для лечения пациента в течение всей жизни. Согласно

их данным, стоимость лечения составляет 133 тысячи долларов. Сюда во�

шли — стационарная помощь, амбулаторная помощь, стоимость ЛС и

ухода за больными. По мере удлинения продолжительности жизни паци�

ентов с ВИЧ�инфекцией увеличиваются и затраты системы здравоохране�

ния. В.Schackman и соавт. (2006) исследовали стоимость лечения в тече�

ние жизни пациента в 2004 г. и пришли к выводу, что ПЗ системы здраво�

охранения составляют 385,2 тысяч долларов, при этом 73% от данной сум�

мы приходится на ЛС. Стоимость лечения до конца жизни одного паци�

ента с уровнем CD4�клеток менее 200 составила 354,1 тысяч долларов.

Таким образом, оценка затрат, которые будут израсходованы систе�

мой здравоохранения на пациента с ВИЧ до конца его жизни, представ�

ляется крайне затруднительной, поскольку ограничено количество ис�

следований, в которых оценивалась стоимость лечения одного пациента

от момента госпитализации до смерти. Так же есть существенные разли�

чия между странами. Тем не менее, примерные ценовые показатели нахо�


14


15

дятся в диапазоне от 70 тысяч долларов до 400 тысяч долларов. (в среднем

150 тысяч долларов).

Косвенные затраты на лечение заболевания. Многие исследования соци�

ально�экономических последствий ВИЧ ставят своей целью оценку пря�

мых затрат, т.е. непосредственных затрат системы здравоохранения, одна�

ко данное заболевание сопряжено и с другими социальными и экономи�

ческими потерями, которые могут оказаться куда большими, иначе, необ�

ходимо учитывать и косвенные затраты. Например, пациенты или члены

их семей или друзья, которые обеспечивают уход за ними накладывают на

себя определенные обязательства, которые не связаны напрямую с затра�

тами, однако могут быть отнесены к непрямым затратам. Эти затраты

включают в себя потерю заработной платы, работы, и другие потери.

В дополнение к подсчетам прямых затрат А.Scitovsky (1987) оценил за�

траты, связанные с потерей трудоспособности в результате заболевания и

преждевременной смертности от заболевания в США. Авторы примени�

ли метод оценки человеческого капитала. Косвенные затраты год от года

росли и оценивались на следующем уровне: 3,9 млрд. долларов в 1985 г.,

7,0 млрд. долларов в 1986 г. и 55,6 млрд. долларов в 1991 г. R.Hanvelt и со�

авт. (1994) провели оценку национальных потерь от ВИЧ/СПИДа в ре�

зультате преждевременной смертности в Канаде. Включена в анализ офи�

циальная статистическая правительственная информация обо всех паци�

ентах в возрасте 25–64 года, у которых в качестве причины смерти был ус�

тановлен СПИД за период с 1987 по 1991 гг. Используя метод оценки че�

ловеческого капитала подсчитано, что с 1987 по 1991 гг. потери экономи�

ки Канады из�за ВИЧ/СПИДа удвоились и составили 0,26 млрд. долла�

ров и 0,6 млрд. долларов соответственно.

В дальнейшем, R.Hanvelt и соавт. (1996) провели аналогичное иссле�

дование на той же самой популяции, однако расширили ее и анализиро�

вали информацию за период с 1987 по 1993 гг. Косвенные затраты по их

данным составили около 3,28 млрд. долларов. Основываясь на данных о

заболеваемости во Франции было подсчитано, что КЗ в 1992 г. составили

3,054 млрд. долларов. Применяя различные подходы, авторы предприня�

ли попытку прогнозирования КЗ до 2020 г. и подсчитали, что в 2010 г. из�

за ВИЧ�инфекции экономика Франции недосчитается более 9 млрд. дол�

ларов. На этом уровне ежегодные потери останутся до 2020 г.

Кроме расчета прямых затрат МStoll и соавт. (2002) провели анализ КЗ

ВИЧ�инфекции для экономики Германии после внедрения АРТ. Авторы

оценили КЗ экономики Германии по методу оценки человеческого капи�

тала на уровне 24,6 тысяч долларов в 1997 г. РFarnham использовал метод

моделей Маркова и провел оценку КЗ от ВИЧ/СПИДа. Включены меди�

цинские затраты, компенсации по инвалидности, затраты для замены и

переобучения работников, страхование жизни, выплату пособий и пен�

сий. Расчет проводился на одного пациента с ВИЧ/СПИДом. По оцен�

кам в 1994 г. КЗ составили 17 тысяч долларов на одного человека. Пяти�

летняя стоимость одного работника с ВИЧ/СПИДом для фирм работода�

телей составит 32 тысячи долларов. Метод оценки затрат работодателя на

одного работника дает меньшую цифру, по сравнению с общими затрата�

ми экономики до конца жизни одного пациента с ВИЧ, которая состав�

ляет 85 тысяч долларов. G.Liu и соавт. (2002) также подсчитали стоимость

ВИЧ�инфекции для работодателей. Авторы оценили стоимость работода�

телю одного работника с ВИЧ в течение всей жизни работника на уровне

90 тысяч долларов, при этом 2/3 этой суммы составляют выплаты по стра�

ховкам и 1/3 — упущенная прибыль от нетрудоспособности.

Таким образом, оценка КЗ существенным образом связана с методом

подсчета, а также может отличаться в разных странах в зависимости от ве�

личины их валового внутреннего продукта и экономики в целом. Именно

поэтому сравнивать результаты этих исследований весьма проблематич�

но. Однако, с другой стороны, такие исследования показывают, что кос�

венные затраты экономики гораздо выше, нежели прямые затраты здра�

воохранения. Социально�экономические потери исчисляются миллиар�

дами долларов в первую очередь из�за потери трудоспособности и ранней

смертности. Таким образом, ВААРТ существенным образом сокращает

КЗ путем поддержания трудоспособного состояния пациентов и продле�

ния жизни. Метод оценки человеческого капитала, который больше под�

ходит для оценки потерь от заболевания высококвалифицированных ра�

ботников в возрасте от 25 до 65 лет, показывает, что снижение КЗ от бо�

лезни после внедрения в практику АРТ полностью перекрывает возрос�

шие ПЗ здравоохранения.

Стоимость лечения болезни. На сегодняшний день существует всего два

исследования, которые оценивают стоимость лечения болезни. Одной из


16

первых подобных попыток одновременно оценить прямые и КЗ, было ис�

следование выполненное в 1986 г. Авторы оценили затраты от преждевре�

менной потери трудоспособности и преждевременной смерти первых 10

тысяч больных с ВИЧ. Исследователи также провели оценку стоимости ПЗ

и КЗ в Нью�Йорке, Сан�Франциско и Филадельфии (США). По их дан�

ным общие затраты составили 1,437 млрд. долларов, или 147 тысяч долла�

ров на одного больного СПИДом. Эта оценка была выдвинута на основа�

нии средней длительности стационарного лечения одного пациента от на�

чала его заболевания до смерти, что составило 168 койко�дней, а также на

основании средней продолжительности жизни одного пациента от момен�

та постановки диагноза — 392 дня, а средняя стоимость одного койко�дня

составила 878 долларов. При этом, необходимо учитывать, что показатели

продолжительности жизни были учтены на основании данных 1986 г. безу�

словно, в настоящее время, затраты будут другие. Также авторы подсчита�

ли, что невозможность заниматься трудом из�за преждевременной потери

трудоспособности или преждевременной смерти в среднем в течение 8,4

года для одного больного, приводит к убыткам в 4,7 млрд. долларов, при

расчете на 10 тыс. пациентов, согласно протоколу исследования.

Таким образом, исследований по стоимости ВИЧ практически нет.

По тем единичным исследованиям можно считать, что ценовой диапазон

начинается от 150 тысяч долларов на одного больного СПИДом.

Обсуждение. Несмотря на то, что в зарубежной литературе встречает�

ся большое количество исследований, посвященных проблеме ВИЧ,

крайне ограниченное количестве из них проводят оценку финансовых за�

трат. Более того, в подобного рода работах существует «временная задер�

жка», так как авторы оценивают данные трех� или десятилетней давности

(ретроспективные исследования). Зачастую так же сложно сравнивать

проведенные исследования, так, например, не всегда понятно, каких па�

циентов включают авторы исследования, стационарных или амбулатор�

ных. Существенно различаются методологические подходы, используе�

мые авторами. Показатели различаются в разных странах в зависимости

от величины их валового внутреннего продукта и экономики в целом.

При этом все исследования носят характер расчета прямых или косвен�

ных затрат без учета эффективности лечения, что не позволяет считать

проведенные работы истинным клинико�экономическим анализом.


17

Тем не менее, необходимо отметить, что структура затрат существен�

ным образом изменилась после внедрения в практику ВААРТ (с середи�

ны 90�х годов). Использование комбинаций ЛС из группы нуклеозидных

ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы и ненук�

леозидных ингибиторов обратной транскриптазы привело к существен�

ному снижению затрат на стационарное лечение. Не совсем ясно, как

АРТ с экономических позиций повлияла на лечение сопутствующих за�

болеваний. Так же остается не решенным вопрос, связанный с тем, что

при АРТ есть целый ряд нежелательных побочных явлений (со стороны

сердечно�сосудистой системы и т.д.). Исследований, которые бы учиты�

вали экономические затраты на диагностику и лечение (профилактику)

таких явлений обнаружено не было. Вместе с тем, увеличилась доля за�

трат на ЛС при АРТ. В целом общая стоимость лечения ВИЧ возросла,

что привело к увеличению общих затрат здравоохранения — при лечении

ВИЧ�инфекции на 55%, а на стадии СПИДа на 23%. Величина затрат на

лечение ВИЧ�инфицированного пациента напрямую зависит от количе�

ства CD4�клеток, так как их снижение коррелирует с увеличением риска

развития оппортунистических заболеваний.

На этом фоне ВААРТ существенным образом сокращает КЗ, путем

поддержания трудоспособного состояния пациентов и продления жизни.

Стоимость лечения одними и теми же ЛС существенно различается в раз�

ных странах, из�за разной стоимости препаратов. Наиболее затратной яв�

ляется группа пациентов в возрасте от 36 до 45 лет, а так же мужчины. Не�

смотря на приведенную работу, в которой указан такой вывод, он пред�

ставляется довольно странным, так как в инфектологии не встречается

работ, свидетельствующих о принципиальных отличиях в течении ВИЧ�

инфекции у мужчин и женщин. С другой стороны после внедрения ВА�

АРТ существенно увеличилась продолжительность периода в течение ко�

торого необходимо обеспечивать эти затраты, в связи с увеличением про�

должительности жизни таких пациентов. Затраты системы здравоохране�

ния на лечение одного пациента в течение всей жизни необходимо срав�

нивать с уменьшением КЗ вследствие нетрудоспособности и преждевре�

менной смертности. Таким образом, ВААРТ является оправданной не

только с гуманистической точки зрения, но также и с экономической.

При этом, раннее выявление ВИЧ�инфекции, равно как и качественное


18

лечение, уменьшающее прогрессию заболевания, являются высоко эко�

номически эффективными мерами.

Рекомендации. При принятии решений в современном здравоохране�

нии, необходимо учитывать не только качество, эффективность и безопа�

сность лекарственных средств или применяемых технологий, но и их эко�

номическую целесообразность. При этом, если данные по эффективно�

сти и безопасности возможно переносить из страны в страну, то данные

по экономическим показателям перенести на российскую действитель�

ность невозможно из�за существенного различия в ценах на лекарства,

оплате труда медперсонала и т.д. Реально только лишь оценить основные

тенденции и структурные особенности затрат. В связи с этим, необходи�

мо проводить национальные клинико�экономические исследования.

При этом, целесообразно соотносить затраты с эффективностью АРТ.


19

ЗАТРАТЫ ПО ВЫЯВЛЕНИЮ И КОНТРОЛЮ ЗА ВИЧ*

В настоящее время в России обеспечена широкая доступность тести�

рования на ВИЧ. В соответствии с Федеральным законом от 30 марта

1995 г. № 38�ФЗ «О предупреждении распространения в Российской Фе�

дерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека»

медицинское освидетельствование проводится в учреждениях государст�

венной, муниципальной или частной системы здравоохранения и вклю�

чает в себя, в том числе, лабораторное обследование. Медицинское осви�

детельствование пациентов для выявления ВИЧ�инфекции проводится

добровольно и бесплатно за исключением случаев, предусмотренных за�

коном, когда такое освидетельствование является обязательным (обсле�

дование доноров крови, тканей и органов, а также работников отдельных

профессий, производств и предприятий, перечень которых утверждается

Правительством РФ).

Целью настоящей работы является рассмотрение стандартов лабора�

торных исследований и определение затрат на первичную диагностику и

затрат в период диспансерного наблюдения до назначения и после назна�

чения ВААРТ. Лабораторное исследование по выявлению инфицирова�

ния ВИЧ проводится в два последовательных этапа: скрининговое (отбо�

рочное) исследование и верификационное (подтверждающее) исследова�

ние. Скрининговое исследование — лабораторное тестирование сыворо�

ток крови методом иммуноферментного анализа с целью выявления пер�

вичных серопозитивных образцов. На рынке имеется достаточно широ�

кий выбор коммерческих тест�систем, имеющих регистрационное удо�

стоверение. Использование той или иной тест�системы для проведения

первичных исследований зависит от поставленных целей: диагностичес�

кие ис следования, тестирование донорской крови, экспресс�тестирова�

ние. На этапе скрининга проводится выявление суммарного спектра ан�

тител к антигенам ВИЧ с использованием комбинированных тестов, по�


20

* — По материалам публикации: Лисицына З.Н., Крутицкая Л.И., Демен5

тьева Н.Е., Тыргина Т.В., Денисова М.А. Стандарты лабораторный иссле�

дований и рассмотрение затрат по выявлению и контролю за ВИЧ. //

ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии. —2010.— Т. 2— №4.— С. 79–85.

зволяющих выявлять одновременно в образцах крови антитела ВИЧ�1 и

ВИЧ�2, а также антиген p24 ВИЧ�1.

Алгоритм тестирования сывороток определен приказом МЗ и МП РФ

от 16 августа 1994 г.

№ 170 «О мерах по совершенствованию профилактики и лечения

ВИЧ�инфекции в Российской Федерации» и методическим письмом

Минздравсоцразвития России № 4174�РХ от 04.08.2006 г. «Проведение

лабораторного обследования на ВИЧ�инфекцию (в том числе исследова�

ние иммунитета и вирусной нагрузки при ВИЧ�инфекции)».

Согласно вышеуказанным документам первичное тестирование об�

разцов крови проводится в скрининговых лабораториях. В случае получе�

ния отрицательного результата пациенту выдается заключение об отсут�

ствии серологических маркеров инфицирования. При положительном

результате иммуноферментного анализа для исключения возможных тех�

нических ошибок проводится еще два дополнительных исследования с

тем же образцом крови. И только при получении повторного положи�

тельного результата сыворотка направляется для подтверждения в арбит�

ражную лабораторию.

Арбитражное исследование — подтверждение специфичности поло�

жительных результатов, полученных при скрининге.

В подтверждающей лаборатории положительный образец, доставлен�

ный из скрининговой лаборатории, тщательно исследуется не менее чем

в двух разных комбинированных (антиген/антитело) иммуноферментных

тест�системах, как правило, зарубежного производства. При получении

отрицательного результата образец получает статус отрицательного и вы�

дается заключение об отсутствии антител к ВИЧ. Около 25% образцов,

присланных скриниговыми лабораториями для арбитражного исследова�

ния, в действительности являются отрицательными.

При получении положительного результата в иммуноферментном

анализе образец сыво ротки исследуется методом иммунного блотинга.

Положительный результат в иммунном блотинге дает право сделать за�

ключение о наличии в исследуемом материале антител к ВИЧ.

В лабораторной диагностической практике для интерпретации ре�

зультатов иммунного блотинга чаще всего пользуются рекомендациями

Всемирной Организации Здравоохранения. В настоящее время является


21

общепринятым, что отсутствие полос или присутствие только очень сла�

бой полосы p17 свидетельствует об отрицательном результате. Для выво�

да о положительном результате требуется наличие антител по крайней

мере к следующим антигенам: 2�м белкам env (gp120 и gp 160, gp120 и gp

41, gp160 и gp 41) с возможным присутствием антител к другим белкам.

Положительный результат в подтверждающем тесте дает право сделать

заключение о наличии в исследуемом материале антител к ВИЧ.

Сыворотка с неопределенным или отрицательным результатом в им�

мунном блоте ВИЧ�1, но положительным результатом в ИФА, подверга�

ется дальнейшему дополнительному исследованию с использованием

тест�систем для определения антигена p24 и тест�систем для выявления

антител к индивидуальным белкам ВИЧ�2.

При получении положительного результата из подтверждающей лабо�

ратории пациенту необходимо назначить повторный забор крови для

проведения повторного анализа для исключения разного рода ошибок.

Так, у 18 пациентов, обратившихся в 2009 году в Центр СПИДа для пов�

торной сдачи крови, имеющих первично положительный результат в им�

мунном блоте, антитела к ВИЧ не были обнаружены. Причина расхожде�

ния результатов исследования — возможная контаминация, а иногда и

прямая фальсификации первичных образцов крови. Если результат им�

мунного блота нельзя отнести ни к положительному, ни к отрицательно�

му, его расценивают как неопределенный. Для неопределенного резуль�

тата могут быть два вероятных объяснения. Во�первых, наличие в крови

пациента антител, обладающих перекрестной реактивностью с одним из

белков ВИЧ. Обычно у таких пациентов в крови содержатся антитела пе�

рекрестно реагирующие с р24 и/или р55. Во�вторых, при ВИЧ�инфекции

на самых ранних стадиях. В таких случаях пациенты нуждаются в наблю�

дении с повторными обследованиями в течение 6 месяцев для снятия или

установления диагноза.

При рассмотрении затрат по лабораторной диагностике ВИЧ�инфек�

ции нужно отметить, что стоимость анализа складывается из многих со�

ставляющих. В первую очередь это прямые затраты, включающие в себя

стоимость реагентов и расходных материалов. Помимо прямых затрат в

стоимость анализа входят: суммарные накладные расходы (коммуналь�

ные платежи и др.), так называемый ремонтный фонд (средства, расходу�


22

емые на ремонт лабораторной техники), затраты на амортизацию обору�

дования лаборатории, затраты на обеспечение контроля качества лабора�

торных исследований и заработная плата персонала.

В настоящей работе мы рассматривали только прямые затраты на ис�

следования, со стоящие из стоимости реагентов и стоимости расходных

материалов (промывающих растворов, пробирок и ячеек для исследуе�

мых образцов, наконечников к дозаторам, перчаток, спирта, дезинфици�

рующих средств и т. д.).

Нужно отметить, что экономические затраты на исследование образ�

цов крови определяются алгоритмом тестирования и зависят от того яв�

ляется ли окончательный результат отрицательным или положительным.

Экономические затраты на исследование образцов с отрицательным

результатом опре деляются стоимостью тест�систем для иммуно�фер�

ментного анализа и являются наименьшими. Расходы на исследование

ВИЧ�позитивных образцов значительно возрастают, поскольку включа�

ют в себя затраты на закупку ИФА тестсистем нескольких производите�

лей и тест�систем для иммуноблотинга. Наиболее дорогостоящими явля�

ются затраты на исследования образцов с неопределенным результатом.

Расчеты стоимости исследований по выявлению ВИЧ�инфекци и пред�

ставлены в таблице 1.

После лабораторного подтверждения диагноза ВИЧ�инфекции даль�

нейшее обследование пациентов проводится в соответствии со стандар�

том медицинской помощи «Об утверждении стандарта медицинской по�

мощи больным болезнью, вызванной вирусом иммунодефицита человека

(ВИЧ)», приказ Минздравсоцразвития России № 474 от 09.07.2007 г.

Стандарт определяет кратность обследования пациентов при постановке

на диспансерный учет и в период дальнейшего диспансерного наблюде�

ния и включает разделы: диагностика, наблюдение в течение одного года,

лечение в течение одного года. Данный стандарт является нормативной

базой для расчета финансовых затрат на обследование больных с ВИЧ

инфекцией при постановке на диспансерный учет, плановом диспансер�

ном наблюдении до начала ВААРТ и плановом наблюдении в период

проведения ВААРТ в течение 12 месяцев.

При постановке на диспансерный учет после подтверждения диагноза

ВИЧ�инфекции проводится обследование пациентов с целью определе�


23


24

Т а б л и ц а 1

Стоимость лабораторного обследования по диагностике ВИЧ�инфекции

No

п/п

Результат

исследованияОбъем исследования

Стоимость

(руб.)

Исследование образца с отрицательным результатом

1 Первичный отрицатель�

ный результат (скрининг)

Скрининговый тест (ИФА) — 1

лунка

25,00

2 Ложноположительный ре�

зультат, не подтвержден�

ный при повторном

скрининге


лунка,

Повторный скрининговый тест

(ИФА) — 2 лунки

75,00

3 Ложноположительный ре�

зультат, не подтвержден�

ный при арбитражном

исследовании


лунка,


(ИФА) — 2 лунки Подтверждаю�

щий тест (2 тест�системы ИФА)

255,00

Исследование образца с положительным результатом

1 Первичный положитель�

ный результат, подтвер�

жденный при

арбитражном исследова�

нии


лунка,


(ИФА) — 2 лунки

Подтверждающий тест (2

тест�системы ИФА)

Иммунный блотинг

937,00

Исследование образца с неопределенным результатом

1 Неопределенный

результат*Скрининговый тест (ИФА) — 1

лунка, Повторный скрининговый

тест (ИФА) — 2 лунки

Подтверждающий тест (2

тест�системы ИФА)

Иммунный блотинг (ВИЧ 1)

Тест на антиген р24 ВИЧ 1

Иммунный блотинг (ВИЧ 2)

2471,00

*

* В случае получения неопределенного результата повторные обследования проводятся

через 2 недели, 3 месяца и 6 месяцев, стоимость повторных обследований 1062 руб.,

862 руб. и 862 руб. соответственно.

ния стадии заболевания, выявления сопутствующих заболеваний, опре�

деления наличия показаний к ВААРТ (табл. 2).

Лабораторное обследование включает в себя:

— развернутый клинический анализ крови;

— биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, общий би�

лирубин, прямой билирубин, глюкоза, АСТ, АЛТ). По показаниям до�

полнительно исследуются альбумин крови, холестерин, ЛДГ, липаза;

— общий анализ мочи;

— определение группы крови и резус принадлежности;

— исследование CD4�лимфоцитов, по показаниям — CD8�лимфоци�

тов;

— исследование маркеров гепатита В — HBsAg., анти�HBcAg (IgM,

IgG) и гепатита С — анти�HCV (IgM, IgG);

— исследование антител к Treponema pаllidum;

— определение антител к Toxoplasma gondii (IgG);

— определение концентрации РНК ВИЧ�1 в крови (вирусная нагрузка).

Плановое диспансерное наблюдение до начала ВААРТ в течение 12

месяцев. Целью плановых осмотров является своевременное выявление


25


Расчет стоимости обследования при постановке на диспансерный учет

Наименование исследования Стоимость, (руб.)

Клинический анализ крови 80,00

Биохимический анализ крови 327,00

Общий анализ мочи 45,00

Группы крови и резус принадлежность 82,00

CD4�лимфоциты, по показаниям — CD8�лимфоциты 617,00

Маркеры гепатитов 450,00

Антитела к Treponema pаllidum 52,00

Антитела к Toxoplasma gondii (IgG) 45,00

Концентрация РНК ВИЧ�1 в крови 3500,00

Итого 5198,00

26

вторичных заболеваний, определение наличия показаний к назначению

ВААРТ, определение динамики течения сопутствующих заболеваний и

необходимости их лечения.

Кратность плановых лабораторных обследований в период диспан�

серного наблюдения как до назначения, так и в период проведения анти�

ретровирусной терапии должна соответствовать утвержденному стандар�

ту медицинской помощи. Объем плановых повторных обследований за�

висит от стадии болезни. Внеплановые обследования проводятся по на�

значению лечащего врача при появлении признаков прогрессирования

ВИЧ�инфекции или развития сопутствующих заболеваний. Определяю�

щее значение для установления стадии заболевания, прогноза развития

инфекции и контроля эффективности антиретровирусной терапии имеет

иммунологический (определение CD4�лимфоцитов) и вирусологический

(определение вирусной нагрузки) мониторинг ВИЧ�инфекции.

Лабораторное обследование на этапе планового наблюдения до нача�

ла ВААРТ включает (табл. 3):

— развернутый клинический анализ крови при каждом наблюдении;

— биохимический анализ крови при каждом наблюдении следующие

показатели: общий белок, креатинин, общий билирубин, АСТ, АЛТ.

Исследование других биохимических параметров проводится по на�

значению врача по показаниям;

— общий анализ мочи;

— исследование CD4�лимфоцитов при каждом наблюдении (4 раза в

год);

— определение концентрации РНК ВИЧ�1 в крови (2 раза в год);

— исследование маркеров гепатита В и С;

— исследование антител к Treponema pаllidum;

— определение антител к Toxoplasma gondii (IgG) по показаниям;

— исследование ДНК цитомегаловируса по показаниям;

— паразитологические и микологические исследования по показаниям.

Плановое наблюдение в период проведения ВААРТ в течение 12 меся�

цев. В задачи наблюдения в этот период входит осуществление монито�

ринга эффективности терапии ВИЧ�инфекции, выявление побочных эф�

фектов и осложнений ВААРТ и их коррекция, определение динамики те�

чения сопутствующих заболеваний и необходимости их лечения.


Совершенно очевидно, что в процессе лекарственной терапии ВИЧ�

инфекции нередко формируются мутантные варианты ВИЧ, резистент�

ные к конкретному противовирусному препарату. В связи с этим анализ

резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам позволяет объяс�

нить причину неэффективности лечения и назначить оптимальную ком�

бинацию препаратов. Согласно утвержденному стандарту медицинской

помощи 7% пациентов, находящихся на противовирусной терапии, дол�

жны быть обследованы на наличие мутаций лекарственной резистености

в РНК ВИЧ�1.

Полное лабораторное обследование в период проведения ВААРТ

включает (табл. 4)

— развернутый клинический анализ крови каждые 2 месяца;

— биохимический анализ крови, следующие показатели каждые 2 ме�

сяца: общий белок, креатинин, общий билирубин, АСТ, АЛТ. Другие

биохимические параметры исследуются по назначению врача по

показаниям;

— общий анализ мочи каждые 2 месяца;

27



Расчет стоимости обследования пациента при диспансерном наблюдениив течение 12 месяцев






Концентрация РНК ВИЧ�1 в крови 7000,00

Маркеры гепатитов В и С 485,00

Антитела к Treponema pаllidum 58,00

Молекулярно�биологические исследования

на цитомегаловирус и гепатиты В и С

860,00

Паразитологические и микологические исследования 63,00

Итого 11 232,00

28

— исследование CD4�лимфоцитов при каждом наблюдении (5 раз в год);

— определение концентрации РНК ВИЧ�1 в крови (5 раз в год);

— резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам;

— исследование маркеров гепатита В и С по показаниям;

— исследование антител к Treponema pаllidum ежегодно;

— определение антител к Toxoplasma gondii (IgG) по показаниям;

— исследование ДНК цитомегаловируса по показаниям;

— паразитологические и микологические исследования по показаниям.

Необходимый объем годового финансирования определяется количе�

ством пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением, числом

лиц, получающих антиретровирусную терапию, а также числом вновь вы�

явленных ВИЧ�инфицированных пациентов. При условии соответствия

кратности обследования вышеперечисленных категорий стандартам ока�

зания медицинской помощи требуемый объем годового финансирования

составит 323 млн. 176 тыс. 640 руб. При этом для обследования пациентов



Расчет стоимости обследования пациента, находящегося на лечении (ВААРТ),в течение 12 месяцев






Концентрация РНК ВИЧ�1 в крови 17 500,00

Резистентность ВИЧ к лекарственным препаратам 924,00

Маркеры гепатитов В и С 190,00

Молекулярно�биологические исследования

на цитомегаловирус и гепатиты В и С

981,00

Антитела к Toxoplasma gondii (IgG) 20,00

Паразитологические и микологические исследования 82,00

Итого 24 345,00

29

впервые вставших на диспансерный учет потребуется 17 млн. 829 тыс. 140

руб., для обследования пациентов, находящихся под диспансерным на�

блюдением до начала ВААРТ — 196 млн. 560 тыс. руб. и обследования па�

циентов, получающих ВААРТ, — 108 млн. 787 тыс. 500 руб. Расчеты про�

ведены в соответствии с закупочными ценами 2009 года.

Долевое распределение необходимого годового финансирования об�

следования ВИЧ�инфицированных пациентов представлено на рисунке.

Анализ структуры скрининговых и арбитражных исследований по вы�

явлению антител к ВИЧ в Санкт�Петербурге в 2009 году, показал, что все�

го в течение года обследовано 570 069 человек, проведено 636 095 скри�

нинговых исследований, при этом 19 501 образец (3,42%) был расценен

как положительный. Из числа этих образцов, направленных для исследо�

вания в арбитражную лабораторию, подтверждено в арбитражном ИФА 14

564 образца (74,7%), среди них 7700

образцов расценены как положи�

тельные в иммуноблоте, остальные

как неопределенные или отрица�

тельные. Таким образом, процент

положительных образцов крови из

общего числа обследованных лиц

составил 1,35%.

Суммарные затраты на лабора�

торную диагностику ВИЧ�инфек�

ции в 2009 году составили 30 млн.

721 тыс. 571 руб., при этом затраты

на скрининговые исследования —

15 539 850 руб. (50,6%), на арбитражные исследования — 15 млн. 181 тыс.

721 руб. (49,4%).

Эпидемиологическое неблагополучие по ВИЧ�инфекции в последние

годы закономерно ведет к увеличению затрат на проведение лабо ратор�

ных исследований. Тем не менее, снижение расходов на проведение

скрининговых и подтверждающих исследований возможно. Прежде все�

го, за счет сокращения числа выявляемых случаев с ложноположитель�

ными и неопределенными результатами, учитывая высокую стоимость

арбитражных исследований. Знание возможных причин ложноположи�


Пациенты, получающиеВААРТ (34%)

Пациенты,вставшие

на диспансерныйучет (6%)

Пациенты,находящиеся

под диспансернымнаблюдением (60%)

Рисунок. Долевое распределение

необходимого объема годового

финансирования лабораторного

обследования.

30

тельных и неопределенных результатов обеспечит принятие действенных

мер по их устранению.

Обеспечение качественной лабораторной диагностики зависит прежде

всего от правильной преаналитической подготовки: использования однора�

зовых систем забора крови, правильной маркировки пробирок, тщательно�

го заполнения направлений, соблюдения правил транспортировки крови и

т.д. Хорошо организованный преаналитический этап позволит предотвра�

тить разного рода технические ошибки. Ложноположительные результаты

могут быть обусловлены качеством образца крови, поступающего в лабора�

торию для исследования на ВИЧ�инфекцию. Гемолиз, липидемия, бакте�

риальный пророст могут являться причиной недостоверного теста.

Конечный результат лабораторного исследования в большой степени

зависит от качества используемых тест�систем и соблюдения технологи�

ческого режима исследования. Обязательным является проведение пред�

варительного «входного» контроля качества ИФА тест�систем. Все тест�

системы, не прошедшие «входной» контроль качества (исследование чув�

ствительности и специфичности), подлежат выбраковке и не должны ис�

пользоваться в лаборатории. С 2006 года в широкую практику введены

диагностические тест�системы четвертого поколения, позволяющие вы�

являть одновременно антиген р24 ВИЧ�1 и специфические антитела к

ВИЧ�1/2. В случае, когда положительные результаты арбитражного ИФА

не подтверждаются стандартной методикой иммунного блота, а также в

случае неопределенного результата иммунного блота, алгоритм диагно�

стики предполагает необходимость проведения дополнительных иссле�

дований на выявление в образце антигена р24. Использование в алгорит�

ме диагностики ВИЧ�тестирования на антиген р24 позволяет выявлять

дополнительно до 7% пациентов, находящихся на стадии классического

«серологического окна».

В технологическом плане наиболее радикальным средством исключе�

ния субъективного фактора внутрилабораторных ошибок является вне�

дрение роботизированных комплексов иммуноферментного и иммунохе�

милюминесцентного анализа. Снижение числа ложноположительных ла�

бораторных результатов достигается в том числе системой управления

внутрилабораторного и внешнего контроля качества ИФА исследований.

Использование одноразовых расходных материалов, метрологически по�


веренного оборудования и дозаторов также способствует снижению числа

ошибок лабораторного анализа. Таким образом, соблюдение оптимально�

го алгоритма лабораторной диагностики ВИЧ�инфекции может способст�

вовать снижению стоимости отдельного конечного результата анализа.

Заключение. Лабораторное обследование ВИЧ�инфицированных па�

циентов согласно стандартам медицинской помощи требует больших эко�

номических затрат. В настоящее время рамки существующего финансиро�

вания не позволяют проводить обследование ВИЧ�инфицированных па�

циентов в объеме, соответствующем утвержденным стандартам медицин�

ской помощи. Главная задача клинико�диагностической лаборатории со�

стоит в том, чтобы обеспечить врачей клиницистов информацией, необ�

ходимой для лечения больного. Такая информация представляет ценность

только если она точна, соответствует клинической ситуации и правильно

используется врачом при принятии решений. В этой связи чрезвычайно

большое значение имеет качество профессиональной подготовки кадров

лабораторий и осведомленность значительного числа врачей�клиници�

стов в вопросах интерпретации результатов лабораторных анализов.

31


32

ЭКОНОМИКА МЕДИЦИНСКИХТЕХНОЛОГИЙ ПРИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ*

К 2012 году всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к приме�

нению у взрослых и подростков одобрено более 20 антиретровирусных

лекарственных средств (ЛС). Все эти ЛС принадлежат к одной из следую�

щих групп: нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ

и НтИОТ); ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

(ННИОТ); ингибиторы протеазы (ИП); ингибиторы слияния (ИС); ин�

гибиторы интегразы (ИИ). Рекомендуемые схемы лечения основывают

на применении определённой комбинации, как правило, из трёх антире�

тровирусных средств, каждое из которых может быть заменено в связи с

непереносимостью или развитием лекарственной устойчивостью. Совре�

менное лечение — это прежде всего высокоактивная антиретровирусная

терапия (ВААРТ). Согласно рекомендациям ВОЗ 2010 года, российским

рекомендациям Федерального научно�методического центра по профи�

лактике и борьбе со СПИДом 2011 года, а также OARAC (Office of AIDS

Research Advisory Council), абсолютным показанием для начала лечения

при отсутствии ВИЧ�ассоциированной клинической симптоматики яв�

ляется уровень CD4�лимфоцитов <350 кл/мкл для взрослых и подрост�

ков, не имеющих сопутствующих заболеваний (туберкулёза или вирусно�

го гепатита B). Европейское общество врачей, занимающихся лечением

ВИЧ/СПИДа (2011) предлагает назначать ВААРТ пациентам с CD4 от

350 до 500 кл/мкл или вирусной нагрузкой по ВИЧ (ВН РНК) >100 000

копий/мл; число лимфоцитов CD4> 500 кл/мкл или уровень ВН ВИЧ <55

тыс. копий/мл позволяют отложить лечение. Согласно требованиям IAS

USA (International Antiviral Society�USA), ВААРТ следует проводить у па�

циентов с симптомами ВИЧ�инфекции, независимо от уровня CD4, или

у пациентов без определенных симптомов с CD4 менее 500 кл/мл или ме�

нее. Также терапия рекомендована в таких случаях как: резкое снижение


* — По материалам публикации: Мусатов В.Б., Колбин А.С., Яковлев

А.А.,Гапешин Р.А., Малышев С.М., Назарова М.А. Клинико�экономическая

оценка медицинских технологий при ВИЧ�инфекции.// ВИЧ�инфекция

и иммуносупрессии.— 2012.— Т. 4— № 4.— С. 19–28.

в течение 12 месяцев на 100–120 кл/мкл (при этом их абсолютное коли�

чество может быть и более 500 кл/мкл), либо повышение уровня ВИЧ

РНК в плазме более 100 тыс. копий/мл; возраст старше 60 лет; беремен�

ность; при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях, таких

как туберкулез, вирусные гепатиты В и С, ВИЧ�ассоциированная нефро�

патия; при высоком риске сердечно�сосудистых заболеваний; в сероди�

скордантных парах. Важным фактором для решения о начале терапии

следует также считать готовность к ней самого пациента. Если упомяну�

тые лабораторные тесты недоступны, решение о начале ВААРТ принима�

ют на основании имеющихся клинических признаков.

По сравнению с монотерапией комбинированная антиретровирусная

терапия более выраженно замедляет прогрессирование ВИЧ�инфекции,

повышает выживаемость, улучшает вирусологические и иммунологичес�

кие показатели. Монотерапию ни одним из имеющихся на сегодня анти�

ретровирусных средств не рекомендуют.

В то же время, любая медицинская технология, применяемая в меди�

цине, должна быть оценена не только с клинических, но и с экономичес�

ких позиций. Важным аспектом является безопасность технологии. В свя�

зи с этим, был проведен обзор литературных данных по целесообразности

применения в клинической практике диагностики и лечения ВИЧ�ин�

фекции. Исследование было представлено в соответствии с требования�

ми, предъявляемыми Международной сетью агентств по оценке медицин�

ских технологий (INAHTA) к отчетам по оценке медицинских технологий.

Для решения поставленной цели решали следующие задачи:

— оценка целесообразности и эффективности затрат при диагностике

ВИЧ�инфекции;

— оценка эффективности затрат и частоты нежелательных побочных

реакций (НПР) при раннем начале высокоэффективной антиретрови�

русной терапии у больных с ВИЧ инфекцией;

— оценка эффективности затрат и частоты НПР при контролируемом

прерывании высокоэффективной антиретровирусной терапии у боль�

ных с ВИЧ инфекцией.

Диагностика ВИЧ�инфекции. В настоящее время отсутствует «золотой

стандарт» диагностики первичной ВИЧ�инфекции. В связи с этим, была


33

проведена оценка методов диагностики с целью выявления наиболее оп�

тимального теста по соотношению «эффективность – затраты».

Поиск клинико�экономических исследований, в которых оценивали

затраты на диагностику ВИЧ�инфекции, проводили в базах данных

PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), Cochrane Reviews

(www.cochrane.org), http://adisonline.com/pharmacoeconomics. При поиске

информации использовали следующие ключевые слова: HIV infection,

AIDS, economic analyses, costs, direct costs, cost effectiveness.

Отбирали исследования, где проводили учет затрат на проведение ди�

агностических тестов, анализ соотношения «затраты – эффективность» и

учет наиболее удобных тестов для выявления ВИЧ�инфекции.

R.K.Shrestha и соавт. была проведена работа по сравнению различных

методов для оценки затрат на проведение диагностики ВИЧ�инфекции в

расчете на каждого пациента. Затраты на процедуру тестирования, без уче�

та дополнительных затрат на стоимость лабораторных исследований, со�

ставили — 12,4 долларов, с учетом затрат — 15,0 долларов. По данным вы�

плат страховой компании New York State Medicaid затраты составили 2,7

доллара, а 20,1 долларов составил бюджет выделенный Центром по конт�

ролю и профилактике заболеваний (CDC). Таким образом, стоимость на

проведение тестирования сильно отличается в зависимости от выбранного

метода сравнения. Этими же авторами была проведена оценка медицин�

ских затрат на проведение ВИЧ�тестов среди транссексуальных сообществ

Нью�Йорка и Сан�Франциско. Были проведены тесты на ВИЧ у более 200

человек. Оценивали стоимость исследования, включая затраты на персо�

нал, тест�системы, аренду помещений и вспомогательные средства. Диапа�

зон затрат на одного пациента составил от 3,6 долларов до 8,2 долларов.

В госпитале Ланкастера (2005) было проведено сравнительное иссле�

дование затрат на проведение p24�теста, ИФА и теста на ВИЧ РНК. Ав�

торы применяли модель принятия решений (аналитическую модель). Бы�

ла обследована гипотетическая группа из 3 миллионов человек с симпто�

мами ВИЧ�инфекции. Было показано что наиболее эффективным тестом

с точки зрения «затраты – эффективность» является p24�тест с общими

затратами в 30,8 долларов в расчете на один качественно прожитый год.

D.W.Dowdy и соавт. провели оценку затрат на таргетные скрининг�

тесты на определение ВИЧ�инфекции у людей с выявленными фактора�


34

ми риска. Стоимость приблизительно составила 82,3 доллара в год и

43,5 доллара в расчете на каждый скрининг�тест. Эти тесты позволили

сократить стоимость дальнейшего лечения на 112 долларов. Информа�

тивной является работа E. Daar и соавт., где проведено обобщение ре�

зультатов проведенных в США такого рода испытаний в когорте людей,

потенциально подверженных ВИЧ. В период с марта 1993 по август 1995

года была проведена диагностика наличия антител к ВИЧ и антигена

p24 (антиген вирусного капсида) с помощью стандартной иммунофер�

ментной реакции. Был оценен уровень РНК ВИЧ в плазме с использо�

ванием технологии определения ДНК с разветвленной цепью

(branched�chain DNA, bDNA testing) версии 2.0 (минимальный уровень

обнаружения 500 копий/мл) в июне 1996 — июле 1998 и версии 3.0 (ми�

нимальный уровень обнаружения 50 копий/мл) в период между авгу�

стом 1998 и июлем 1999 гг.). После апреля 1998 года на образцах была

проведена bDNA проба и измерение p24 антигена с помощью монокло�

нальной HIV AG�1 ИФА. Обнаружение в образцах p24 антигена было

подтверждено с помощью реакции нейтрализации; пробы, позитивные

на ВИЧ�антитела, были проверены в реакции иммунного блотинга (им�

муноблота). Образцы с неопределенным результатом в иммуноблоте

(обнаружение антител менее чем к двум белкам вируса) были повторно

протестированы через месяц. Группа больных была обследована на

ВИЧ�антитела методом ИФА, после чего в данной группе было измере�

но содержание уровня РНК в плазме крови). Образцы, положительные

на РНК ВИЧ, но негативные на антитела к ВИЧ были дополнительно

протестированы на p24 антиген.

Несмотря на то, что тесты на p24 антиген и ВИЧ РНК показали себя

весьма информативными, каждый из них имеет свои ограничения. Так,

пробы на РНК являются очень чувствительными, но малоспецифичны�

ми, что приводит к относительно большому проценту ложноположитель�

ных результатов, что, в свою очередь, даст менее информативные резуль�

таты при проспективном исследовании пациентов с клиническими сим�

птомами. Проба на p24 антиген менее чувствительна, чем проба на РНК,

но более специфична при исследовании больных с негативной реакцией

на антитела. В данном исследовании общие затраты на проведение p24

теста составили примерно 20 долларов на человека. Тест на ВИЧ РНК вы�


35

явил только одного пациента с ВИЧ инфекцией. Этот тест оценивался в

100 долларов на человека.

В итоге, диагностика ВИЧ с использованием метода определения

РНК вируса в плазме крови наиболее информативна в роли скрининго�

вого исследования при неограниченных материальных ресурсах. Тест на

p24 антиген хотя и обладает меньшей чувствительностью, но в 90% случа�

ев с отрицательными реакциями на антитела к ВИЧ и неопределенных

результатов иммунного блота, этот метод позволяет выявить первичную

инфекцию при гораздо меньших финансовых затратах на его проведение.

Раннее начало высокоэффективной антиретровирусной терапии у

больных с первичной ВИЧ инфекцией. Согласно современным рекомен�

дациям ВААРТ назначают уже тогда, когда иммунная система в опреде�

ленной степени подавлена. Появляются свидетельства о том, что приме�

нение курса ВААРТ определённой длительности ещё на стадии первич�

ной инфекции позволяет отложить назначение постоянной ВААРТ на

последующих сроках.

Методика. В обзор включили исследования, в которых рассматривали

эффекты, получаемые при начале ВААРТ на стадии первичной, острой и

недавней ВИЧ�инфекции. Первичную ВИЧ�инфекцию определяют как

клиническое состояние, имеющее характерные симптомы и сопровожда�

ющееся появлением антител к ВИЧ, определяемом в реакции ИФА и на�

личием «разворачивающегося» иммунного блота. Если на фоне виремии

в сыворотке пациента не выявляли антитела к ВИЧ (как правило первые

4 недели после заражения), инфекцию считали острой ВИЧ�инфекцией

(acute HIV infection; ОИ); когда антитела обнаруживали и было достовер�

но известно, что заражение произошло в течение последних 6 месяцев,

говорили о недавней ВИЧ�инфекции (recent HIV infection; НИ). Также

было проведено сравнение ранней и отложенной (поздней) терапии. При

этом исключали исследования, касающиеся лечения на продвинутой ста�

дии, а также лечения на фоне каких�либо сопутствующих заболеваний

(например, туберкулёза).

Оценка эффективности ранней инициации постоянного, пожизнен�

ного курса ВААРТ. Идея о целесообразности раннего начала ВААРТ ос�

новывается на том, что состояние пациента при острой стадии ВИЧ�ин�

фекции определяет дальнейшее течение заболевания. Исследователи,


36

принимающие участие в работе CASCADE Collaboration (Concerted

Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe), попытались оце�

нить выгоду от раннего начала постоянного курса ВААРТ путём анализа

хода лечения 9455 пациентов с известной датой сероконверсии. Было по�

казано, что откладывание лечения при исходном значении CD4 ниже 350

кл/мкл имеет наихудший прогноз для пациента. К тому же результату

пришла исследовательская группа When To Start Consortium, проанализи�

ровав 18 когортных исследований. В группах с начальным CD4 350–499

кл/мкл ощутимый эффект от лечения — снижение на 25% смертности и

риска появления СПИДа — наблюдали лишь через 2 года после его нача�

ла, в связи с чем исследователи рекомендуют взвешивать все за и против

при назначении постоянной ВААРТ в подобных случаях. Какой�либо вы�

годы от начала лечения на уровне 500–799 кл/мкл не обнаружили. Таким

образом, условия оптимального начала ВААРТ были конкретизированы,

хотя в других исследованиях был получен значительно более чёткий по�

ложительный лечебный эффект у групп CD4 350–499 кл/мкл и выше.

J.D.Steckler и соавт. в своём исследовании сравнивали между собой

пять групп пациентов:

— 1�я группа пациентов получавших неотложное лечение (начало до

30 дней после первых симптомов ВИЧ�инфекции);

— 2�я группа пациентов получавших раннее лечение (31–180 день);

— 3�я группа пациентов получавших отсроченное лечение (181 день и

позднее);

— 4�я группа пациентов не получавших лечение. При этом статисти�

чески значимых различий с точки зре ния времени появления ВИЧ�

ассоциированных заболеваний между первыми двумя группами и

четвёртой, непосредственно наблюдавшейся контрольной группой,

найдено не было.

Оценка эффективности ранней инициации краткосрочного курса

ВААРТ. Одновременно делаются попытки оценить эффективность крат�

ковременного курса ВААРТ на стадии первичной ВИЧ�инфекции, что

позволило бы подготовить пациента к основному курсу, улучшив его ис�

ходные иммунологические показатели. Одно из исследований на эту те�

му было проведено c 1999 по 2003 гг. В него было включено 89 пациен�

тов, у которых в течение предшествующих 6 месяцев была зафиксирова�


37

на сероконверсия. Сразу был назначен трёхмесячный курс ВААРТ; в

среднем лечение начиналось через 1,5 месяца после сероконверсии.

Средняя концентрация РНК ВИЧ в плазме (вирусная нагрузка) на мо�

мент инициации составляла 99 тысяч копий/мл. После окончания курса

80% больных данной группы достигли вирусной супрессии (<50 ко�

пий/мл), у2 больных виремия так и не снизилась. После окончания ле�

чения вирусная нагрузка ожидаемо повышалась. При сравнении данной

группы с контрольной, состоящей из 179 участников не получавших ВА�

АРТ в период первичной инфекции, через 6 месяцев после окончания

терапии статистически значимых различий в уровне виремии не наблю�

далось. Однако была показана иммунологическая выгода от краткого

курса ВААРТ. В частности, у больных, входивших в контрольную груп�

пу, скорость снижения уровня CD4 была выше, следовательно, быстрее

наступала необходимость в начале постоянного курса ВААРТ и повы�

шался риск развития НПР.

Исследовательская группа SMART (The Strategies for Management of

Antiretroviral Therapy) оценивала эффекты отложенного прерывистого

курса ВААРТ у 5472 пациентов с первичным CD4 >350 кл/мкл. Курс на�

чинали при падении уровня CD4 до <250 кл/мкл, а приостанавливали

при достижении уровня CD4 более 350 кл/мкл. При ведении больных ис�

следователи опирались главным образом на CD4, что представляется ва�

жным моментом с точки зрения фармакоэкономики, поскольку подсчёт

числа CD4�лимфоцитов является достаточно дешёвым и доступным тес�

том в противовес дорогостоящим антиретровирусным ЛС. Частота появ�

ления НПР осталась неизменной.

Таким образом, на сегодняшний день показаны преимущества иници�

ации ВААРТ при уровне CD4 350–500 кл/мкл, то есть ещё до достижения

соответствующих критериев ВОЗ. Благодаря такому подходу значимо

снижалась смертность среди ВИЧ�инфицированных, реже появлялись

оппортунистические инфекции. Однако представляется перспективным

не собственно более раннее начало постоянного лечения, а назначение

краткосрочного, лимитированного курса ВААРТ на стадии первичной

ВИЧ�инфекции. Хотя в рассмотренных исследованиях подобная тактика

не избавляла пациентов от необходимости пожизненного приёма антире�

тровирусных препаратов, удавалось отсрочить необходимость в основном


38

курсе, повысить его эффективность и, по некоторым данным, снизить

риск развития НПР.

Контролируемое прерывание высокоэффективной антиретровирусной

терапии у больных с ВИЧ инфекцией. В обзор включили исследования, в

которых обсуждалась возможность прерывания ВААРТ на стадии первич�

ной ВИЧ�инфекции в лечебных целях. В обзор не были включены исследо�

вания, касавшиеся неконтролируемого прерывания лечения (то есть по ли�

чной инициативе больного) или контролируемого прерывания на хрониче�

ской стадии либо в связи с неэффективностью основного курса лечения.

При некоторых вирусных инфекциях (например, цитомегаловирус�

ной) иммунная система человека в состоянии удерживать виремию на оп�

ределённом, невысоком уровне. ВИЧ�1, напротив, характеризуется от�

сутствием иммунного ответа и прогрессированием виремии, что связано

с поражением Т�хелперов, ведущим к подавлению Т�клеточной цитоток�

сичности. Применение высокоэффективной антиретровирусной терапии

на ранних стадиях развития инфекции способствует реализации CD4�

клеточного ответа, специфичного к Gag�антигену ВИЧ�1. Было выдвину�

то предположение, что если после радикального снижения концентрации

РНК ВИЧ в плазме (<50 копий/мл) прекратить приём ЛС, последующая

волна виремии может сыграть роль прививки (своеобразная аутовакци�

нация). В дальнейшем иммунная система (в частности, клеточный имму�

нитет) сможет сдерживать распространение ВИЧ без какой�либо тера�

пии. Если этот метод действительно эффективен, его применение позво�

лит снизить не только тяжесть НПР, но и саму стоимость лечения.

Причина, по которой иммунная система определённой части больных

способна сдерживать виремию после окончания приёма антиретровирус�

ных препаратов, остаётся загадкой. Первые сообщения об эффективности

прерываемой ВААРТ носили казуистический характер. В частности, в 1999

году Lisziewicz и соавторы описали т.н. берлинского пациента, укоторого

после 176 дней лечения (гидроксимочевина, диданозин и индинавир) в те�

чение 19 месяцев не наблюдалось прогрессирования заболевания и ожи�

давшегося всплеска виремии. В недавно опубликованной статье M.Salgado

и соавт. описывают 57�летнего пациента, сдерживающего виремию в тече�

ние девяти лет без лечения. При этом исследователи подчёркивают, что

данный индивидуум не относится к т.н. «непрогрессорам» (elite controller),


39

поскольку на стадии первичной ВИЧ�инфекции у него обнаруживалась

ярко выраженная соответствующая симптоматика, в том числе ВИЧ�1�ас�

социированный менингоэнцефалит. Первоначально концентрация РНК

ВИЧ в плазме составляла >750 тысяч копий/мл, а результаты иммунобло�

та были неопределёнными. На стадии первичной ВИЧ�инфекции он по�

лучал абакавир, ламивудин и эфавиренз в течение 36 недель, после чего

был сделан двухнедельный перерыв, после чего курс повторили, и с 96�й

недели исследования он не принимает анти�ретровирусные препараты. В

течение последних пяти лет его уровень CD4 >1000 кл/мкл, а концентра�

ция РНК ВИЧ в плазме, определённая в 2011 году с помощью высокочув�

ствительного анализа, составила 1 копия/мл. С другой стороны, у пациен�

та выявлено значимое повышение числа латентно заражённых CD4�лим�

фоцитов, а также крайне низкий уровень антител, специфичных к ВИЧ.

Роль CD8�лимфоцитов была оценена как значимая, однако предполагает�

ся наличие и других механизмов контроля над репликацией вируса.

E.S.Rosenberg, M.Altfeld и соавт. провели пилотное исследование на 14

пациентах с первичной ВИЧ�инфекцией. Лечение проводили в следую�

щих комбинациях: зидовудин + ламивудин + нелфинавир, ставудин + ла�

мивудин + нелфинавир, ставудин + ламивудин + индинавир, зидовудин

+ ламивудин + индинавир. Курс прекращали, когда концентрацию РНК

ВИЧ стабилизировали на уровне <50 копий/мл. В среднем на 17�й день

после прекращения ВААРТ отмечалось восстановление виремии. У трёх

пациентов после резкого скачка концентрации РНК ВИЧ в плазме, её

уровень снижался ниже 5000 копий/мл. Это сопровождалось почти 10�

кратным усилением иммунного ответа против вируса. Остальные пять

пациентов, у которых после прекращения ВААРТ виремия была доволь�

но высокой (>50 000 копий/мл) или не было тенденции к её спаду (>5000

копий/мл по результатам трёх последовательных измерений) достигли

тех же результатов после второго цикла лечения. На момент публикации

итогов исследования (2000 год) виремия у пяти пациентов на протяжении

в среднем 2,7 лет оставалась под контролем иммунной системы. Необхо�

димо отметить, что некоторые из применявшихся схем лечения не соот�

ветствуют современным рекомендациям ВОЗ.

Немецкие исследователи построили своё исследование на том же про�

токоле, что и предыдущее. В нём приняли участие 8 пациентов с ВИЧ�


40

инфекцией. Четыре пациента имели положительный иммунофермент�

ный анализ на антитела к ВИЧ. У одного пациента не было никаких

внешних проявлений заболевания, остальные так или иначе отмечали

симптомы, соответствующие поражению ВИЧ�инфекцией. Средняя

концентрация копий РНК ВИЧ была равна 962 тысяч копий/мл, а уро�

вень CD4�лимфоцитов в крови — 406 кл/мкл. Средняя продолжитель�

ность курса лечения составляла 194 дня. В качестве комбинированной

антиретровирусной терапии пациенты получали лопинавир + ритонавир,

ставудин или зидовудин и ламивудин в стандартных дозировках. Лечение

прекращали при уровне РНК ВИЧ менее 50 коп/мл в течение трех меся�

цев. Увеличение РНК ВИЧ выше 5000 коп/мл, а также снижение CD4

<200 кл/мкл или проявление какого�либо ВИЧ�ассоциированного забо�

левания, вело к возобновлению антиретровирусной терапии. После

окончания лечения группа контроля имела постоянную концентрацию

ВИЧ РНК в крови менее 5000 копий/мл в среднем в течение трех лет, у

остальных четверых пациентов наблюдали «синдром рикошета», т. е. уве�

личение числа ВИЧ РНК >5000 копий/мл, в среднем уже через 63 дня.

Уровень CD4 у группы контроля был прежним, в отличие от группы срав�

нения, где этот показатель снижался. В результате исследования, полови�

на пациентов, использовавших прерывистую схему ВААРТ, поддержива�

ли уровень ВИЧ РНК ниже 5 тысяч коп/мл. К определённому моменту

сложилось два взгляда на то, когда и как прерывать курс ВААРТ. С одной

стороны, врач может ориентироваться на какой�либо лабораторный ана�

лиз (например, CD4), с другой, циклы приёма ЛС и перерывов могут

иметь жёсткие временные рамки. Второй вариант фактически предпола�

гает использование в ВААРТ принципа прерывистых схем. Одно из ис�

следований, посвящённых такому варианту прерываемой ВААРТ, прове�

ли в США. 29 больных получали комбинации антиретровирусных препа�

ратов в течение пяти дней, затем делали двухдневный перерыв. Вирусной

супрессии на 24 и 48 неделе достигли 26 пациентов, при этом отмечали

высокую приверженность лечению и наибольшую эффективность ис�

пользования комбинаций с эфавирензем.

Крупное рандомизированное многоцентровое исследование, при�

званное сравнить вышеназванные подходы к прерыванию ВААРТ, про�

вела группа Trivacan в 2002–2005 гг. До рандомизации все 651 больных


41

принимали зидовудин + ламивудин, а также либо эфавиренз (предпочти�

тельно), либо индинавир (в том числе при инфицировании ВИЧ�2) в

стандартных дозировках. По достижении критериев (CD4 >350 кл/мкл,

концентрация РНК ВИЧ в плазме <300 копий/мл, отсутствие беременно�

сти, замен ЛС в течение первой фазы исследования и т.д.) сформирова�

лись три группы из 352 пациентов, соответствующие трём стратегиям ле�

чения: непрерываемая ВААРТ; прерываемая ВААРТ, контролируемая по

уровню CD4; циклически возобновляемая ВААРТ по схеме «2 месяца пе�

рерыва, 4 месяца приёма». Оценивали смертность, прогрессирование

ВИЧ�инфекции и уровень CD4 на 24�й неделе. Исследование пришлось

досрочно прекратить в связи с высокой заболеваемостью оппортунисти�

ческими инфекциями среди пациентов второй группы. Сами исследова�

тели объясняют это слишком низким порогом CD4, при котором возоб�

новляли лечение (250 кл/мкл). С подобными трудностями столкнулась и

группа SMART, использовавшая схожий дизайн исследования. Группа

STACCATO использовала более высокий порог возобновления, сообраз�

ный требованиям ВОЗ по началу ВААРТ (350 кл/мкл), что позволило из�

бежать повышения риска оппортунистических инфекций. В то же время

исследователи из группы Trivacan указывают на несопоставимость дан�

ных, полученных в развитых и развивающихся странах, поскольку общая

заболеваемость в их исследовании была в пять раз выше. Сравнение меж�

ду собой групп с циклически возобновляемой ВААРТ и непрерываемой

ВААРТ не проводили.

В исследовании группы ACTG, проводившемся в США в 1999–2003 гг.,

изучали зависимость эффективности прерываемой ВААРТ от стадии забо�

левания, на которой начинали лечение. В исследовании сравнивались две

группы пациентов, общий объём выборки составил 121 человек. Больные

с первичной ВИЧ�инфекцией были разделены на две группы: острая

ВИЧ�инфекция (группа 1) и недавняя ВИЧ�инфекция (группа 2). Перво�

начально в первой группе было 50 человек, во второй — 71; средняя кон�

центрация ВИЧ РНК в плазме — 210 тыс. и 43 тыс. копий/мл соответст�

венно. Большинство испытуемых получали стандартный набор ЛС: ставу�

дин, ламивудин, абакавир, ампренавир (впоследствии он бустировался

ритонавиром). В случае непереносимости производили следующие заме�

ны: абакавир на диданозин, ампренавир + ритонавир на нелфинавир и т.д.


42

Приём ЛС прерывали, если после 52�й недели лечения концентрация

РНК ВИЧ в плазме сохранялась на уровне <50 коп/мл, а CD4 составлял не

менее 200 кл/мкл. Если же эти условия не выполнялись, лечение продол�

жали, пока уровень РНК ВИЧ в плазме не стабилизировался в необходи�

мых пределах в течение как минимум 8 недель. После прекращения ВА�

АРТ испытуемый регулярно проходил клиническое и лабораторное обсле�

дование. Эффективность старта лечения при острой и недавней ВИЧ�ин�

фекции сравнивали в двух точках, на 24�й и 48�й неделях. Оценивали в

первую очередь концентрацию РНК ВИЧ в плазме. Если она превышала

5000 копий/мл, виремия переставала считаться контролируемой. Из ос�

тавшихся 73 испытуемых (ОИ — 28; НИ — 45) у 40% (ОИ — 12; НИ — 17)

на 24 неделе (главная контрольная точка) концентрация РНК ВИЧ в плаз�

ме была <5000 копий/мл, большинство из них прекратили приём ЛС уже

после первого цикла лечения. Между группами по этому, а также по дру�

гим показателям (средняя концентрация РНК ВИЧ в плазме <5000 и < 10

тыс. копий/мл на 18�й – 30�й неделе, <10 тыс. копий/мл на 24�й неделе

после прерывания лечения) статистически значимых отличий найдено не

было. Во второй контрольной точке, где оценивали показатели динамики

концентрации РНК ВИЧ в плазме и CD4, статистически значимых отли�

чий также не обнаружили. Исследователи пришли к выводу, что важней�

шим показателем, благодаря которому можно было бы прогнозировать

эффективность прерванной ВААРТ, является исходный уровень РНК

ВИЧ в плазме. Благоприятные исходы были более распространены в груп�

пе с исходной концентрацией <100 тысяч копий/мл (22/46, 48%), а также

с большим первоначальным уровнем CD4�лимфоцитов.

Таким образом, исходя из данных лабораторных исследований, ус�

пешность применения прерываемой ВААРТ, не зависит от того, какая

форма инфекции имеется у больного — имеются ли у него в крови анти�

тела к вирусу или нет; значение имеют лишь первоначальная степень ви�

ремии и состояние иммунной системы, определяющее выраженность

симптомов. Необходимо принимать во внимание не только одинаково

положительные изменения вирусологических показателей, но и иммуно�

логическую выгоду лечения. Очевидно, что острая инфекция переносит�

ся пациентом тяжелее; следовательно, отсутствие различий в конечных

значениях исследуемых показателей при ОИ и НИ может косвенно ука�


43

зывать на то, что раннее начало лечения всё же сыграло свою роль и спо�

собствовало сохранению контроля над виремией у больных первой груп�

пы. Исходный уровень ДНК ВИЧ в заражённых клетках, по�видимому,

не определяет успешность применения прерываемой ВААРТ, а прогно�

стическая ценность измерения концентрации РНК вируса в плазме, в ча�

стности, на 12�й неделе лечения, была подтверждена и другими авторами.

В исследовании L.Hocqueloux и соавт. стойкой ремиссии достигали

лишь те пациенты, которые получали ВААРТ на стадии первичной ин�

фекции в течение как минимум двух лет. Для таких больных также было

большее отношение длительности ВААРТ к времени от установления ди�

агноза до начала лечения по сравнению с группами пациентов, не достиг�

ших ремиссии или лишь временно сдерживавших виремию.

Контролируемое прерывание ВААРТ — новый и на данный момент

экспериментальный метод лечения ВИЧ�инфекции. Он предполагает по�

стоянный анализ степени виремии и состояния иммунной системы, необ�

ходимый для принятия решения об окончании приёма ЛС. На сегодняш�

ний день эффективность прерываемой ВААРТ нельзя считать доказан�

ной, в том числе в связи с отсутствием гипотез и теорий объяснения сдер�

живания виремии. Не все пациенты в обсуждавшихся выше исследовани�

ях достигали ремиссии, а в некоторых из них непостоянный приём анти�

ретровирусных препаратов даже под контролем за состоянием иммунной

системы привёл к увеличению риска осложнений. Возможно, именно по�

нимание причин эпизодической успешности прерываемой ВААРТ, поз�

волит в достаточной степени оценить потенциал этого метода.

Экономические аспекты ранней и прерываемой ВААРТ. Экономиче�

ские аспекты ранней и прерываемой антиретровирусной терапии в свете

описанных выше исследований пока что нуждаются в дополнительной

разработке. B.R.Schackman и соавт. в 2001 году провели анализ «затраты�

эффективность» для ранней антиретровирусной терапии среди группы

больных, сравнивали три стратегии: немедленное начало лечения, начало

лечения при CD4 менее 200 кл/мкл и неназначение терапии. Стоимость

лечения на протяжении первых пяти лет при ранней ВААРТ с учётом пре�

доставляемых скидок, по страховке, в первом случае составила 104 тысяч

долларов (средняя продолжительность жизни — 8,21 лет), во втором —

98,8 тысяч долларов (7,64 лет), в третьем — 69,9 тысяч долларов (6,23 го�


44

да). В целом отсрочка в лечении оказалась неэффективной ввиду учаще�

ния ранних смертей и оппортунистических инфекций.

Первое открытое проспективное рандомизированное исследование

экономических последствий раннего начала ВААРТ провели в 2005–2008

гг. на Гаити S.P.Koenig и соавт. Более 800 пациентов с ВИЧ�инфекцией

были разделены на две группы: в первой лечение начинали при CD4

350–200 кл/мкл, во второй — при CD4 менее 200 кл/мкл (позднее нача�

ло). Больные получали ламивудин + зидовудин, через 2 недели назначал�

ся эфавиренз. В качестве ЛС второго ряда применяли абакавир, тенофо�

вир и лопинавир/ритонавир. CD4 подсчитывали каждые полгода или по

показаниям. Учитывали затраты на противотуберкулёзные ЛС, госпита�

лизации, амбулаторное лечение и т.д. Средняя полная стоимость лечения

одного пациента в течение 3 лет составила 1381 доллар в группе с ранним

началом ВААРТ и 1033 доллара в группе с поздним началом; без учёта не

относящихся прямо к лечению ВИЧ�инфекции лабораторных тестов

(клинический, биохимический анализ крови) — 1158 долларов и 979 дол�

ларов соответственно. Затраты на собственно ВААРТ в группе с ранним

началом лечения были выше. Однако такая тактика лечения снижала дру�

гие расходы. Коэффициент «затраты�эффективность» для раннего нача�

ла ВААРТ без учёта дополнительных лабораторных тестов составил 2050

долларов на сохраненный год жизни, с учётом — 3975 долларов.

Эффективным с точки зрения затрат считается метод лечения, годовая

стоимость которого не превышает утроенный валовой внутренний про�

дукт на душу населения. В 2009 году в Гаити этот показатель составлял

2355 долларов, таким образом, раннее начало ВААРТ удовлетворяло ука�

занным критериям. Авторы подчёркивают, что их результаты предвари�

тельны и выгода от данного метода лечения в действительности может

оказаться ещё более ощутимой.

Анализ J.Mauskopf и соавт., опубликованный в 2005 году, основывает�

ся на более современных взглядах на условия инициации ВААРТ, срав�

нивая между собой группы с изначальным уровнем CD4 более 350 и ме�

нее 350 кл/мкл; отдельно рассматривали группу с CD4 менее 200 кл/мкл.

При наиболее высоком начальном CD4 общие затраты на лечение соста�

вили 141 тысячу долларов (средняя продолжительность жизни — 9,73

лет), во втором случае — 122 тысячи долларов (8,98 лет), при наиболее


45

позднем начале — 94 тысячи долларов (7,71 лет). Как и в предыдущем ис�

следовании, повышение затрат на ВААРТ сопровождалось повышением

продолжительности жизни, в том числе откорректированной на качество

(7,98 против 7,37 и 6,28 лет).

Американские учёные проанализировали прерываемую ВААРТ с по�

зиций «затрат – эффективности». В качестве ключевого лабораторного

показателя приняли CD4�лимфоциты. По сути единственной значимо

эффективной стратегией оказалось прерывание ВААРТ при CD4 >700

кл/мкл и возобновление её при CD4 <500 кл/мкл. При использовании та�

кой схемы лечения затраты на одного пациента в течение жизни сокра�

щались на 2200 долларов.

Раннее начало ВААРТ, судя по всему, повышает рентабельность лечения

ВИЧ�инфицированных больных, несмотря на повышение затрат на медика�

ментозное лечение. Отметим, что экономические аспекты ранней ВААРТ

нуждаются в большей разработке в связи с накопленными доказательствами

действенности такой стратегии. Полноценный экономический анализ пре�

рывания ВААРТ на данном этапе представляется невозможным, поскольку

о более или менее широком использовании этого метода говорить пока рано.

С момента предложения первого противовирусного средства — азидо�

тимидина — в качестве лекарства для лечения ВИЧ�инфекции, предпри�

нимаются попытки оптимизировать схему антиретровирусной терапии.

Это включает не только применение более современных, комбинирован�

ных форм, удобных к применению, ЛС, имеющих меньший спектр НПР,

но и определение оптимального срока начала лечения. В период острой

ВИЧ�инфекции в организме человека происходят драматические измене�

ния, отражающие сложный патогенетический процесс воздействия ВИЧ

на иммунную систему. Именно в этот период отмечается очень высокая

вирусная нагрузка, достигающая несколько десятков и сотен тысяч копий

в мл, выраженное снижение абсолютного и относительного уровня CD4�

клеток. Математические модели, созданные на основе эпидемиологичес�

ких исследований, свидетельствуют о высокой значимости пациента с не�

давней ВИЧ�инфекцией как источника передачи инфекции. Все вышепе�

речисленное определяло значительное число исследований, ставящих

своей задачей определить возможность и необходимость максимально

раннего старта ВААРТ от момента инфицирования. Несмотря на значи�


46

тельный успех жизнесохраняющей антиретровирусной терапии до насто�

ящего времени отсутствуют рекомендации, основанные на принципах до�

казательной медицины, о сроках и критериях начала ВААРТ для недавно

инфицированных больных, не имеющих клинических и иммунологичес�

ких показаний для лечения. При этом ранее опубликованные работы сви�

детельствуют, что назначение ВААРТ недавно инфицированным пациен�

там эффективно снижает концентрацию ВИЧ, обеспечивает восстановле�

ние и более длительное снижение уровня CD4�клеток, предупреждает бы�

струю прогрессию и формирование клинически значимых событий.

Эффективность раннего начала ВААРТ (при CD4 500–350 кл/мкл)

получает всё больше и больше подтверждений, в том числе и с экономи�

ческой точки зрения. Возможно, будет показана достаточность только

лишь краткосрочного применения ВААРТ на стадии острой ВИЧ�инфек�

ции. Хотя исследователи, занимавшиеся прерываемой ВААРТ, не анали�

зировали экономические последствия её применения, можно с уверенно�

стью сказать, что если этот метод всё же докажет свою целесообразность

и войдёт в практику, затраты на лечение больных с ВИЧ�инфекцией зна�

чительно сократятся. Действительно, годовая стоимость ВААРТ для

ВИЧ�инфицированных мужчин в США по данным 2004 года составляет

9037 долларов (около 271 100 руб.). В описанных исследованиях после

прекращения приёма ЛС больному необходимо было проходить вирусо�

логические и иммунологические исследования один раз в два месяца.

Как уже указывали, стоимость одного измерения концентрации РНК

ВИЧ в плазме составляет 100 долларов (3000 руб.), а однократный

подсчёт числа CD4�лимфоцитов стоит 12–30 долларов (900 руб.), причём

эти тесты в будущем, скорее всего, значительно подешевеют (в США —

до 20 долларов и 3–5 долларов соответственно). Учитывая расценки по

США на 2004 год, даже в случае ежемесячного мониторинга годовые за�

траты на одного пациента с ВИЧ�инфекцией после завершения курса

ВААРТ будут составлять 1344 долларов (40 320 руб.). Таким образом, вве�

дение прерываемой ВААРТ позволило бы сократить расходы как мини�

мум в 7 раз. Вопрос лишь в эффективности и безопасности этого метода,

что, несомненно, станет темой для новых исследований.

Заключение. Раннее начало ВААРТ позволяет влиять на репликацию

вируса ещё на тех стадиях, когда у иммунной системы пациента имеются


47

собственные резервы. Случаи с продолжительным низким уровнем вире�

мии после окончания ограниченного по времени курса ВААРТ, про�

ведённого именно на ранней стадии, лишь подтверждают эту точку зрения.

Важнейшей проблемой в этой области изучения ВИЧ�инфекции яв�

ляется отсутствие достаточно больших рандомизированных исследова�

ний. Это касается как ранней, так и прерываемой ВААРТ, а также их эко�

номических аспектов.

Эффективность начала лечения на стадии первичной ВИЧ�инфекции

приводит к необходимости ранней диагностики. Необходимо определить

экономически приемлемые и одновременно действенные тесты, подхо�

дящие для массового обследования лиц, в том числе принадлежащих к

группам риска. На сегодняшний день лучшим с позиции соотношения

затрат и эффективности является тест на p24�антиген. Ввиду его деше�

визны и относительно высокой чувствительности он должен использо�

ваться в качестве скринингового анализа. Большей чувствительностью

обладает определение содержания РНК ВИЧ в плазме, которое может ис�

пользоваться в сомнительных случаях. Этот же показатель оказывается

прогностически ценным для раннего лечения, что позволило бы коррек�

тировать тактику.

Ранняя ВААРТ позволяет снизить риск появления НПР, увеличивает

продолжительность жизни, что делает её также и экономически выгод�

ным методом, в том числе в развивающихся странах. Эффективность пре�

рываемой ВААРТ пока не установлена, как не установлена и методология

такого подхода к лечению ВИЧ�инфекции. Применение рваных схем в

пилотных исследованиях не повлекло за собой нежелательных последст�

вий, а непостоянный приём антиретровирусных ЛС, скорее всего, снизит

прямые затраты.

Таким образом, начало ВААРТ на ранней стадии первичной ВИЧ�ин�

фекции является эффективным методом лечения, позволяющим повы�

сить продолжительность и качество жизни пациента и требующим орга�

низации своевременной диагностики ВИЧ�инфекции. Перспективным

методом можно признать контролируемое прерывание ВААРТ, начатой

на стадии первичной ВИЧ�инфекции, которое позволило бы в дальней�

шем свести приём антиретровирусных препаратов к минимуму и избе�

жать развития НПР без снижения качества и продолжительности жизни.


48

АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ�ИНФЕКЦИИИ ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ*

Терапия ВИЧ�инфекции разработана на молекулярно�биологическом

уровне и является уникальной терапией не имеющей аналогов ни при од�

ном из заболеваний, она направлена на каждое из звеньев репликации

ВИЧ: рецепторы и корецепторы присоединения вируса к СD4�лимфоци�

ту, блокирование ферментов обратной транскриптазы, интегразы и про�

теазы вируса. К настоящему времени уже разработаны и внедрены в оте�

чественную и мировую практику препараты способные блокировать все

процессы репликации ВИЧ.

Цели терапии:

1. Клинические — увеличение качества и продолжительности жизни.

2. Вирусологические — снизить содержание вируса в крови и биологи�

ческих субстратах до неопределяемого уровня (ниже 50 копий РНК

ВИЧ в мл плазмы).

3. Иммунологические — восстановить функцию иммунной системы.

4. Эпидемиологические — уменьшить число случаев передачи ВИЧ.

Первым препаратом, одобренным для лечения ВИЧ�инфекции, был

ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ — азидотимидин (АЗТ, зидову�

дин, ретровир). Позже были предложены другие ингибиторы ферментов

ВИЧ и наиболее значимым событием была разработка ингибиторов про�

теазы ВИЧ (табл. 1).

Эпохальной была Всемирная конференция в Ванкувере в 1996 году,

на которой впервые был предложен термин «высокоактивная антирет�

ровирусная терапия» (ВААРТ) американским ученым Дэвидом Хо,

признанным в 1996 г. «Человеком года». Он предложил использовать

комплексную трехкомпонентную терапию, включающую ингибиторы

обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ. С этого времени ВААРТ

стала применяться во всех центрах лечения ВИЧ/СПИДа, в результате


49

* — По материалам побликации: Рахманова А.Г., Захарова Н.Г. Антиретро�

вирусная терапия ВИЧ�инфекции в Санкт�Петербурге и перспективы ее

совершенствования // ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.— 2011.— Т.

3— №4.— С. 44–50.

чего резко снизилось число случаев смертности от СПИДа. Однако

возникли проблемы связанные с появлением побочных эффектов и ре�

зистентности.

В последующие годы когорта антиретровирусных препаратов попол�

нилась и в мире зарегистрировано более 25 препаратов и 5 комбиниро�

ванных форм (табл. 1), воздействующих на все этапы репликации ВИЧ и

корецепторы, способствующие внедрению вируса в клетку.

В Санкт�Петербурге первые антиретровирусные препараты начали

применяться с 1988 г. Был открыт консультативно�диагностический ка�

бинет, боксированное отделение на 40 коек и референс�лаборатория,

осуществляющая постановку ИФА с подтверждением в иммуноблоте.

Первый опыт применения антиретровирусной терапии ВИЧ/СПИДа,

был в 1988 году. К началу 2000 года из 350 ВИЧ�инфицированных боль�

ных находящихся под наблюдением в городском клиническом Центре

СПИД терапию получали 31 пациент с использованием двух ингибиторов

обратной транскриптазы и одного ингибитора протеазы. Самая большая

группа пациентов (12 больных) получила схему комбинированной тера�

пии: АЗТ 600 мг/сутки ретровир, эпивир 300 мг/сутки (ламивудин, 3ТС)

и криксиван по 800 мг три раза в сутки (индинавир).

Вместе с тем до 2006 года АРВТ была доступной, в качестве моно� и

битерапия, а трехкомпонентная лишь эпизодически.

Всего за весь период было охвачено терапией 6338 больных.


50


Антиретровирусная терапия больных с ВИЧ�инфекцией в Санкт�Петербургес 2007 года*

Годы 2007 2008 2009 2010К августу

2011

Число больных

(нарастающим итогом)

1086 1660 3247 4870 5125

Прекратили прием, отказы

от терапии, в том числе в

случае смерти или отъезда

— — — 672 1229

**

В таблице суммированы данные о больных, получавших АРВТ в Центре СПИД, ин�

фекционной больнице им. С.П.Боткина и туберкулезной больнице No 2.

Начало систематического приема АРВТ с регулярным поступлением

препаратов и обеспечением мониторинга за лечением послужил проект

«Здоровье».

Следует отметить, что наряду с национальным проектом «Здоровье»

больные получали препараты из проекта Глобального Фонда «Глобус», а

также городской программы анти�ВИЧ/СПИД. При этом соблюдать ре�

жим лечения («приверженность») было сложно в связи с наличием 1/3

наркопотребителей. Ввиду этого отказы от терапии составляли до

400–450 человек в год.

В связи с недостаточной диспансеризацией пациентов количество

больных, которым АРВТ была начата на уровне СD4�лимфо�цитов 350

кл/мкл было лишь 28%, а у остальных они были ниже 200–100 кл/мкл.

Больные, которые регулярно принимают АРВТ и систематически об�

следуются, находятся в удовлетворительном состоянии при исходных

данных 150–350 кл/мкл, имеют высокий уровень СD4�Т�лимфоцитов

(выше 500 кл/мкл), «неопределяемый» уровень вирусной нагрузки (ниже

50 коп РНК/мл плазмы крови). Продолжительность жизни некоторых из

них уже превысила 20 лет.

Это стало возможным благодаря тому, что в настоящее время улучши�

лись подходы к назначению более совершенных схем АРВТ с учетом по�

бочных эффектов, возраста больных, а также возможностям использова�

ния одного и двукратных приемов препаратов. Благодаря этим факторам

длительность терапии без смены схемы приема препаратов существенно

повлияла на эффективность лечения. Схемы, включающие прием анти�

ретровирусных препаратов один–два раза в сутки, дали возможность па�

циентам строго следовать режиму лечения. Данные об используемых ны�

не и в ближайшем будущем препаратах приведены в таблице 2.

В настоящее время показаниями к АРВТ являются:

• Клинически манифестные стадии ВИЧ�инфекции 2В, 4А, 4Б или 4В

независимо от количества СD4 клеток и уровня РНК ВИЧ в крови.

• Уровень СD4�Т�лимфоцитов ниже 350 кл/мкл при субклинической

стадии ВИЧ� инфекции.

При этом следует учитывать уровень вирусной нагрузки. Так, при на�

личии 4А�Б стадиях и СD4�лимфоцитах выше 350 кл/мкл, наличие виру�

сной нагрузки более 100 тыс. коп/РНК ВИЧ/мл плазмы уже может яв�


51


52

Ò à á ë è ö à 2

Антиретровирусные препараты (АРВП)

Торговое

название

Распространенное

сокращение

Международное

название

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Видекс ddI Диданозин

Виреад TDF Тенофовир

Зерит D4T Ставудин

Зиаген ABC Абакавир

Ретровир AZT Зидовудин

Эмтрива FTC Эмтрицитабин

Эпивир 3TC Ламивудин

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Вирамун NVR Невирапин

Интеленс ЕTV Этравирин

Стокрин,

Сустива

EFV Эфавиренз

Ингибиторы протеазы (ИП)

Инвираза SQV�INV Саквинавир

Калетра LPV/r Лопинавир/ритонавир

Криксиван IDV Индинавир

Лексива, Телзир FPV Фосампренавир

Норвир RTV Ритонавир

Презиста DRV Дарунавир

Реатаз ATV Атазанавир

Ингибиторы корецепторов слияния ВИЧ с СD4�лимфоцитами

Селзентри MVC Маравирок

Фузеон T�20 Энфувиртид

Ингибиторы интегразы

Исентресс RAL Ралтегравир

ляться основанием для назначения АРВТ. Назначение АРВТ следует так�

же обеспечить больным с наличием т.н. СПИД�индикаторных заболева�

ний при любом уровне СD4�лимфоцитов вирусной нагрузки.

В схеме 1�го ряда терапии, как правило, используются комбивир и

стокрин, но по состоянию больного или иммунного статуса в схемах 1�го

ряда могут быть использованы другие препараты, в том числе ингибито�

ры протеазы. Смена терапии на схемы 2�го и 3�го ряда, а также так назы�

ваемые схемы спасения изложены в рекомендациях последних лет, как

отечественных, так и зарубежных. В рекомендациях ВОЗ 2010 г. преду�

смотрено назначение ингибиторов протеазы в схемах первого ряда при

наличии у больных низкого уровня СD4�лимфоцитов или тяжелых оп�

портунистических инфекций.

Препараты, применяемые в нашем центре приведены в таблице 3. Как

видно из данных таблицы наивир и кивекса (абакавир+ламивудин); ат�

рипла: тенофовир+эмтрицитабин+эфавиренз, тризивир (зи�довудин, ла�

мивудин, абакавир). Из этих препаратов в России разрешены к использо�

ванию в настоящее время: кивекса, комбивир и тризивир.

В режимах, не включающих НИОТ, как правило, рекомендуются ин�

гибиторы протеазы, усиленные ритонавиром + ННИОТ.

В последние годы рекомендуется монотерапия одним из мощных инги�

биторов протеазы в качестве поддерживающего режима при достижении

клинического иммунологического и вирусологического эффекта: калетра

(LPV/r), дарунавир/ритонавир (DRV/r), атазанавир/ритонавир (ATV/r).

Согласно рекомендациям Минздрава и Федерального центра по про�

филактике и борьбе со СПИД, более часто использовались комбиниро�

ванные АРВП, из них чаще других комбивир и калетра.


53

О к о н ч а н и е т а б л и ц ы 2

1 2 3

Комбинированные препараты

Атрипла ATP TDF+FTC+EFV

Кивекса KVX 3TC+ABC

Комбивир CBV AZT+3TC

Тризивир TZV AZT+3TC+ABC

Трувада TVD TDF+FTC

В последующие 6 месяцев частота назначений таких препаратов как

интеленс, изентресс, телзир, фузеон существенно наросла.

Подходы к терапии могут включать режимы с минимальным количест�

вом таблеток, однократным приемом и минимальной токсичностью. Это

фиксированные комбинации доз: комбивир (зидовудин+лопиновир) тру�

вада (эмтрицитабин+тенофовир)предлагается активное привлечение ВИЧ�

инфицированных на обследование в целях психологической поддержки,


54


Антиретровирусные препараты, назначаемые в разных схемах больным сВИЧ/СПИДом

Наименование (группа)*

4148 больных (IV 2009 по V 2011) %

НИОТ АЗТ (зидовудин) 287 6,9

(абакавир, зиаген) 343 8,2

Видекс/вирамун 625 15,0

Зерит (ставудин) 622 15

Кивекса (эпзиком) 237 5,7

Комбивир (АЗТ�3ТС) 1915 46,2

Никавир 224 5,4

Тенофовир 27 0,65

ННИОТ

Вирамун (невирапин) 367 8,8

Стокрин (эфавиренз) 1174 28,3

Интеленс (этравирин) 80 1,9

Инг.протеазы

Инвираза (сакринавир) 171 4

Калетра (лопинавир+ритонавир) 1485 35,8

Презиста (дарунавир) 232 5,6

Реатаз (атазанавир) 562 13,5

Телзир (фосампренавир) 77 1,8

Ингибитор слияния фузеон 10 0,24

Ингибитор Итегразы Исентресс 40 0,96

* Без учета беременных женщин и дитей.

своевременного выявления угрозы прогрессирования болезни и назначение

АРВ препаратов в совокупности с лечением вторичных и оппортунистичес�

ких болезней. Многокомпонентное обследование включает первичное и в

дальнейшем повторный плановый и внеплановый мониторинг.

При первичном обследовании проводится: осмотр лечащего врача

(консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследова�

ние); регистрация вторичных заболеваний, их динамика, течение; реги�

страция сопутствующих заболеваний; оценка качества жизни по шкале

Карновского; рентгенография грудной клетки; ультразвуковое исследо�

вание (УЗИ) органов брюшной полости и почек. Рекомендованы кон�

сультации: окулиста, оториноларинголога (исследование слуха), невро�

лога, стоматолога, гинеколога (табл. 4), должно быть ускоренно с при�

влечением психолога и в ряде случаев нарколога и социального работ�

ника. Такие больные требуют индивидуального лечения и сопровожде�

ния с участием консультантов, называемых «равный�равному» (ВИЧ�

инфицированный), а также по возможности членов семьи и друзей.

Формирование приверженности, мониторинг за приемом терапии и об�

следованием таких пациентов.

Как правило, рекомендуется все исследования проводить до назначе�

ния ВААРТ. С этим можно согласиться, но гораздо важнее мониторинг

терапии. Целесообразно одновременно назначение ВААРТ и осмотры

консультантов по усмотрению лечащего врача. При наличии дополни�

тельных показаний могут проводиться и другие исследования. Если уста�

новлена ВИЧ�инфекция в стадии 4В или выявлен уровень СD4 менее

100–200 кл/мкл, целесообразно провести исследование головного мозга

методом компьютерной томографии (КТ) или МРТ. В таких ситуациях

ВААРТ рассматривается как состояние, требующее ускоренного и даже

неотложного ее назначения.

Особо следует отметить, что длительность обследования до назначе�

ния связанная с осмотром консультантами у больных с низким уровнем

СD4�лимфоцитов (ниже 100–200 кл /мкл) — или у больных трудно при�

верженных к лечению назначение АРВТ должно проводится как психо�

логами, так и лечащим врачом�инфекционистом, значительно чаще,

чем это предусмотрено стандартной схемой мониторинга — еженедель�

но или ежемесячно.


55


56

Òà

áë

èö

à4

Объ

емоб

след

ован

иябо

льно

гос

ВИ

Ч�и

нфек

цией

при

назн

ачен

ииА

РВ

Ти

еем

онит

орин

г

Пр

оц

ед

ур

аО

тб

ор

на

АР

ВТ

Ср

ок

и(м

ес

яц

ы)

24

10

12

Дал

ее

Сб

ор

ан

ам

неза

++

++

+I

ра

зв

3м

ес

яц

а

Фи

зик

ал

ьн

ое

об

сл

ед

ов

ан

ие

++

++

1р

аз

в3

мес

яц

а

Оп

ред

ел

ен

ие

ста

ди

иза

бо

лев

ан

ия

++

++

+1

ра

зв

3м

ес

яц

а

Оп

ред

ел

ен

ие

ин

дек

са

ка

чес

тв

а ж

изн

ип

оК

ар

но

вс

ко

му

++

++

+I

ра

зв

3м

ес

яц

а

Рег

ист

рац

ия

свя

зан

ны

хс

ВИ

Чза

бо

лев

ани

йи

соп

утст

вую

щи

х+

++

++

1р

аз

в6

–1

2м

еся

цев

Ко

нс

ул

ьта

ци

яо

ку

ли

ста

++

1р

азв

6–

12

мес

яц

ев

Ко

нс

ул

ьта

ци

ян

ев

ро

пато

ло

га+

—+

1р

азв

6–

12

мес

яц

ев

Ко

нс

ул

ьта

ци

яЛ

ОР

+—

—+

1р

азв

6–

12

мес

яц

ев

Ко

нс

ул

ьта

ци

яги

нек

ол

ога

++

1р

азв

6–

12

мес

яц

ев

Рен

тген

огр

аф

ия

гру

дн

ой

кл

етк

и+

+

УЗ

Ио

рга

но

вб

рю

шн

ой

по

ло

сти

им

ал

ого

таза

+1

раз

в6–

12

мес

яц

ев

Ур

ов

ен

ьC

D4

�ли

мф

оц

ито

в+

++

+1

ра

зв

3м

ес

яц

а

Ко

нц

ен

тр

ац

ия

РН

КВ

ИЧ

вп

ла

зме

(ви

ру

сн

ая

на

гру

зка

)+

++

+1

ра

зв

3м

ес

яц

а

Об

щи

йа

на

ли

зк

ро

ви

стр

ом

бо

ци

там

и+

++

+I

ра

зв

3м

ес

яц

а

Би

ох

им

ич

ес

ки

йа

на

ли

зк

ро

ви

++

++

+I

ра

зв

3м

ес

яц

а

Об

щи

йа

на

ли

зм

оч

и+

++

++

Iр

аз

в3

мес

яц

а

Ис

сл

ед

ов

ан

ия

на

ма

рк

ер

ыге

па

ти

то

вВ

иС

+

Целесообразно терапию таким пациентам на�

чинать в условиях стационара с последующим со�

провождением их на амбулаторное лечение в по�

ликлинике Центра СПИД, и по месту жительства

во вновь формируемых центрах ВИЧ�инфекции и

хронических вирусных инфекций.

Особо следует остановиться на последних ре�

комендациях по лечению коинфекций ВИЧ и ту�

беркулез, ВИЧ и гепатит. Больные с коинфекцией

ВИЧ и ХГВ при показаниях к лечению гепатита

должны получить антиретровирусную терапию

при любом уровне СD4 клеток препаратами, кото�

рые воздействуют одновременно на вирус гепатита

В и ВИЧ (эпивир, тенофовир) и ингибиторов про�

теазы. В названных рекомендациях предлагается

обязательное лечение гепатита С наиболее эффек�

тивными препаратами, к которым относятся пеги�

лированные интерфороны и рибавирин. Каждый

больной с сопутствующим гепатитом В и С, дол�

жен быть качественно обследован на степень ак�

тивности заболевания, степень выраженности фи�

броза; на гепатит D при наличии HbsAg с назначе�

нием противовирусной терапии одновременно

или последовательно. Лечение коинфекций ВИЧ

и гепатиты, а также ВИЧ+туберкулез являются

приоритетными, так как они являются основными

причинами смерти больных с ВИЧ� инфекцией.

В исследовании SAPIT и работах представлен�

ных в CROI (2010) получены данные, показываю�

щие перспективность раннего начала лечения.

В исследовании SAPIT участники с коинфекци�

ей ВИЧ и туберкулез были распределены на группы

«комплексного» назначения терапии одновремен�

но с противотуберкулезным лечением и «последо�

вательного» использования АРВТ. Смертность в


57

Ок

он

ча

ни

ет

аб

ли

цы

4

12

34

56

7

Эк

сп

рес

с�т

ес

тн

а б

ер

ем

ен

но

сть

+

Оц

ен

ка

неж

ел

ател

ьн

ых

яв

лен

ий

++

++

Пр

ик

аж

до

м

об

ра

ще

ни

и

Оц

ен

ка

со

пу

тс

тв

ую

щего

леч

ен

ия

++

++

+П

ри

ка

жд

ом

об

ра

ще

ни

и

группе «комплексного» лечения оказалась на 55% ниже (5,1 на 100 чело�

век), чем в группе «последовательного» лечения (11,6 на 100 человек). Ис�

следование продолжается для сравнения исходов при назначении ВААРТ

одновременно с противотуберкулезным лечением и в конце интенсивной

фазы приема противотуберкулезных препаратов. До появления новых све�

дений рекомендуется начинать ВААРТ сразу после того, как становится яс�

ной переносимость противотуберкулезной терапии. В идеале это рекомен�

дуется сделать через 1–2 недели, но не позднее 8 недель после начала про�

тивотуберкулезного лечения.

Данных относительно сроков начала ВААРТ у больных с коинфекци�

ей ВИЧ и туберкулез с числом лимфоцитов CD4 менее 100–200 кл/мкл

мало, но в таких ситуациях настоятельно рекомендуется авторами одно�

временное или более ускоренное лечение ВИЧ�инфекции и туберкулеза.

Особо следует отметить целесообразность назначения таким больным

«схемы спасения» с включением комбинированных форм НИОТ схемы

спасения — полирезистентные штаммы — презиста, фузеон, исентресс,

интеленс, ингибиторов протеаз (калетра) и фузеона.

Заключение. К настоящему времени в Санкт�Петербурге зарегистри�

ровано более 40 тысяч ВИЧ�инфицированных граждан, ВААРТ получают

свыше 5000 пациентов. Благодаря национальному проекту «Здоровье» и

городской программе Анти ВИЧ/СПИД получен универсальный доступ

к терапии. Соблюдая режим лечения и мониторинга продолжительность

и высокое качество жизни у ряда больных превышает 10 лет.

С учетом международных рекомендаций 2009–2010 гг. целесообразно

назначение АРВТ всем больным с клиническими проявлениями ВИЧ�

инфекции независимо от уровня СD4�лимфоцитов и вирусной нагрузки.

При уровне СD4�лимфоцитов ниже 100–200 кл/мкл и высокой виру�

сной нагрузке целесообразно полноценное обследование врачом инфек�

ционистом и консультантами с одновременным назначением АРВТ в ус�

ловиях стационара и с индивидуальным сопровождением больного,

включая психологов и социальных работников. Одновременное или ус�

коренное назначение АРВТ в комплексной терапии показано также боль�

ным с коинфекцией ВИЧ и туберкулез, ВИЧ и вирусные гепатиты.


58

ВЛИЯНИЕ ПЕРСОНИФИКАЦИИНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ВААРТ*

Открытие и внедрение антиретровирусных препаратов для лечения

ВИЧ�инфекции является величайшим достижением медицины двадца�

того столетия, позволившим существенно сдерживать развитие эпиде�

мии. Основными требованиями, предъявляемыми к современным лекар�

ственным средствам терапии ВИЧ�инфекции, являются высокая эффек�

тивность и безопасность их применения, позволяющие повысить не

только продолжительность, но и качество жизни людей. Большинство ле�

карственных средств ВААРТ полностью удовлетворяют этим критериям

на стадиях клинических испытаний, однако на практике, используя эти

препараты для лечения ВИЧ�инфицированных людей, врачи сталкива�

ются с множеством проблем. Это индивидуальная непереносимость и то�

ксичность препаратов, нарушение обменных процессов и лекарственная

устойчивость вируса, проявляющаяся порой как в вирусологической, так

и в иммунологической несостоятельности терапии.

За последние годы в России появилось более двух десятков новых про�

тиворетровирусных препаратов, однако чаще всего они назначаются па�

циентам «вслепую», шаблонно. Особенно много проблем возникает у

врачей, причем часто проблем, небезопасных для жизни пациентов, ког�

да речь идет о лечении сочетающихся с ВИЧ�инфекцией заболеваний, та�

ких как туберкулез или вирусные гепатиты. В частности, из�за отсутствия

персонифицированного подхода к выбору терапии коинфекций увеличи�

лось количество летальных исходов от болезней печени, в том числе и из�

за развития гепатотоксичности вследствие проводимой ВААРТ.

Одним из путей решения проблемы индивидуализации лечения может

стать генетический скрининг аллелей генов человека, ассоциированных с

неэффективностью некоторых противовирусных препаратов, либо с раз�


59

* — По материалам публикации: Саламов Г.Г. Лаповок И.А., Казеннова

Е.В., Туманов А.С., Сотников В.П., Алешина Е.Н, Бобкова М.Р. Оценка вли�

яния персонификации на эффективность и безопасность ВААРТ: практи�

ческие наблюдения.// ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.— 2011.— Т.

3— № 3.— С. 76–80.

витием тяжелых осложнений от их применения. Наиболее известным ус�

пешным примером в этой области стал анализ аллеля HLA�В*5701, тесно

ассоциированного с гиперчувствительностью к ненуклеозидному инги�

битору обратной транскриптазы — абакавиру и его производным.

Другой подход основан на тщательном исследовании всех показате�

лей, отражающихся на характере воздействия лекарственного препарата

на организм человека, например, поиске биохимических аномалий, спо�

собных привести к развитию метаболических осложнений. Примером

здесь является снижение эвакуаторной функции желчного пузыря у не�

которых пациентов, принимающих атазанавир, проявляющееся наруше�

нием обмена билирубина.

Рассматривается вопрос о том, что эффективность и безопасность ВА�

АРТ для лечения ВИЧ�инфекции зависит от приверженности к терапии,

а приверженность, в свою очередь, зависит от психологических и пове�

денческих особенностей, мотивации пациента на лечение. Кратность

приемов, количество лекарств, их связь с пищей и режимом дня порой

напрямую связаны с качеством жизни и, как следствие этого, с профес�

сиональной продуктивностью пациента. Индивидуальный подход к ре�

шению вопроса о приверженности на основе психологического консуль�

тирования также способен значительно повысить эффективность и ми�

нимизировать побочные проявления ВААРТ.

В исследовании приняли добровольное участие 219 инфицированных

ВИЧ пациентов, находящихся под длительным амбулаторным наблюде�

нием, и получающих разные схемы антиретровирусной терапии.

Среди 219 пациентов женщин было 96 (43,8), мужчин — 123 (56,2%),

средний возраст участников исследования составил 28 лет, среди них 208

составили граждане РФ (европеоидной расы) и 11 (5%) — не граждане РФ

(негроидной и монголоидной рас). Давность инфицирования участников

исследования в среднем составила 10 лет. Критериями для начала проти�

вовирусной терапии для всех пациентов явились клинические, вирусоло�

гические и иммунологические показания: уровень CD4�лимфоци�тов

менее 250–300 клеток/мкл, уровень РНК ВИЧ более 50 тыс. копий

РНК/мл и наличие тех или иных клинических проявлений иммунодефи�

цита, таких как частые герпес�инфекции, кандидозный стоматит, потеря

массы тела на 10% и более.


60

Оценку степени приверженности производили путем подсчета числа

приемов лекарственных препаратов (со слов пациента) в отношении к

числу приемов назначенной схемы, выраженную в процентах.

Первую группу пациентов составили 104 (47%) пациента, из них 39

(37%) женщин и 65 (63%) мужчин. В группе проводился индивидуальный

подбор схем противовирусных препаратов с учетом всех возможных фак�

торов, способных повлиять на эффективность и безопасность ВААРТ, то

есть в первой группе ко всем пациентам был применен персонифициро�

ванный подход в наблюдении и лечении.

У всех пациентов этой группы проводили предварительное дотерапев�

тическое консультирование и постоянный мониторинг в процессе тера�

пии, при этом у них выявляли психологические и поведенческие особен�

ности (наличие мотивации и желания лечиться).

В роли второго фактора, влияющего на безопасность ВААРТ, было

учтено нарушение функций печени вследствие принимаемой терапии

препаратами комбивир и атазанавир, проявляющееся билирубинеми�

ей, которую определяли путем измерения всех фракций билирубина в

биохимическом анализе крови. Число ВИЧ�инфицированных боль�

ных, получающих лечение препаратами комбивир и атазанавир, в пер�

вой группе составило 34.

Третьим фактором индивидуализации терапии стало выявление нали�

чия аллеля HLA�B*5701, вызывающего гиперчувствительность к абакави�

ру. Для определения аллеля HLA�B*5701 применяли метод полимеразной

цепной реакции (ПЦР) высокоспецифического праймирования (PCR�

SSP, sequencespecific primers); для анализа использовали хромосомную

ДНК клеток крови инфицированных ВИЧ пациентов. Лабораторная

часть исследования выполнялась в лаборатории вирусов лейкозов НИИ

вирусологии им. Д.И. Ивановского и в Центре молекулярной диагности�

ки Центрального НИИ эпидемиологии. В первой группе абакавир/киве�

ксу принимали 30 пациентов.

Вторую группу участников исследования составили 115 (52,7%) инфи�

цированных ВИЧ пациентов. Из них 59 (51,3%) женщин и 56 (48,6%)

мужчин, находящихся на разных схемах ВААРТ. Участники второй кли�

нической группы не получали предварительного дотерапевтического

консультирования и индивидуального подхода к выявлению побочных


61

действий терапии. У них также не определяли аллель HLA�B*5701, опре�

деляющую гиперчувствительность к абакавиру, и не учитывали возмож�

ные изменения функции печени, проявляющиеся конъюгационной би�

лирубинемией. Всего принимали комбивир и атазанавир в составе ВА�

АРТ, а так же абакавир по 30 пациентов в каждой группе. Таким образом,

во второй клинической группе не был применен индивидуальный (персо�

нифицированный) подход к лечению инфекции, вызываемой ВИЧ.

В первой клинической группе у 16 (15,4%) из 104 пациентов были за�

регистрированы проявления побочного действия ВААРТ (таблица). За�

мену препарата из принимаемой схемы ВААРТ производили только в

двух случаях. У остальных 88 (84,6%) из 104 пациентов регистрировали

стойкий вирусологический и иммунологический эффект, а также улуч�

шение качества жизни инфицированных ВИЧ пациентов, принимающих

ВААРТ. Случаев прерывания или полной замены ВААРТ из�за побочных

проявлений в первой группе не было зарегистрировано. Уровень привер�

женности в первой группе был достаточно высоким и составил 96%.

У двух пациентов первой группы, принимающих абакавир/кивексу

(таблица), наблюдались побочные явления в виде незначительной темпе�

ратурной реакции, слабости и редкого сухого кашля. Эти явления не бы�

ли ассоциированы с гиперчувствительностью к абакавиру, не требовали

медикаментозного вмешательства и купировались самостоятельно.

У пятерых пациентов первой группы наблюдалось повышение уровня

билирубина в сыворотке крови в 2–2,5 раза больше допустимой нормы,

которое удавалось снизить путем соблюдения строгого алиментарного

режима при приеме атазанавира.


62

Т а б л и ц а

Сравнительный анализ частоты побочных явлений в исследованных группахпациентов

ГруппаПривержен�

ность (%)

Число случаев

замены и пре�

рывания

ВААРТ (%)

Побочные ре�

акции на аба�

кавир (%)

Повышение

уровня били�

рубина(%)

Общее число

побочных про�

явлений

ВААРТ (%)

1 100 (96%) 2 (1,9%) 4 (3,8%) 5 (4,8%) 16 (15,4%)

2 95 (83%) 32 (27,8%) 16 (13,9%) 17 (14,7%) 31 (26,9%)

Во второй группе пациентов у 16 пациентов, принимающих абака�

вир/кивексу, наблюдались лихорадка, папулезная сыпь, кашель,

одышка, слабость. Дифференциальной диагностики с истинной реак�

цией гиперчувствительности не проводили ввиду отсутствия кожных

тестов, поэтому судить о реальном числе реакций гиперчувствительно�

сти не представляется возможным. Тем не менее, с учетом того, что

распространенность аллеля HLA�B*5701 в России составляет 4,06%,

общее число побочных реакций, достоверно (P <0,005) отличающееся

от первой группы, позволяет предположить значительный вклад этого

вида отклонений в развитие нежелательных явлений, связанных с ВА�

АРТ, в этой группе пациентов.

Число пациентов, имеющих заметное повышение уровня непрямого

билирубина, во второй группе (14,7%) также достоверно (Р <0,01) отли�

чалось от первой группы, что послужило причиной для отмены препа�

рата у большинства из них. Число случаев замены одного препарата в

этой группе составило 15. Приверженность во второй группе была сни�

жена по сравнению с первой группой и составила 83%; основной при�

чиной недисциплинированности пациентов послужили побочные дей�

ствия (диарея), а также необходимость соблюдения строго алиментар�

ного режима приема препаратов.

По наблюдениям всех без исключения клиницистов, занимающихся

лечением инфицированных ВИЧ людей, эффект высокоактивной анти�

ретровирусной терапии (ВААРТ) не всегда и не у всех проявляется в оди�

наковой степени. Причина этого кроется в различиях, которые существу�

ют как среди вариантов вируса, вызывающих инфекцию, так и среди па�

циентов, имеющих особенности, касающиеся практически всех сторон

естественного течения и терапии ВИЧ�инфекции. Большинство этих

особенностей предопределены генетически, и современная медицина по�

ка использует лишь очень незначительную часть информации о факторах

генома человека, ассоциированных с ВИЧ�инфекцией. Обилие публика�

ций на эту тему в научной литературе последних лет не оставляет сомне�

ний в том, что в самое ближайшее время нам предстоит пересмотреть ал�

горитмы ведения ВИЧ�инфицированных пациентов с учетом многочис�

ленных возможностей для их индивидуализации.


63

В данной работе было проведено сравнение двух клинических

групп, в одной из которых применялся индивидуальный подход к вы�

бору схем ВААРТ на основе анализа биохимических и генетических

особенностей пациентов, а также учитывались психологические и по�

веденческие особенности, применялся метод дотерапевтического кон�

сультирования и мониторинга терапии. В результате сравнения выяв�

лена более высокая приверженность к принимаемой схеме терапии в

первой группе, следствием чего явилось незначительное число случаев

прерывания/замены терапии в сравнении со второй клинической груп�

пой. Число побочных реакций к абакавиру/кивексе и реатазу достовер�

но снижено в первой группе. Общее число побочных реакций в первой

группе снижено почти вдвое

Заключение. Полученные результаты исследования наглядно демон�

стрируют, что применение персонифицированного подхода и учета ин�

дивидуальных генетических и психологических особенностей при вы�

боре ВААРТ эффективно снижают частоту проявлений побочных дей�

ствий. Минимизации клинических проявлений гиперчувствительности

к абакавиру и его аналогам можно добиться путем применения доступ�

ных отечественных тестов для определения аллеля HLA*B�5701 при вы�

боре индивидуальной схемы ВААРТ. Предотвратить проявления конъ�

югационной билирубинемии, как побочного действие атазанавира, мо�

жно с учетом всех факторов и кофакторов, способных повлиять на мо�

торику желчного пузыря. Учет индивидуальных психологических и по�

веденческих особенностей, применение консультирования и постоян�

ного мониторинга терапии значительно повышают приверженность к

ВААРТ. Указанные меры составляют основу профилактики появления

резистентных штаммов ВИЧ вследствие того, что пациенты реже пре�

рывают терапию. Все вышеперечисленные аспекты способствуют по�

вышению эффективности и безопасности ВААРТ и, безусловно, влия�

ют благоприятно на качество и продолжительность жизни инфициро�

ванных ВИЧ граждан.

Применение высокоактивной антиретровирусной терапии способно

не только предотвратить, но даже привести к регрессии многих, уже име�

ющихся оппортунистических заболеваний, восстановить пошатнувшееся

физическое и интеллектуальное здоровье, позволить ВИЧ�инфицирован�


64

ным женщинам родить здоровых детей и в целом контролировать эконо�

мические и демографические последствия ВИЧ�инфекции и СПИДа. Для

совершенствования системы наблюдения и лечения инфицированных

ВИЧ людей в практическое здравоохранение России необходимо внедре�

ние комплексного персонифицированного учета и подхода к лечению лю�

дей, что существенно повысит уровень обслуживания пациентов, улучшит

качество лечения, сократит расходы и продлит жизнь пациентам.


65

ЭКОНОМИКА И МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

ВИЧ�ИНФЕКЦИИ*

В России отмечался как рост числа новых случаев заражения, так и

увеличение числа случаев смерти ВИЧ�позитивных лиц. Наряду с непре�

кращающимся ростом передачи ВИЧ при потреблении наркотиков отме�

чалась интенсификация передачи инфекции при половых контактах.

Лечение, направленное на подавление репликации ВИЧ, называется

антиретровирусной терапией (АРВТ). В жизненном цикле ВИЧ имеется

несколько ключевых моментов, воздействие на которые позволяет пре�

рвать размножение вируса.

В настоящее время уже разработаны и внедрены в лечебную практику

антиретровирусные лекарственные препараты, способные блокировать

ключевые процессы репликации ВИЧ.

Первую группу составляют нуклеозидные ингибиторы обратной тран�

скриптазы (НИОТ) ВИЧ. Являясь дефектным аналогом того или иного

нуклеозида, эти препараты встраиваются в строящуюся цепочку вирус�

ной ДНК, обратная транскриптаза ВИЧ не может пристроить к ним сле�

дующий нуклеозид и дальнейшее построение цепочки нарушается. Вто�

рую группу составляют ненуклеозидные ингибиторы фермента обратной

транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ. Эти препараты встраиваются в активный

центр фермента вируса и таким образом блокируют дальнейшее построе�

ние ДНК ВИЧ. Третью группу составляют ингибиторы протеазы (ИП)

ВИЧ, которые блокируют активный центр протеазы вируса и нарушают

формирование вирусных белков. К четвертой группе относятся препара�

ты, блокирующие прикрепление ВИЧ к клетке�мишени. Пятую группу

составляет ингибитор интегразы ВИЧ ралтегравир.

Данные об их клинической эффективности и безопасности показы�

вают необходимость оценить возможность их применения с точки зре�


66

* — По материалам публикации: Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Зинчук И.Ю.

Фармакоэкономическое моделирование применения лекарственных

средств при лечении ВИЧ�инфекции // ВИЧ�инфекция и иммуносупрес�

сии.— 2011.— Т. 3— №2.— С. 92–98.

ния фармакоэкономического анализа в условиях отечественного здраво�

охранения, а также провести сравнение между двумя представителями

этого класса препаратов (атазанавир и лопинавир) по клинико�эконо�

мическим показателям.

При проведении фармакоэкономических исследований часто прихо�

дится сталкиваться с ситуацией, когда имеющихся клинических данных

недостаточно для прямого сравнения оцениваемых медицинских техно�

логий. Однако в некоторых случаях недостаток клинических данных мо�

жет быть восполнен путем моделирования.

Моделирование экономических объектов является составной частью

фармакоэкономических исследований. В фармакоэкономике широко

применяются как аналитические, так и статистические модели. Аналити�

ческая модель дает возможность в общих чертах разобраться в явлении,

наметить контур основных закономерностей. Любые уточнения могут

быть получены с помощью статистических моделей. По дизайну наибо�

лее часто встречающихся в фармакоэкономике моделей можно выделить

модель Маркова (описывает несколько дискретных состояний и перехо�

ды между ними с течением времени).

Марковские модели стали широко применяться в фармакоэкономике

из�за более гибкой структуры. Марковские модели строятся из состояний

и вероятностей перехода из одного состояния в другое в течение данного

временного интервала. Данная модель позволяет наиболее удобно опи�

сывать лечение хронического заболевания.

Она представляет собой особую форму моделирования принятия ре�

шений, в которой предполагается, что представители популяции в лю�

бой момент времени будут находиться в одном из нескольких возмож�

ных состояний здоровья. С течением времени эти люди могут перехо�

дить из одного состояния в другое. Изменение или переход из одного со�

стояния в другое происходит с определенной вероятностью за фиксиро�

ванные периоды времени — циклы. Продолжительность цикла задается

исследователем заранее.

Данное фармакоэкономическое исследование применения ингибиторов

протеазы ВИЧ проводилось на основании адаптированной к условиям Рос�

сийского здравоохранения модели «Reyataz model. Population treatment naive

HIV�1 patients», подготовленной международным агентством «Pharmerit


67

international» для проведения фармакоэкономической оценки применения

комбинации препаратов атазанавир и ритонавир в Великобритании. В 2009

году указанная модель была адаптирована к применению в Италии, а также

рекомендована к дальнейшему использованию на XII Европейском кон�

грессе ассоциации фармакоэкономических исследователей.

Данная модель позволяет проводить компьютерное моделирование

по ВИЧ с помощью современных методов фармакоэкономического ана�

лиза. В основу модели заложен принцип, позволяющий прогнозировать

прогрессирование ВИЧ в течение длительного периода времени, ис�

пользуя при этом наиболее достоверные эпидемиологические и клини�

ческие данные, полученные на основании клинических исследований

CASTLE и TITAN.

В ходе клинического исследования CASTLE комбинации атазанавира

и ритонавира, и лопинавира и ритонавира продемонстрировали стати�

стически незначимое различие в частоте достижения снижения концент�

рации РНК ВИЧ меньше 50 коп/мл, но число пациентов, подверженных

побочным эффектам оказалось различным, что повлияло на предполага�

емую продолжительность жизни. Следовательно, в качестве параметра

эффективности для анализа «затраты–эффективность» использовался

параметр количества дополнительных лет жизни.

В результате клинического исследования было установлено, что после

48 недель терапии комбинациями препаратов атазанавир и ритонавир, и

лопинавир и ритонавир у пациентов по снижению вирусной нагрузки

разница в клинической эффективности не значима. Таким образом, эф�

фективность препаратов атазанавир и лопинавир принята равной.

В группе пациентов, принимавших препарат лопинавир, на фоне

АРВТ чаще развивается диарея (11% и 2% для лопинавир и атазанавир

соответственно) и гиперлипидемия (8% и 2% пациентов соответственно

получали дополнительную гиполипидемическую терапию). Данные по�

бочные эффекты оказывают влияние на режим приема лекарств, нару�

шение которого способствует развитию резистентности вируса ВИЧ к

данным препаратам, так же способствует повышению риска сердечно�

сосудистых осложнений, вследствие чего пациент вынужден перейти на

вторую линию терапии.


68

Пациенты, принимающие терапию комбинацией препаратов атаза�

навир и ритонавир, чаще страдают гипербилирубинемией. Данное явле�

ние вызвано повышением уровня неконъюгированного билирубина в

крови, связанного с торможением фермента глюкуронилтрансфераза.

Это проявление является обратимым и считается малозначимым в кли�

нической практике, большинство пациентов могут переносить данный

тип гипербилирубинемии без каких�либо последствий. На основании

этих данных используемая модель не учитывает затрат, связанных с кор�

рекцией гипербилирубинемии.

Используемая в фармакоэкономическом исследовании модель также

включает три подпрограммы, моделирующие наиболее частые сердечно�

сосудистые осложнения, такие как инфаркт, инсульт и стенокардию. Эти

подпрограммы позволяют отслеживать возможные сопутствующие осло�

жнения для предполагаемых пациентов с учетом следующих факторов

риска: высокое систолическое давление, высокий уровень холестерина,

липопротеинов разной плотности и триглицеридов.

Временной горизонт, используемый в данной модели Маркова, равен

продолжительности жизни, а начальным возрастом для модели является

возраст 25 лет, т.к. по эпидемиологическим данным большинство боль�

ных с ВИЧ в России находятся в возрастной группе от 20 до 40 лет.

В ходе анализа затрат на нежелательные осложнения или заболевания

оценивали стоимость первой медицинской помощи и лечения больных с

инфарктом миокарда и инсультом в условиях стационара, стоимость ди�

агностики и терапии стабильной стенокардии, а также оценивали затра�

ты на оказание паллиативной медицинской помощи.

Стоимость коррекции нежелательных событий в процессе АРВТ про�

водили на основании следующих стандартов оказания медицинской по�

мощи Минздравсоцразвития РФ:

— Приказа Минздравсоцразвития России № 288 от 20.04.2007. «Об ут�

верждении стандарта медицинской помощи больным со стабильной

стенокардией»;


верждении стандарта медицинской помощи больным с острым ин�

фарктом миокарда»;


69


верждении стандарта медицинской помощи больным с инсультом».

Стоимость оказания паллиативной медицинской помощи при ВИЧ�

инфекции оценивали на основании Клинического протокола ВОЗ для

Европейского региона.

Цены на диагностические исследования, средняя стоимость койко�

дня в стационаре, хирургические операции были установлены на основа�

нии котировок ФОМС.

Результаты фармакоэкономического моделирования. По условию моде�

ли исходным состоянием для когорты пациентов является первая линия

противоретровирусной терапии, включающей препараты атазанавир или

лопинавир, ритонавир и комбивир. За Марковским циклом, равным од�

ному году, возможен переход на вторую линию терапии, включающую

лечение такими препаратами как дарунавир, комбивир, ритонавир. Пе�

реход на вторую линию терапии может быть вызван отсутствием привер�

женности к терапии или вирусологическим провалом. Модель также учи�

тывает возможность возникновения следующих нежелательных событий:

стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта и смерти (по естественным

причинам или вызванной ВИЧ), причем возможно возникновение толь�

ко одного нежелательного события, то есть у пациента со стенокардией

не может развиться инсульт или инфаркт. Частота переходов на вторую

линию терапии и смертность на первой линии оценивались в ходе клини�

ческого исследования CASTLE. По результатам исследования неэффек�

тивность противоретровирусной терапии встречалась с частотой 5,16%

для препаратов атазанавир и 7,56% для лопинавир. В то же время смерт�

ность на фоне применения атазанавира и лопинавира составила соответ�

ственно 1,38 % и 1,46%.

В следующий Марковский цикл пациенты, у которых вторая линия

терапии также утратила эффективность, переводятся на третью линию

терапии, включающую терапию препаратами дарунавир, ритонавир, эн�

фувиртид и ралтегравир (рис. 1).

У данных пациентов также возможно развитие одного из нежелатель�

ных осложнений или заболеваний. Частота переходов на третью линию

терапии, смертность пациентов, принимающих вторую и третью линию

терапии, оценивалась в ходе клинического исследования TITAN. В ходе


70

данного исследования было установлено, что противоретровирусная те�

рапия препаратом дарунавир неэффективна у 1,46% пациентов, а смерт�

ность составляет 12,49% в год.

По условиям модели конечным состоянием для когорты пациентов

является смерть, которая может быть вызвана естественными причинами

или ВИЧ�инфекцией. Фактором, влияющим на смертность пациентов от

ВИЧ, является несоблюдение режима лечения, то есть данная модель

учитывает повышение риска смерти при нарушении приема препарата.

В конечном итоге, как видно на рисунке 2, в ходе моделирования бы�

ло установлено, что число пациентов, продолжающих принимать первую

линию терапии препаратом атазанавир в течение 10 лет больше, в то вре�

мя как пациенты, принимающие препарат лопинавир, вынуждены рань�

ше переходить на вторую линию терапии.

Результаты анализа затрат. В рамках адаптации модели «Reyataz model.

Population treatment naive HIV�1 patients» к условиям Российского здраво�

охранения оценивали прямые медицинские и немедицинские затраты на

противоретровирусную терапию и коррекцию нежелательных событий,

вызванных противоретровирусной терапией. К прямым затратам были

отнесены: стоимость первой, второй и третьей линий терапии ВИЧ�ин�

фекции, а так же оценивались затраты на следующие нежелательные со�

бытия: стабильная стенокардия, инфаркт миокарда, острый инсульт и

паллиативная помощь.


71

Рис. 1. Модель Маркова лечения ВИЧ препаратами атазанавир и допинавир.

Анализ затрат на противоретровирусную терапию проводился на ос�

новании Клинических рекомендаций, разработанных Федеральным на�

учно�методическим центром по профилактике и борьбе со СПИД. Стои�

мость лекарственных средств была получена на основании аукциона,

проводившегося в 2010 году в рамках национальной программы «Здоро�

вье». Полученные таким образом суммы затрат на три линии противоре�

тровирусной терапии представлены в таблице 1.

Результаты оценки затрат на нежелательные события представлены в

таблице 2.

На основании результатов, полученных в ходе моделирования с уче�

том приверженности к терапии, частоте возникновения нежелательных

событий и смертности пациентов, для атазанавира и лопинавира, а так же


72


Анализ затрат на антиретровирусную терапию больныхс ВИЧ�инфекцией, (руб.)

АРВТ Цена за год

Первая линия (атазанавир) 142 292

Первая линия (лопинавир) 123 989

Вторая линия 378 514

Третья линия 1 511 126


Анализ затрат на сопутствующие заболевания в процессе АРВТ, (руб.)

Заболевание Событие Стоимость

Стабильная стенокардия Диагностика 349

Терапия в течение года 9962

Инфаркт миокарда Первая помощь 29 203

Лечение в стационаре 249 475

Инсульт Первая помощь 10 856

Лечение в стационаре 132 341

Смерть от ВИЧ Паллиативная помощь 88 548

на основании введенных в

модель данных о стоимости

антиретровирусной терапии

и затрат на коррекцию не�

желательных эффектов, бы�

ли получены следующие ре�

зультаты (табл. 3).

Как видно из получен�

ных данных, с учетом еже�

годной пятипроцентной

ставки дисконтирования и

средней ежегодной инфляции в России, сумма затрат на лечение одного

больного с ВИЧ�инфекцией в течение жизни составит 7442 тыс. руб. и

8585 тыс. руб. для препаратов атазанавир и лопинавир соответственно.

Таким образом, за счет большей приверженности к терапии и меньшего

числа нежелательных событий, применение препарата атазанавир по

сравнению с препаратом лопинавир в качестве первой линии противоре�

тровирусной терапии позволит снизить стоимость лечения одного паци�

ента на 1 143 162 руб.

Результаты анализа «эффективности» и «полезности». В ходе Марков�

ского моделирования была установлена идентичная ожидаемая продол�


73

1 2 4 6 8 10

Годы

Па

ци

ен

ты

на

пер

во

й л

ин

ии

% 100

80

60

40

20

0

Атазанавир Лопинавир

Рис. 2. Результаты Марковского моделирования

по уходу пациентов с первой линии АРВТ.


Результаты анализа затрат (тыс. руб.)

Препараты

Линия ВААРТ

Первая Вторая Третья Все линии терапии

Без

диск.Диск.

Без

диск.Диск.

Без

диск.Диск.

Без

диск.Диск.

Сумма затрат

Атазанавир 2,018 1,271 1,836 885 19,026 5,284 22,881 7,442

Лопинавир 1,340 924 2,078 1,084 22,622 6,575 26,042 8,585

Разница затрат 677 3471 �242 �199 �3,596 �1,291 �3,160 �1,143

жительность жизни пациентов в группе принимавших препараты лопи�

навир и ритонавир — 14,56 лет, атазанавир и ритонавир (14,66) (табл. 4).

Аналогичный результат получен при анализе количества лет качест�

венной жизни (QALY), оценка которого проводилась по результатам мо�

делирования с учетом влияния ВИЧ�инфекции на качество жизни боль�

ного, умеренной и тяжелой диареи, стенокардии, инфаркта миокарда и

инсульта. Он был таким же на фоне терапии атазанавиром (12,36 лет) в

сравнении с терапией лопинавиром (12,17 лет).

Таким образом, анализ эффективности противоретровирусной тера�

пии комбинацией атазанавир и ритонавир, и препаратами лопинавир и

ритонавир показал, что применение препарата атазанавир в качестве пер�

вой линии терапии дает дополнительное преимуществоввиде 0,09 допол�

нительных лет жизни и 0,19 QALY (табл. 4).

Результаты анализов «затраты�эффективность» и «затраты�полез�

ность». Марковское моделирование, построенное на основании клини�

ческих исследований CASTLE и TITAN показало, что пациенты, у кото�

рых в качестве АРВТ применяется препарат атазанавир, имеют более вы�

сокую приверженность к терапии, чем в группе, где применяется лопина�


74


Результаты моделирования

Атазанавир Лопинавир Дополнительное преимущество

Дополнительные годы жизни

Первая линия 8,84 7,37 1,47

Вторая линия 2,33 2,85 �0,52

Третья линия 3,49 4,34 �0,85

Общее 14,66 14,56 0,09

Количество лет качественной жизни (QALY)

Первая линия 7,48 6,14 1,34

Вторая линия 1,95 2,39 �0,44

Третья линия 2,92 3,64 �0,71

Общее 12,36 12,17 0,19

вир; как следствие, — увеличение выживаемости и снижение частоты не�

желательных событий на протяжении всего 49�летнего периода модели�

рования. На основании этих данных, в ходе фармакоэкономического мо�

делирования, были оценены затраты на три линии антиретровирусной

терапии и коррекции нежелательных событий, а так же количество допо�

лнительных лет жизни и QALY.

Применение комбинации атазанавир и ритонавир в сравнении с пре�

паратами лопинавир и ритонавир в течение десяти лет антиретровирус�

ной терапии ВИЧ�инфицированных больных позволит достичь 0,02 до�

полнительных лет жизни, 0,10 QALY и снизить затраты на каждого паци�

ента до 231 тыс. руб. При этом фармакоэкономические показатели ICER

и ICUR будут иметь определенные значения, хотя различия между этими

схемами терапии несущественны.

Заключение. В ходе адаптации модели «Reyataz model. Population treat�

ment naive HIV�1 patients», включающей ввод эпидемиологических дан�

ных для Российской Федерации, данных о стоимости терапии ВИЧ�ин�

фекции и коррекции нежелательных осложнений, а также данных о сре�

днегодовой инфляции в РФ и пятипроцентной ставке дисконтирования

было установлено, что ожидаемая продолжительность жизни пациентов в

группе применения антиретровирусной терапии комбинацией препара�

тов атазанавир и ритонавир, и в группе применения препаратов лопина�

вир и ритонавир практически идентична. Применение комбинации пре�

паратов атазанавир и ритонавир приводит к достижению преимуществ в

0,19 QALY. Общие затраты в группе пациентов, принимавших атазанавир

и ритонавир, составили — 7442 тыс. руб., а в группе препаратов лопинаир

и ритонавир — 8585 тыс. руб. соответственно, что обусловлено большей

ожидаемой приверженностью к терапии и меньшей частотой нежелатель�

ных осложнений. В ходе анализа «затраты�эффективность» и «затраты�

полезность» комбинация препаратов атазанавир и ритонавир показала

доминантные значения фармакоэкономических показателей ICER и

ICUR. Таким образом, моделирование отдаленных результатов антирет�

ровирусной терапии при ВИЧ�инфекции показало возможность приме�

нения этой методики для оценки эффективности лечения.


75

УСЛОВИЯ И ПРИЧИНЫПЕРЕКЛЮЧЕНИЯ СХЕМ ВААРТ*

С 2006 года в Российской Федерации для лечения ВИЧ�инфекции ши�

роко используется ВААРТ и лечение получают более 60 тыс. человек.

Учитывая то, что большинство пациентов заразились ВИЧ�инфекцией в

1996–2002 гг., в настоящее время значительно большее число ВИЧ�инфи�

цированных людей нуждается в назначении противовирусной терапии.

Основной целью ВААРТ является достижение клинического, виру�

сологического и иммунологического эффекта, при этом необходимо

сохранить возможность использования как можно более широкого

спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем, снизить риск

побочных эффектов и токсического действия, тем самым облегчить па�

циентам соблюдение режима лечения. Известно, что своевременное

начало ВААРТ, восстановление функции иммунной системы, способ�

ствует уменьшению частоты и распространения вторичных заболева�

ний, увеличению продолжительности жизни больных и улучшению ее

качества. Снижение вирусной нагрузки до минимального уровня и со�

хранение её на этом уровне в течение как можно более длительного

времени приводит к замедлению прогрессирования заболевания и пре�

дотвращает или позволяет отсрочить формирование резистентности

вируса к препаратам.

При назначении лечения проводится оценка многих факторов. Для

достижения эффективности, важными показателями являются анамнез

лечения ВИЧ�инфекции у данного пациента, безопасность и переноси�

мость препаратов, приверженность к лечению, лекарственная устойчи�

вость ВИЧ, потенциальные нежелательные эффекты, способность дости�

жения и поддержки вирусной супрессии несмотря на субоптимальную

приверженность к лечению, сопутствующие заболевания, лекарственные

взаимодействия, беременность, режим приема препаратов и др. С каж�

дым годом проблема развития «поздней» токсичности приобретает все


76

* — По материалам публикации: Степанова Е.В., Леонова О.Н., Кижло

С.Н., Сизова Н.В. Причины переключения схем ВААРТ. // ВИЧ�инфек�

ция и иммуносупрессии.— 2011.— Т. 3 — № 3.— С. 58–62.

большее значение, поскольку увеличивается доля ВИЧ�инфицирован�

ных людей старших возрастных групп.

В России и в большинстве стран Европы для определения момента на�

чала ВААРТ используют лабораторные (вирусная нагрузка ВИЧ, уровень

СD4�лимфоцитов) и клинические (стадия заболевания) критерии. Согла�

сно рекомендациям Российского федерального научно�методического

центра по профилактике и борьбе со СПИДом критериями начала тера�

пии являются:

— количество CD4�лимфоцитов менее 350 кл/мкл, независимо от ста�

дии и фазы болезни;

— наличие стадии 4Б ВИЧ�инфекции в фазе прогрессирования и 4В

стадии, независимо от уровня CD4�лимфоцитов и уровня РНК�ВИЧ

(вирусная нагрузка);

— вирусная нагрузка более 100 тыс. копий/мл при количестве CD4�

лимфоцитов 350—500 кл/мкл;

— 2А или 2Б стадии, если количество CD4�лимфоцитов менее 200

кл/мкл и 2В — независимо от уровня CD4�лимфоцитов и РНК�ВИЧ.

По данным А.В.Кравченко анализ результатов обследования 1059

больных с ВИЧ�инфекцией, которым была назначена антиретровирусная

терапия в 2006–2008 гг. показал, что почти 45% пациентов начали полу�

чать лечение при количестве CD4�лимфоцитов 200–349 кл/мкл, 25% —

100–189 кл/мкл.

Основными критериями эффективности ВААРТ являются снижение

вирусной нагрузки ВИЧ и увеличение количества CD4�лимфоцитов.

Тенденция куменьшению количества РНК�ВИЧ к 4–8�й неделе терапии

не менее чем в 10 раз и неопределяемый уровень вирусной нагрузки к

24–48�й неделе являются показателями эффективного лечения. Кроме

того, в пользу эффективной ВААРТ относят повышение уровня CD4 в

среднем на 10 кл/мкл за 4 недели. Таким образом, через 12 недель после

начала антиретровирусной терапии прирост CD4�лимфоцитов должен

составлять в среднем 50–120 кл/мкл.

Основными предпосылками смены ВААРТ, согласно международным

и отечественным стандартам, является неэффективная терапия в отно�

шении снижения вирусной нагрузки ВИЧ. Большинство клинических

исследований показывают необходимость определения вирусной нагруз�


77

ки через 4 недели после начала ВААРТ и мониторинг этого показателя в

последующем (один раз в три месяца). Отсутствие снижения уровня РНК

в крови и/или повышение концентрации вирусной РНК, подтвержден�

ное, по крайней мере, в двух исследованиях с интервалом в неделю явля�

ется критерием неэффективности ВААРТ. Снижение уровня CD4�лим�

фоцитов более чем на 50% ниже максимального уровня, достигнутого в

ходе лечения, является иммунологическим критерием неэффективности

терапии. В то же время, при получении дискордантных показателей ко�

личества РНК�ВИЧ и CD4, приоритет отдают вирусной нагрузке, как по�

казателю, отражающему репликативную активность вируса.

Пациенты, получавшие комбинацию препаратов с ненуклеозидным

ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) и достигшие неопреде�

ляемого уровня вирусной нагрузки, но при этом сохранившие уровень

CD4�лимфоцитов в течение года менее 200 кл/мкл, должны продолжать

терапию с ингибитором протеазы (ИП), бустированным ритонавиром

(LPV/r, DRV/r, ATV/r). Если первая линия терапии была с ИП, то при

дискордантных показателях CD4 (менее 200 кл/мкл) и РНК (неопределя�

емая), можно продолжить ранее начатое лечение без изменений.

Основные схемы, рекомендуемые при смене терапии и переходе на

препараты 2�го ряда, представлены в таблице 1.

Неэффективность или недостаточная эффективность ВААРТ может

быть связана с нарушением режима приема препаратов, появлением

нежелательных явлений и снижением приверженности к терапии, не�

правильным выбором схем лечения или несовместимостью с сопутст�

вующей терапией.

При развитии неэффективности терапии, связанной с нарушением

режима приема препаратов, необходимо добиться соблюдения пациен�

том правильного приема препаратов. Появление нежелательных явле�

ний, как правило, требует симптоматического лечения расстройств и до�

полнительного обследования с целью выявления сопутствующих заболе�

ваний, способствующих появлению побочных эффектов.

Одной из основных причин смены схемы ВААРТ является развитие

нежелательных явлений (побочных действий). К нежелательным явлени�

ям относятся все негативные реакции, связанные с применением лекарст�

венного препарата в обычных дозах, используемых для профилактики, ди�


78

агностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологиче�

ских функций (Национальный стандарт российской федерации ГОСТР

52379�2005, http://www.medtran.ru/ rus/trials/gost/52379�2005.htm).

В соответствии с классификацией побочных эффектов по степени тя�

жести выделяют:

степень 1 — легкие: преходящий или невыраженный дискомфорт, фи�

зическая активность не снижена, лечение (медицинское вмешательст�

во) не требуется;

степень 2 — умеренные: легкое или умеренное ограничение физичес�

кой активности, в определенных ситуациях пациент нуждается в по�

мощи, лечение (медицинское вмешательство) либо не требуется, либо

требуется в минимальной степени;

степень 3 — тяжелые: значительное ограничение физической активно�

сти, помощь (медицинское вмешательство) требуется постоянно, воз�

можно, требуется госпитализация;

степень 4 — угрожающие жизни: требуется немедленное лечение, ме�

дицинское вмешательство, необходима госпитализация.


79


Рекомендуемые схемы 2�го ряда — замена ННИОТ и ИП

Схема Препараты замены

EFV или NVP ETV, ATV/r, LPV/r, DRV/r, fAPV/r, SQV/r

ATV или ATV/r EFV или NVP, ETV

LPV/r, DRV/r, fAPV/r, SQV/r

fAPV, fAPV/r EFV или NVP, ETV

ATV или ATV/r, LPV/r, DRV/r, SQV/r

LPV/r EFV или NVP, ETV

ATV/r, DRV/r, fAPV/r, SQV/r

NFV EFV или NVP, ETV

LPV/r, DRV/r, fAPV/r, SQV/r

SQV/r EFV или NVP, ETV, LPV/r, DRV/r, fAPV/r

Примечание: Эфавиренз (EFV), невирапин (NVP), атазанавир (ATV), атазанавир/рито�

навир (ATV/r), фосампренавир (fAPV), фосампренавир/ритонавир (fAPV/r), лопи�

навир/ритонавир (LPV/r), нелфинавир (NFV), саквинавир/ритонавир (SQV/r),

этравирин (ETV), дарунавир/ритонавир (DRV/r).

Основной алгоритм действий при развитии нежелательных явлений

во время проведения ВААРТ:

1. Симптоматическое лечение нежелательных расстройств.

2. Коррекция режима приема.

3. Дополнительное обследование с целью выявления сопутствующих

заболеваний, способствующих появлению нежелательных явлений.

4. Замена одного препарата другим при развитии нежелательных явле�

ний среднетяжелой и тяжелой степени выраженности.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, развивающимися на

фоне приема нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИ�

ОТ) являются: расстройство желудочно�кишечного тракта, лактацидоз,

миелосупрессия, периферическая полиневропатия, панкреатит, липоат�

рофия. При приеме препаратов из группы ННИОТ возможно развитие

следующих нежелательных явлений: гепатотоксичность, сыпь, расстрой�

ства ЦНС, при приеме ИП: расстройства желудочно�кишечного тракта,

липодистрофия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия.

Симптомы полинейропатии (онемение в ладонях и стопах) в боль�

шинстве случаев вызывают ставудин, диданозин или редко ламивудин.

С длительным использованием ставудина и азидотимидина в 6–80%

связано развитие липоатрофии (потеря подкожного жирового слоя на ли�

це, на руках и ногах). Замена этих препаратов на абакавир или тенофовир

существенно снижает риск развития указанных нежелательных явлений.

Побочные явления со стороны желудочно�кишечного тракта регист�

рируются при приеме азидотимидина (комбивир), диданозина, абакави�

ра. В этом случае следует рассмотреть возможность замены данных пре�

паратов на другой препарат из группы НИОТ.

Появление аллергической сыпи возможно на абакавир, невирапин, что

также требует их замены другим представителем группы НИОТ. Кроме того,

с приемом абакавира связано развитие синдрома гиперчувствительности.

В схеме ВААРТ с невирапином (ННИОТ) у 10–20% больных в первые

2–3 месяца терапии может отмечаться аллергическая реакция в виде сыпи

или токсического поражения печени. По данным исследователей досто�

верной разницы в частоте возникновения нежелательных явлений, возни�

кающих во время приема невирапина между женщинами и мужчинами,

получено не было. Однако выявлен достоверно больший риск развития


80

побочных эффектов на этот препарат уженщин суровнем CD4�клеток бо�

лее 250 кл/мкл (для мужчин — более 400 кл/мкл). При более выраженной

иммуносупрессии побочные эффекты невирапина встречаются нечасто.

Такие явления со стороны центральной нервной системы, как частые

изменения настроения, нарушение сна, яркие сновидения и др., как пра�

вило, связаны в начале лечения с приемом эфавиренза. В большинстве

случаев они проходят самостоятельно.

Применение в схеме лечения ингибиторов протеазы может сопровож�

даться нарушением липидного обмена, развитием синдрома липодистро�

фии, что увеличивает риск развития сердечно�сосудистых заболеваний. В

большинстве случаев требуется контроль показателей липидного профиля

в динамике или замена используемого препарата на другой из группы ИП.

При недостаточной эффективности ВААРТ, не связанной с нарушени�

ем режима приема, развитием нежелательных явлений или лекарственны�

ми взаимодействиями, рекомендуется проведение теста на резистентность

ВИЧ. Тест на резистентность необходимо проводить на фоне текущего ре�

жима лечения или не позднее чем в течение двух недель после его отмены.

Если определение резистентности ВИЧ невозможно, то выбор новой

схемы терапии осуществляется эмпирическим путем. Так, использование

в первоначальной схеме препаратов из группы ННИОТ дает возможность

заменить препарат в последующей схеме на ИП или из группы ННИОТ

только на этравирин.

Алгоритм действий при выявлении резистентности ВИЧ. После прове�

дения теста на резистентность к антиретровирусным препаратам в схе�

му ВААРТ должны быть включены два или более препаратов, к кото�

рым вирус иммунодефицита человека остался чувствителен. После об�

наружения резистентности к одному из препаратов ННИОТ их следует

отменить сразу (кроме этравирина). Целесообразно включать препара�

ты, обладающие другим спектром резистентности, или подключать ан�

тиретровирусные средства новых классов, к которым вирус чувствите�

лен (энфувиртид, ралтегравир). Возможно применение двух ИП, уси�

ленных ритонавиром или комбинации ИП с ННИОТ. Кроме того, не�

обходимо помнить о препаратах, которые даже при наличии у вируса

мутации резистентности продолжают вносить свой вклад в снижение

репликации вируса, как за счет остаточного антиретровирусного дейст�


81

вия, так и за счет селекции штаммов с мутацией, которая повышает их

чувствительность к ВААРТ.

Большую роль при решении вопросов смены антиретровирусной те�

рапии и переходе на лечение с использованием схем 2�го и 3�го ряда иг�

рает расчет фармакоэкономических показателей лечения.

Фармакоэкономика — это медицинская наука, изучающая вопросы

экономического анализа применения лекарственных средств и медицин�

ских технологий в лекарственном процессе, а также соотношение между

дополнительными затратами, которые надо понести при покупке нового

препарата, и той ценностью, которой обладает продукт.

В таблицах 2, 3, 4 представлены схемы лечения ВИЧ�инфекции и их

стоимость.

Одним из примеров фармакоэкономического обоснования эффектив�

ного лечения явилось Российское фармакоэкономическое исследование,

результаты которого показали, что применение этравирина позволяет

эффективно пролечить на 17,6% больше пациентов в рамках фиксиро�

ванного бюджета, а также позволяет в 1,6 раз сократить расходы на гос�

питализацию больных. Применение дарунавира позволяет эффективно


82

Ò à á ë è ö à 2

Схемы первой линии терапии и их стоимость

Схема Стоимость, руб/год

AZT+3TC+EFV (основная) 55 тыс.

ФАЗТ+3TC+EFV 87 тыс.

D4T+3TC+EFV 68 тыс.

AZT+3TC+NVP 62 тыс.

AZT+3TC+LPV/r 130 тыс.

AZT+3TC+SQV/r 238 тыс.

AZT+3TC+ATV 155 тыс.

AZT+3TC+DRV/r 392 тыс.

Примечание: Зидовудин (AZT), ламивудин (3TC), эфавиренз (EFV), (фосфазид) ФАЗТ,

ставудин (D4T), невирапин (NVP), лопинавир/ритонавир (LPV/r), саквинавир/ри�

тонавир (SQV/r), атазанавир (ATV), дарунавир/ритонавир (DRV/r).

пролечить больных в рамках фиксированного бюджета в 2,6 раз больше

по сравнению с другими представителями группы ИП. Таким образом,

основанием для пересмотра схемы антиретровирусной терапии является:

1. Наличие побочного действия препаратов (ранние, отдаленные не�

желательные явления), непереносимость лечения из�за побочных эф�

фектов, выраженная дисфункция органа или системы органов.

2. Неэффективность лечения: вирусологическая (вирусная нагрузка),

иммунологическая (число CD4�лимфоцитов), клиническая.

3. Другие причины (несоблюдение схемы лечения, заболевание актив�

ным туберкулезом, лекарственные взаимодействия, беременность и др.).

Проводить смену схемы терапии следует с учетом имеющихся отечест�

венных и международных рекомендаций, а также с учетом оценки фарма�

корезистентности и фармакоэкономики.


83


Схемы второй линии терапии и их стоимость


ABC+3TC+EFV 92 тыс.

ABC+DDI+EFV 102 тыс.

AZT+3TC+EFV 350 тыс.

Примечание: Абакавир (ABC), ламивудин (3TC), эфавиренз (EFV), диданозин (DDI),

Зидовудин (AZT).


Схемы резерва и их стоимость


RAL+ETV+T�20 1508 тыс.

ETV+T�20+DRV/r 1560 тыс.

ETV+T�20+DRV/r+RAL 1853 тыс.

Примечание: Ралтегравир (RAL), этравирин (ETV), энфувиртид (T�20), дарунавир/рито�

навир (DRV/r).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ*

Число больных с ВИЧ�инфекцией в РФ ежегодно продолжает увеличи�

ваться, растет количество пациентов в прогрессирующих стадиях заболева�

ния, а также количество нуждающихся в антиретровирусной терапии (АРВТ),

как среди больных, состоящих на учете, так и среди впервые выявленных.

Эволюция разработки и применения сегодняшнего арсенала АРВТ

прошла несколько этапов (рис. 1).

• Разработка новых классов АРВ препаратов.

• Разработка новых представителей существующих классов.

• Разработка новых комбинированных схем. В период 1995–2000

гг. при разработке ингибиторов протеазы преимущественно учи�

тывалась их высокая антиретровирусная активность. В последую�

щем была поставлена задача повышения переносимости, сниже�

ния токсичности и количества приемов препаратов в сутки.


84

* — По материалам публикации: Степанова Е.В., Захарова Н.Г., Торопов

С.Э., Минин П.В. Побочные эффекты и оптимизация высокоактивной ан�

тиретровирусной терапии по материалам Санкт�Петербургского Центра

СПИД // ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.— 2010.— Т. 2— №3.— С.

101–108.

ВААРТ — антиретровирусный; CCR, — хемокиновый рецептор (C–C фрагмент); ННИОТ — ненуклеозидныеингибиторы обратной транскриптазы; ИП — ингибитор протеазы.

1996 20061997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Апробированпервый

ингибиторпротеаз ИП( )

1995

Апробированапервая комбинация

трех препаратовв фиксированной дозе

( )


ингибиторслияния

Число новыхапробированныхлекарственных

средств(1996–2007)

5 0 2 2 1 1 2 1

Апробированапервая комбинация

двух препаратовв фиксированной дозе

( )

Апробированпервый ННИОТ


АРВ препаратдля приемараз в сутки

�

1


усиленный ИП

1 2 1

2007

2


ингибиторинтегразы


антагонистCCR5

Апробированапервая ВААРТ

комбинацияв фиксированной

дозе

Рис. 1. Эволюция применения высокоактивной антиретровирусной терапии

Критерием эффективности препарата и основной задачей лечения

стало максимально полное подавление репликации вируса, т.е. снижение

вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. Сегодня перечень анти�

ретровирусных препаратов насчитывает более 25 наименований. К ос�

новным классам добавились ингибиторы слияния, присоединения и ин�

гибиторы интегразы ВИЧ�1, применяемые иногда в схемах второй линии

ВААРТ, а также резервной терапии.

Понятие «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ)

обычно применяется в отношении комбинаций двух нуклеозидных инги�

биторов обратной транскриптазы (НИОТ) в качестве основы в сочетании

с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) или

усиленным ингибитором протеазы (ИП).

При назначении ВААРТ рассматриваются следующие цели:

— клинические (увеличить продолжительность и улучшить качество

жизни больных);

— вирусологические (снизить вирусную нагрузку до минимального

уровня, предпочтительно до <50 копий/мл, и удерживать её на этом

уровне в течение как можно более длительного времени с тем, чтобы ос�

тановить или замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить

или отсрочить формирование резистентности вируса к препаратам);

— иммунологические (восстановить функцию иммунной системы,

как ее количественные показатели — повышение количества CD4�

лимфоцитов до нормального уровня, так и качественные — восстано�

вление адекватного патоген�специфического иммунного ответа);

— терапевтические (составлять комбинированные схемы лечения та�

ким образом, чтобы достичь клинических, вирусологических и имму�

нологических целей и при этом сохранить возможности использования

как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в

дальнейшем, снизить риск развития побочных эффектов и их токсиче�

ского действия и облегчить пациенту соблюдение режима лечения);

— эпидемиологические (уменьшить число случаев передачи ВИЧ).

Широкие возможности антиретровирусной терапии, однако, в реаль�

ности имеют ограничения, связанные, прежде всего, с выраженным ток�

сическим эффектом препаратов, сложностью режима приема и формиро�

ванием устойчивости вируса к их действию.


85

При выборе антиретровирусных препаратов необходимо учитывать

многие факторы, такие как эффективность, потенциал приверженности

или готовности больного к лечению, удобство приема, потенциальные

лекарственные взаимодействия и др. Среди этих факторов немаловажное

значение имеет возможность развития потенциальных побочных эффек�

тов и сопутствующих заболеваний (туберкулез, болезни печени, психиче�

ские заболевания, заболевания сердечно�сосудистой системы, почек, бе�

ременность).

В последние несколько лет существенно изменились критерии выбо�

ра терапии. Пять лет назад основными задачами при лечении больных

были снижение вирусной нагрузки, контроль за переносимостью препа�

ратов и решение проблем «ранних» нежелательных явлений (см. ниже),

удобство приема.

В настоящее время эффективность препаратов и удобство приема яв�

ляется решенной проблемой, и основное значение приобретает такой

фактор, как проблема «поздней» токсичности. Поскольку опыт приме�

нения высокоактивной антиреровирусной терапии составляет уже более

10 лет, растет «стареющая» популяция ВИЧ�инфицированных больных,

у которых на фоне антиретровирусной терапии выявляются сердечно�

сосудистые болезни, инсулинорезистентность и диабет, липодистрофия

и липоатрофия, нарушение функции почек, болезни костей. Кроме того,

учитывая сроки инфицирования большого количества больных, увели�

чивается число впервые выявленных пациентов старше 40–50 лет с по�

казаниями для назначения ВААРТ и наличием различных сопутствую�

щих заболеваний.

Применяются следующие группы АРВ�препаратов: ингибиторы об�

ратной транскриптазы (НИОТ, ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП),

ингибиторы слияния, ингибиторы интегразы. Существует специфичес�

кая токсичность, связанная с определенным классом препаратов. Для ну�

клеозидных ингибиторов обратной транскриптазы характерными явля�

ются: расстройства желудочно�кишечного тракта (ЖКТ), лактацидоз,

миелосупрессия, (кардио)миопатия, периферическая полиневропатия,

панкреатит, гепатит, липоатрофия; для ненуклеозидных ингибиторов об�

ратной транскриптазы — гепатотоксичность, сыпь, раcстройства ЦНС;

для ингибиторов протеазы — расстройства ЖКТ, липодистрофия, гипер�


86

гликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия. По результатам раз�

личных исследований наиболее частыми нежелательными явлениями,

приводящими к отмене антиретровирусной терапии, были желудочно�

кишечные поражения (тошнота, диарея, рвота и др.).

Классификация побочных эффектов по степени тяжести.

Степень 1 — легкие

— Преходящий или невыраженный дискомфорт

— Физическая активность не снижена

— Лечение (медицинское вмешательство) не требуется

Степень 2 — умеренные

— Легкое или умеренное ограничение физической активности

— В некоторых случаях пациент нуждается в медицинской помощи

— Лечение (медицинское вмешательство) либо не требуется, либо тре�

буется в минимальной степени

Степень 3 — тяжелые

— Значительное ограничение физической активности

— Медицинская помощь требуется постоянно

— Требуется лечение (медицинское вмешательство)

— Возможно требуется госпитализация

Степень 4 — угрожающие жизни

— Требуется немедленное лечение (медицинское вмешательство)

— Необходима госпитализация

Побочные эффекты терапии и недостаточное соблюдение режима

приема препаратов являются более частыми причинами отмены терапии,

чем ее неэффективность. В соответствии с исследованием I.CO.N.A. ос�

новными причинами прерывания лечения при обследовании 862 пациен�

тов на режимах 1�й линии были токсичность почти в 60% случаев несо�

блюдение режима в 20%. Около 25% пациентов прекращают (или приос�

танавливают) лечение в течение первого года в связи с побочными эффе�

ктами и нежелательными явлениями.

К АРВ препаратам, наиболее часто вызывающим тошноту относятся

азидотимидин (AZT, ZDV, Zidovudine, Retrovir), диданозин (ddI, Videx),

абакавир (ABC, Ziagen), все ингибиторы протеазы.

Диарею могут вызывать диданозин (ddI в таблетках или порошке),

абакавир (АВС), все ингибиторы протеазы.


87

Частота встречаемости реакции гиперчувствительности сыпи состав�

ляет для ННИОТ (особенно невирапин) — 10–20%, НИОТ (абакавир) —

5%, ИП (ампренавир).

Тяжелые реакции наблюдаются приблизительно у 1% пациентов и ха�

рактеризуются синдромом Стивенса�Джонсона, токсическим эпидер�

мальным некролизом, развитием лекарственной сыпи, эозинофилией, а

также общими симптомами (лихорадка, полиорганная недостаточность).

В последние годы в связи с распространением хронических гепатитов

увеличивается значимость гепатотоксичности АРВ препаратов. Препара�

ты из группы НИОТ могут вызвать лактатацидоз и жировую дистрофию

печени. Гепатотоксическим действием обладает невирапин (ННИОТ). У

12% пациентов на фоне лече ния невирапином уровень АЛТ превышает

верхнюю границу нормы в 5 раз; у 1% развиваются клинически значимые

симптомы гепатита; зарегистрировано 2 случая смерти от некроза пече�

ни; у 2/3 появляются симптомы в первые 12 недель лечения. Из ИП гепа�

тотоксический эффект может вызвать ритонавир. При повышении АЛТ

более верхней границы нормы в 5 раз антиретровирусную терапию реко�

мендуется временно отменить. У больных с хроническими вирусными ге�

патитами В и (или) С значительно чаще развиваются гепатотоксические

эффекты 1–2�й и 3–4�й степени на фоне приема ВААРТ.

В связи с этим лечение гепатита С до начала антиретровирусной тера�

пии уменьшает риск развития гепатотоксичности АРВ препаратов. Были

попытки некоторых исследователей по изучению морфологических про�

цессов в печени у больных с коинфекцией ВИЧ и гепатитом С, прини�

мавших ИП. Benhamou et al. наблюдали 182 пациентов с коинфекцией:

стадия фиброза была значительно меньше у больных, получавших ИП.

Авторы сделали заключение, что длительный прием ИП может значи�

тельно снижать развитие и прогрессирование фиброза печени у пациен�

тов, инфицированных ВИЧ и гепатитом С.

Причиной развития острого панкреатита может являться назначение

таких препаратов как диданозин и ставудин. В этом случае необходимо

контролировать активность амилазы и липазы в сыворотке крови. Такти�

ка: все АРВ препараты временно отменяют до исчезновения симптомов

панкреатита. Антиретровирусная терапия возобновляется после исчезно�

вения острых симптомов, токсичный препарат заменяется на другой НИ�


88

ОТ, не обладающий токсическим действием на поджелудочную железу

(например абакавир и зидовудин).

В последние годы, особенно в связи с увеличением старшей возрас�

тной группы пациентов, увеличивается частота развития метаболическо�

го синдрома на фоне длительного приема АРВ препаратов: липодистро�

фия, инсулинорезистентность, гипертония, дислипидемия, поражения

костей, что ведет к сердечно�сосудистым заболеваниям. Риск развития

сердечнососудистых заболеваний повышается при наличии других фак�

торов риска, например, наличия сердечно�сосудистых заболеваний в

анамнезе, диабета, ожирения, курения, гиподинамии, гиперлипидемии,

отягощенного семейного анамнеза.

К тяжелым и опасным осложнениям относится лактатацидоз, основ�

ной причиной развития которого является токсическое действие НИОТ

на митохондрии (ингибирование гамма�ДНК�полимеразы). Из препара�

тов, приводящих к этому осложнению, выделяют ставудин, диданозин,

реже — зидовудин, ламивудин, абакавир, редко — тенофовир.

Липодистрофию вызывают ингибиторы протеазы (за исключением

атазанавира), НИОТ (чаще ставудин), ННИОТ (стокрин). Отложение жи�

ра происходит во внутренних органах. Возможно развитие центрального

ожирения (жировой горбик, увеличение во внутренних органах, на перед�

ней брюшной стенке, увеличение грудных желез, липомы), уменьшение

жировой клетчатки на периферии (тонкие конечности, заострение черт

лица, уменьшение объема ягодиц). Гиперлипидемия является специфиче�

ским для ИП эффектом. Продолжительность лечения препаратами этой

группы является существенным фактором риска развития метаболичес�

ких нарушений. Гиперхолестеринемия развивается у 26% больных, при�

нимавших ИП в течение 1 года, у 51% — после 2 лет, у 83% — после 3 лет.

Липодистрофия наблюдалась у более 60% больных, принимавших ИП.

Повышается и риск развития сердечно�сосудистых заболеваний.

К причинам развития гипергликемии относятся инсулинорези�

стентность периферических тканей и ткани печени, дефицит инсули�

на, снижение способности печени захватывать инсулин. Риск развития

инсулинорезистентности связан со всеми ИП. В течение 5 лет приема

ИП гипергликемия развивается у 5% (3–17%) пациентов в среднем в

течение 60 дней от начала терапии. Для профилактики необходимо ис�


89

следовать уровень глюкозы каждые 3 месяца в течение первого года

приема ИП.

К АРВ препаратам, вызывающим миелосупрессию относятся все НИ�

ОТ, в первую очередь азидотимидин.

Токсическим действием на центральную нервную систему обладает

эфавиренз. Осложнение развивается примерно у 50% пациентов, прини�

мающих этот препарат. Нейропатию могут вызывать ставудин, дидано�

зин в 10–30% случаев, в зависимости от длительности приема препарата.

Для оценки частоты замены АРВ препаратов по причине непереноси�

мости проведены исследования на основе базы данных пациентов и при�

нимаемых препаратов за 2006–2009 г. Количество исследуемых пациен�

тов было 1411 человек.

Многолетняя практика использования ВААРТ и анализ неэффектив�

ности терапии выявил ряд основных причин, влияющих на конечный ре�

зультат (увеличение прерывания терапии, увеличение смертности): низ�

кая приверженность к лечению, побочные эффекты, вызванные препара�

тами как в раннем периоде в начале лечения, так и при их длительном

применении, резистентность/полирезистентность к применяемым пре�

паратам, сопутствующие заболевания/преморбидный фон.

Среднее число замен схем терапии у одного пациента составляло от 1

до 4�х. Общее число замен АРВ препаратов вследствие непереносимости

было 165 — 11,7% от числа исследованных пациентов (1411 человек).

Сравнительный анализ непереносимости по группам АРВ препаратов

(НИОТ, ННИОТ, ИП) представлен на рисунках 2, 3.

Рис. 2 отражает количество замен препаратов в каждой группе от ко�

личества принимаемых препаратов. Число приемов НИОТ было 2522, из

них у 78 человек были замены препаратов, что составляло 3,1%. Группа

больных, принимавших ННИОТ, была значительно меньше (786 чел.) и

количество замен препаратов — 35 (4,45%). Реже отмечались замены пре�

паратов в группе ингибиторов протеазы (3,2%).

Проведенный анализ развития побочных эффектов (165 человек) по�

казал, что замены препаратов в группе больных, принимавших НИОТ

были в 47% случаев, ННИОТ — 21%, ИП — 19% (рис. 3). У 21 больного

данные уточнить не удалось.


90

Из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще

всего замены происходили у пациентов, которым назначался комбивир

(5,84%) (рис. 4) вследствие развития анемии на азидотимидин. При при�

менении стокрина (препарат из группы ННИОТ) непереносимость разви�

лась у 30 из 658 больных, что составило 4,56%. Из ингибиторов протеазы

наиболее часто побочные явления возникали при приеме калетры (4,86%).

Частота возникновения побочных эффектов, вследствие которых про�

исходила замена препаратов, представлена на рис. 5.

Анемия, требующая замены препарата, возникала в 51 случае —

30,9% от общего числа побочных эффектов (165). В 76% случаев анемия


91

3,10

4,45

3,20

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

НИОТ(2522) (786)

ИП(968)

%

Рис. 2. Частота замены АРВ препаратов

по группам по причине их непереноси�

мости в % от числа наименований при�

нимаемых препаратов данной группы.

47

21 19

0

10

20

30

40

50

НИОТ(78)

ННИОТ(35)

ИП(31)

%

Рис. 3. Частота замены АРВ препара�

тов в группе с побочными реакциями

в % по отношению к числу больных

этой группы.

Эп

ив

ир

0,1

6

Аб

ак

ав

ир

4,5

5

Ки

век

са

0,0

0

АЗ

Т 3

,70

Ви

дек

с 1

,17

Зер

ит 4

,07

Ни

ка

ви

р 2

,48 С

то

кр

ин

4,5

6

Ви

ра

му

н 3

,94

Ин

тел

ен

с 0

,00

Ви

ра

сеп

т 0

,00

Ин

ви

ра

за 0

,00

Реа

та

з 3

,59

Ка

летр

а 4

,86

Пр

ези

ста

0,0

0

Ри

то

на

ви

р 0

,58

Тел

зир

0,0

0

Фу

зео

н 0

,00

0

1

2

3

4

5

6

7

ННИОТ ИП

%

НИОТ

Ко

мб

ив

ир

5,8

4

Рис. 4. Частота замены АРВ препаратов по причине непереносимости (%)

возникала при приеме комбивира (39 из 51), т.е. у 5% из 753 чел. при�

нимавших комбивир на фоне АЗТ, входящего в его состав. После заме�

ны комбивира анемия прекращалась, эпивир, входящий в состав ком�

бивира, оставался в схеме терапии. Анемия, как причина замены пре�

парата, наблюдалась при приеме никавира (3 случая), реатаза (2 случая)

из них 1 случай гипербилирубинемии на реатаз, в 4�х случаях препарат

не был определен.

Токсикодермия, требующая замены препарата, возникала в 10,3% слу�

чаев от общего числа побочных эффектов (17 из 165) при приеме абака�

вира — 5 случаев из 17 (30%), стокрина — 5 (30%), видекса — 2 (12%), ви�

рамуна — 2 (12%), эпивира — 1 (6%) и АЗТ — 1 (6%), препарат не опреде�

лен — 1 случай.

Липодистрофия, потребовала замены препарата в 7,3% (12 случаев из

165): зерит — 5 случаев из 12 (42%), АЗТ — 2 (17%), калетра — 1 (8%), пре�

парат не определен — 4 случая.

Аллергия, требующая замены препарата — 6,7% от общего числа побо�

чных эффектов (11 случаев из 165): абакавир — 6 случаев из 11 (54%), ви�

рамун — 3 из 11 (27%), стокрин — 1 из 11 (9%), препарат не определен —

1 случай.


92

Ан

ем

ия

30

,9

То

кс

ик

од

ер

ми

я 1

0,3

Ли

по

ди

стр

оф

ия

7,3

Ал

лер

гия

6,7

По

ли

ней

ро

па

ти

я 6

,7

Ди

сл

ип

ид

ем

ия

3,6

Мета

бо

ли

чес

ки

й с

ин

др

ом

1,2

По

вер

хн

ос

ны

й г

ас

тр

ит и

ли

мф

ои

дн

ый

ду

од

ен

ит 0

,6

Бр

он

хо

сп

азм

0,6

Ди

ар

ей

ны

й с

ин

др

ом

4,2

Га

лл

юц

ин

ац

ии

2,4

Ди

сп

еп

си

чес

ки

й с

ин

др

ом

2,4

0

5

10

15

20

25

30

35

Побочный эффект

%

По

бо

чн

ое д

ей

ств

ие

не у

ка

зан

о 2

3,0

Рис. 5. Частота возникновения побочных эффектов, вследствие которых проис�

ходила замена препаратов.

Полинейропатия встречалась у 6,7% пациентов (10 случаев): видекс —

2 случая из 10 (18%), зерит — 2 из 10 (18%), стокрин — 1 из 10 (9%), реа�

таз — 1 из 10(9%), препарат не определен — 4 случая.

Диарейный синдром наблюдался в 4,2% случаев (7 больных) и у всех

был связан с приемов калетры.

Дислипидемия — 3,6% от общего числа побочных эффектов (6 случа�

ев): калетра — 5 случаев из 6 (83%), из них 3 дислипидемии и 2 гиперхо�

лестеринемии, препарат не определен — 1 случай гипертриглицеридемии.

Поражение центральной нервной системы, проявлявшееся галлюци�

ногенным синдромом, нарушением сна наблюдалось у 2,4% больных (4

случая) вследствие приема стокрина.

Диспепсия развивалась в 2,4% случаев: калетра — 3 случая, реатаз — 1.

Метаболический синдром — 1,2% от общего числа побочных эффек�

тов: калетра — 1 случай, в 1 случае препарат не был определен.

Наряду с негативным влиянием на качество жизни, побочные реакции

приводят к повышению стоимости АРВ терапии и сказываются на ее ре�

зультатах, ухудшая приверженность к лечению, что может вызвать разви�

тие устойчивости ВИЧ к препарату или группе препаратов в случае пере�

крестной резистентности, повлечь дополнительные денежные потери

при исследовании на резистентность и, если впоследствии будет принято

решение возобновить терапию, применение препаратов может быть не�

эффективно.

Индивидуальные факторы преморбидного состояния пациента, при�

обрели в последние годы значимость при определении схемы с начала те�

рапии или при ее замене и в частности возраст. В настоящее время в Цен�

тре СПИД Санкт�Петербурга более 200 человек старше 45 лет принима�

ют ВААРТ, наблюдается тенденция увеличения этой возрастной группы с

2007 г., также возрастает число пациентов, находящихся много лет (с 1998

года) на лечении. Наличие сопутствующих заболеваний, в частности, та�

ких как сердечно�сосудистые, желудочно�кишечные и др. определяет не�

обходимость ограничения применения ряда препаратов, таких например,

как некоторых ингибиторов протеазы. Использование ИП, особенно бу�

стированных форм, приводит к повышению внутриклеточной концент�

рации ИП, что может приводить к усилению побочных эффектов, в пер�

вую очередь к повышению уровня липидов в крови. Показано, что все бу�


93

стированные ИП, за исключением атазанавира, способны приводить к

нарушению липидного обмена.

Кроме того, по нашим данным неэффективность терапии может быть

обусловлена также появлением резистентных штаммов ВИЧ, возникаю�

щих под воздействием принимаемых препаратов, особенно у пациентов,

длительно находящихся на лечении. По данным Центра СПИД у боль�

ных, регулярно принимающих АРВП, резистентность возникает почти

8% случаев, выросла проблема полирезистентности (1,7%).

В результате, множественность схем, связанная с различными причи�

нами и, в первую очередь, побочными эффектами, а также резистентно�

стью требует замены на другие, новые группы. Число больных, которые

нуждаются в смене терапии на абсолютно новый класс препаратов, в на�

стоящее время небольшое, но это наиболее сложные пациенты. Все чаще

возрастает необходимость в препаратах других классов менее токсичных

как в развитии ранних, так и отдаленных побочных эффектов, с принци�

пиально отличающимся от предыдущих классов механизмом действия, с

высоким барьером резистентности. В частности, использование таких

препаратов, как ралтегравир (новая группа — ингибитор интегразы),

этравирин, новый ННИОТ, создает возможности перспективности ком�

плексной антиретровирусной терапии.

Заключение. Антиретровирусная терапия является высокоэффектив�

ным, но сложным в использовании методом лечения ВИЧ�инфициро�

ванных больных. Много побочных эффектов, связанных с ВААРТ, может

привести к органным поражениям. Для оптимизации приверженности

больных к ВААРТ большое значение имеет предотвращение развития по�

бочных эффектов, распознавание потенциально серьезных осложнений и

использование новых антиретровирусных препаратов с более благопри�

ятным влиянием на организм.


94

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТ�РОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ*

Вирус иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ�1) обладает

чрезвычайно высоким уровнем генетической изменчивости, в связи с чем

наблюдается большое генетическое разнообразие циркулирующих по

всему миру штаммов вируса. Филогенетический анализ полных нуклео�

тидных последовательностей изолятов ВИЧ�1 из различных географиче�

ских регионов показал, что они могут быть разделены на три группы: М

— «главную» (main), в которую входит подавляющее большинство изоля�

тов ВИЧ�1, ответственных за всемирную эпидемию ВИЧ/СПИД, О —

«побочную» (outlier) и N — «ни М, ни О» (Not�M�Not�O). В группе «М»

различают от 14 до 18 субтипов (А, В, С, D, F, G, Н, J, К и т.д.). Для двух

субтипов А и F предложено деление на суб�субтипы: Al, А2 и Fl, F2. Кро�

ме того, имеются многочисленные примеры рекомбинантных вирусов, у

которых разные области генома принадлежат к разным субтипам. Одни

рекомбинантные вирусы уникальны или обнаруживаются только в не�

скольких эпидемиологически связанных пациентах, в то время как дру�

гие довольно широко распространены. Эти вирусы относят к так называ�

емым «циркулирующим рекомбинантным формам» (CRF), обозначая их

буквами, соответствующими родительским подтипам.

Разные субтипы преобладают в определенных географических рай�

онах. Например, субтип B составляет подавляющее большинство штам�

мов вируса в Северной и Южной Америке и преобладает в Европе, Япо�

нии, Австралии и Тайланде. Подтип А, самый неоднородный, преобла�

дающий в России и Западной Африке, подтип D — в Центральной Аф�

рике, подтип С обнаруживается в основном в Южной Африке и полу�

острове Индостан, субтип CRF01�AE преобладает в Таиланде и сосед�

них с ним странах.


95

* — По материалам публикации: Рахманова А.Г., Захарова Н.Г., Торопов

С.Э., Степанова Е.В., Рассохин В.В. Формирование резистентности к Вы�

сокоактивной антиретровирусной терапии у ВИЧ�инфицированных па�

циентов.// ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.— 2012.— Т. 4— № 2.— С.

55�63.

Генетическое разнообразие среди субтипов ВИЧ�1 представляет инте�

рес для эпидемиологии ВИЧ, но в то же время имеет большое клиническое

значение, особенно для диагностики, лечения и при разработке вакцин.

Формирование мутантных штаммов ВИЧ, устойчивых к антиретрови�

русным препаратам (АРВП) создает существенные ограничения при про�

ведении высокоактивной антиретровирусной терапии, непосредственно

влияя на ее эффективность.

Определение лекарственной устойчивости ВИЧ к АРВП является не�

обходимым дополнением контроля эффективности лечения. Смена тера�

пии без учета данных о развившейся устойчивости к используемым пре�

паратам может привести к развитию внутригрупповой перекрестной ре�

зистентности, что создает существенную проблему в выборе эффектив�

ной схемы лечения.

В Санкт�Петербурге зарегистрировано более 50 тысяч ВИЧ�инфи�

цированных людей, ежегодно их количество увеличивается на

3500–4000 человек, что свидетельствует о развитии эпидемии ВИЧ�ин�

фекции. В СПб Центре СПИД, начиная с 2006 года, ВААРТ получают

уже более 5000 человек, за последний год более 1200 человек стали по�

лучать антиретровирусную терапию. Назначение терапии всегда сопря�

жено с риском не получить адекватный клинический и лабораторный

ответ, создать предпосылки к развитию нежелательных побочных эффе�

ктов, способствовать прогрессированию ВИЧ�инфекции. Одной из ос�

новных причин неэффективности терапии является нечувствитель�

ность вируса иммунодефицита человека к назначаемым препаратам. В

связи с этим актуальным является изучение субпопуляций ВИЧ, кото�

рые имеются у пациентов, выявление частоты и характера мутаций по

отношению к основным группам АРВП: НИОТ (нуклеотидные (нуклео�

зидные) ингибиторы обратной транскриптазы), ННИОТ (ненуклеозид�

ные ингибиторы обратной транскриптазы) и ИП (ингибиторы протеа�

зы). В процессе терапии очень важно оценивать уровень вирусной на�

грузки у пациентов с резистентностью к ВААРТ, и в целом проводить

анализ динамики встречаемости резистентности к антиретровирусным

препаратам в Санкт�Петербурге.

В Санкт�Петербургском Центре СПИД с 2006 по 2011 год общее чис�

ло пациентов, получавших ВААРТ на момент исследования, составило


96

3800 человек. Тест на резистентность был выполнен при неэффективной

терапии у 1084 пациентов (мужчины — 64%, женщины — 36%) в возрасте

от 18 до 60 лет.

Генотипирование в лаборатории выполнялось с помощью тест�систе�

мы ViroSeq HIV�1 Genotyping System (Abbot, США) и интерпретацией ре�

зультатов в программе ViroSeq (на основе базы данных «LosAlamosNL»):

High — высокий уровень устойчивости; Poss — возможная устойчивость;

None — недостаточно данных за наличие устойчивости.

Дополнительно результаты генотипирования анализировались с по�

мощью программы Стенфордского университета

(http://hivdb.stanford.edu/index.html) в формате FASTA.

Суть интерпретации результатов генотипирования в программе Стен�

фордского университета заключается в том, что каждой мутации присваи�

вается определенное количество баллов, исходя из данных, полученных в

экспериментах invitro или в ходе клинических наблюдений. Затем подсчи�

тывается сумма баллов всех мутаций, обнаруженных в образце, и на осно�

вании полученной величины делается вывод об уровне устойчивости виру�

са к препарату: от 0 до 9 — восприимчивый, нет никаких доказательств

снижения чувствительности по сравнению с диким типом; от 10 до 14 —

потенциал низкого уровня устойчивости. Вирус, вероятно, будет полно�

стью восприимчив, но все же он содержит мутации, которые могут указы�

вать на предыдущее воздействие АРВП; от 15 до 29 — низкий уровень ус�

тойчивости. Изоляты вируса этого типа имели более низкую чувствитель�

ность invitro и/или пациенты с вирусами этого генотипа, возможно, имели

неоптимальный вирусологический ответ на лечение по сравнению с лече�

нием вируса дикого типа; от 30 до 59 — генотип предполагает степень ле�

карственной устойчивости более высокого уровня, чем при резистентно�

сти низкого уровня, но ниже, чем на высоком уровне резистентности;

больше 60 — генотип схож с изолятами с самым высоким уровнем лекарст�

венной устойчивости invitro и/или пациенты, инфицированные штамма�

ми, имеющими аналогичные генотипы, как правило, имеют малый или во�

обще не имеют вирусологический ответ на лечение препаратом.

Статистическая обработка результатов проводилась в программе

Microsoft Excel.


97

В результате анализа в программе Стенфордского университета было

выявлено многообразие различных субтипов.

Среди пациентов, резистентных к ВААРТ (n=270), наиболее распро�

страненным оказался субтип А — у 202 (75%) человек, субтип В — у 49

(18%) человек. У 10 (4%) пациентов был обнаружен субтип CRF01�AE, в

единичных случаях — субтипы C, D, G, F, K и CRF02�AG (рис. 1).

Основные причины появле�

ния резистентности связывают с

особенностями самого ВИЧ и

воздействием различных АРВП.

Это появление спонтанных му�

таций вследствие быстрой реп�

ликации ретро�вирусов и связан�

ных с этим большим количест�

вом ошибок; рекомбинации ге�

нетического материала между

вирусами, в том числе со штам�

мами со значимыми генетичес�

кими различиями. Все это при�

водит к тому, что мутантные

штаммы, устойчивые к лекарственным препаратам могут возникать в

организме еще до начала ВААРТ. Вместе с тем, во время ВААРТ в ре�

зультате применения субоптимальных доз препарата, например, из�за

недостаточной приверженности к лечению, частичное подавление ВИЧ

способствует развитию резистентности (через селективное давление).

Под воздействием лекарств замена дикого типа вируса на лекарственно

устойчивый может произойти за 14–28 дней. Устойчивость к препара�

там может иметь место до начала терапии вследствие передачи пациен�

ту резистентного вируса от больного.

При исследовании резистентность хотя бы к одному АРВП была выяв�

лена у 326 чел. (30%) (учитывался только высокий уровень резистентно�

сти «High», требующий замены препарата). Наибольшая частота рези�

стентности наблюдалась в группах НИОТ — 23% (244 чел.), ННИОТ —

19% (211 чел.) (табл. 1), составляющих первую линию терапии.


98

A75%

202 чел.

B18%

49 чел.

CRF01_AE4%

10 чел.

CRF02�AG,D,F,G,K2%

5 чел.

C1%

3 чел.

Рис. 1. Выявление субтипов ВИЧ у

пациентов Санкт�Петергургского

Центра СПИД

Среди препаратов группы НИОТ резистентность чаще всего опреде�

лялась к эпивиру (20,2%) (рис. 2), а в группе ННИОТ — к вирамуну и су�

стиве (21,5% и 19,4% соответственно) (рис. 3).

К ИП резистентность была наименьшей — 4% (46 чел.) (рис. 4, табл. 1).

Число больных, у которых была выявлена резистентность ко всем трем

группам препаратов, составило 9 (0,83%) человек.


99


Частота выявления резистентности ВИЧ к ВААРТ

Показатель Значение

Резистентность минимум к одному АРВП, чел. 326

Резистентность к группам ВААРТ, чел. НИОТ 244

ННИОТ 211

ИП 46

Резистентность хотя бы к одному препарату

(n=1084), %

30

Резистентность к каждой из групп препаратов, % НИОТ 23

ННИОТ 19

ИП 4

Число полирезистентных пациентов, чел./% 9/0,83

20,25 20,37

12,79

4,05

6,75

3,56 4,17

0,98

0

5

10

15

20

25

Эпивир Эмтрива Зальцитобин Ретровир Видекс Зерит Зиаген Вириад

Рези

стен

тн

ос

ть

, %

Рис. 2. Резистентность к препаратам НИОТ

(от числа пациентов прошедших тест на резистентность 1089 чел.)

В процессе анализа данных

резистентности были выявлены

некоторые расхождения в ин�

терпретации результатов гено�

типирования в программах

ViroSeq и Стенфордского уни�

верситета. Различие в интерпре�

тации установлено в 19% случа�

ев от общего числа положитель�

ных результатов анализа

(n=270): программа ViroSeq в

9,5% случаев показывала возможную устойчивость ВИЧ (Poss) к данному

препарату, а программа Стенфордского университета высокую (60 баллов

и более) и наоборот. Наблюдались случаи, когда согласно программе

ViroSeq не было выявлено мутаций устойчивости, однако они появлялись

при обработке данных в Стенфордской программе. Это может быть свя�

зано с более частым обновлением базы данных Стенфордской програм�

мы. Таким образом, для более точной интерпретации данных о чувстви�

тельности к ВААРТ целесообразно использование обеих программ.

Мутации устойчивости принято обозначать в виде сочетания «бук�

ва–число–буква», где первая буква обозначает аминокислоту, находящую�

ся в данной позиции у вируса дикого типа, число — это позиция аминоки�

слоты в молекуле фермента, а последняя буква обозначает аминокислоту,

находящуюся в этой позиции у мутировавшего вируса. Например, M184V

означает, что в позиции 184 белковой цепи обратной транскриптазы про�


100

13,62

19,3921,47

1,19

0

5

10

15

20

25

Делавирдин Вирамун ЭтравиринСустива

Рези

стен

тн

ос

ть

, %

Рис. 3. Резистентность к препаратам

ННИОТ.

1,47 1,35

2,33

1,10 1,23

2,85

0,00

4,79

2,45

0,40

0

1

2

3

4

5

6

Агенераза Лексива Криксиван Фортоваз Калетра Ритонавир Презиста Вирасепт Атазанавир Аптивус

Рези

стен

тн

ос

ть

, %

Рис. 4. Резистентность к препаратам ИП.

изошла замена аминокислоты метионин (М) (которая находится там, у ви�

руса дикого типа) на аминокислоту валин (V). Если существует несколько

вариантов замен, приводящих к повышению лекарственной устойчивости

вируса, то их перечисляют, разделяя наклонной чертой (в Стенфордской

программе не разделяются), например, T215Y/F означает, что в позиции

215 может произойти замена как на тирозин, так и на фенилаланин.

Общее число обнаруженных мутаций устойчивости составило 195, из

них 86 к препаратам группы НИОТ, 59 — ННИОТ и 50 к ИП.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Сущест�

вует два основных механизма устойчивости к НИОТ: отрезание «дефект�

ного» нуклеозида и изменение конформации молекулы фермента. Обрат�

ная транскриптаза ВИЧ способна удалять «ошибочный» или «дефект�

ный» нуклеотид на 3’�конце цепи. При наличии мутаций, усиливающих

эту функцию, обратная транскриптаза обладает повышенной способно�

стью отрезать НИОТ от строящихся цепей провирусных ДНК, поэтому

включение НИОТ более не приводит к необратимому прекращению рос�

та цепи провирусной ДНК.

Среди мутаций устойчивости к аналогам нуклеозидов (NAM), обусло�

вленной отрезанием последнего нуклеотида на 3’�конце цепи, наиболее

часто у пациентов СПб Центра СПИД встречались: D67N (9%), M41L

(8%), K70R (7%), T215Y/F (4%), K219Q (4%) и др. (рис. 5)

Отрезание концевого нуклеотида требует затрат энергии. В клетке ис�

точником энергии вероятнее всего, служит АТФ. Примечательно, что


101

M184V(M184MV)

61%164 чел

L74V(L74LV)

17%45 чел.

M184V+L74V11%

31 чел.

D67N(D67DN)

9%24 чел.

M41L(M41LM)

8%21 чел.

K70R(K70KR)

7%20 чел.

V118I(V118IV)

6%15 чел

M184I(M184IM)

4%12 чел.

T215Y4%

11 чел.

T215F(K65KR)

4%11 чел.

K65R4%

10 чел.

K219Q4%

10 чел.

0

10

20

30

40

50

60

70

Замена аминокислоты в определенной позиции белковой цепи обратной транскриптазы.

T69N(T69N)

4%10 чел.

%в

стр

еч

аем

ос

ти

Рис. 5. Частота обнаружения распространенных мутаций устойчивости ВИЧ к

нуклеозидным ингибиторам обратоной транскриптазы у пациентов с высокой

резистентностью к ВААРТ. (Общее число исследованных образцов N=270).

предполагаемый участок связывания АТФ в обратной транскриптазе на�

ходится очень близко к аминокислотным позициям 67, 70, 210, 215, 219.

Одна из гипотез состоит в том, что NAM увеличивают сродство АТФ к об�

ратной транскриптазе, что, в свою очередь, повышает эффективность от�

резания НИОТ от синтезируемой провирусной ДНК.

Среди мутаций группы NAM наибольшее значение имеют мутации в

кодоне 215 (T215F — 4% и T215Y — 4%) обратной транскриптазы, кото�

рые снижают чувствительность ВИЧ к зидовудину. Кроме того, в некото�

рых источниках мутация Т215 рассматривается, как признак прогресси�

рования ВИЧ�инфекции, поскольку установлена зависимость между воз�

никновением мутации Т215 и клиническим ухудшением, а также форми�

рованием фенотипа вируса с большей цитопатической активностью, про�

являющейся в способности индуцировать образование синцития.

Ряд мутаций устойчивости ВИЧ (M184V (61%), L74V (17%), M184I

(4%), K65R (4%) и др. (рис. 5.) приводит к изменению последовательно�

сти аминокислот вблизи активного центра обратной транскриптазы. При

изменении конформации молекулы фермента НИОТ в форме трифосфа�

тов лишаются возможности связаться с ферментом и более не встраива�

ются в синтезирующуюся цепь провирусной ДНК, в отличие от клеточ�

ных дНТФ, которые продолжают использоваться для строительства

ДНК. Мутации такого рода могут либо непосредственно изменить кон�

формацию активного центра обратной транскриптазы (или участка вбли�

зи активного центра), либо изменить расположение встраивающегося ну�

клеотида по отношению к матрице.

Наиболее распространенной мутацией является M184V, которая обес�

печивает выраженную устойчивость к ламивудину и возникает в течение

нескольких недель после начала монотерапии ламивудином. Вторая му�

тация в кодоне 184, M184I, по�видимому, вызывает похожие изменения

пространственной конфигурации молекулы фермента. Штаммы с мута�

цией Ml84I начинают обнаруживаться после начала приема ламивудина,

часто предшествуют появлению штаммов с мутацией M184V, но быстро

ими вытесняются, поскольку M184V обеспечивает более высокую устой�

чивость к ламивудину.

Мутация M184V вызывает высокую устойчивость к ламивудину, но

усиливает противовирусный эффект зидовудина, ставудина и тенофови�


102

ра (табл. 2). Продолжение приема ламивудина не позволяет исчезнуть му�

тации M184V и тем самым способствует сохранению некоторого проти�

вовирусного эффекта терапии при наличии сложного набора мутаций ус�

тойчивости, включающего мутации группы NAM. У ламивудина нет тя�

желых побочных эффектов и значимых лекарственных взаимодействий,

включение этого препарата в резервные схемы практически не имеет не�

гативных последствий и позволяет косвенно увеличить противовирусный

эффект терапии.

Среди других мутаций, повышающих устойчивость к одному антирет�

ровирусному препарату и делающих вирус более чувствительным к дру�

гим АРВ�препаратам, также встречались мутации L74V, K65R. L74V —

это основная мутация для диданозина, которая обычно возникает на фо�

не его приема, вызывает среднюю устойчивость к абакавиру и повышает

чувствительность к зидовудину. Сочетание M184V+L74V (11%) увеличи�

вает устойчивость к диданозину и абакавиру (см. табл. 2).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Пре�

параты из этой группы представляют собой разные по химической струк�

туре соединения, ингибирующие синтез провирусной ДНК, но, в отли�

чие от НИОТ, не конкурирующие с клеточными дНТФ. Инкубация

ННИОТ с обратной транскриптазой приводит к пространственным пере�

мещениям ряда остатков аминокислот молекулы обратной транскрипта�

зы с формированием гидрофобного «кармана» в «ладони» у основания

домена «большого пальца», с которым и связывается ННИОТ. Связыва�

ние ННИОТ с обратной транскриптазой изменяет конфигурацию актив�

ного центра фермента, полностью блокируя дальнейший синтез провиру�

сной ДНК. Мутации гена обратной транскриптазы, которые приводят к

изменению пространственных характеристик либо участка связывания

ННИОТ («кармана»), либо входа в этот «карман», эффективно защища�

ют молекулу обратной транскриптазы от ННИОТ, тем самым обеспечи�

вая устойчивость вируса к препаратам этого класса.

Мутации устойчивости к ННИОТ приводят к заменам аминокислот

молекулы обратной транскриптазы в позициях 100–110, 180–190 и

225–235, которые соответствуют границам «кармана», формирующего�

ся в присутствии ННИОТ (рис. 6). Несмотря на то, что у всех одобрен�

ных к применению ННИОТ разное химическое строение, все они свя�


103

зываются с одним и тем же участком молекулы обратной транскрипта�

зы, поэтому мутация, обеспечивающая устойчивость к одному ННИ�

ОТ, также обеспечивает устойчивость ко всем остальным препаратам

этого класса (см. табл. 2).

Мутации G190S (30%) и K103N (30%) являются причинами высоко�

го уровня устойчивости к эфавирензу и невирапину. Поодиночке дан�

ные мутации не снижают чувствительность к этравирину, однако в со�

четании с другими мутациями, например, Y181C (9%), могут оказывать

синергический эффект, внося вклад в развитие резистентности в отсут�

ствие приема данного препарата — 1,9% (рис. 6). Одновременно Y181C

является мутацией, повышающей чувствительность вируса к НИОТ, а

именно, к зидовудину.

Ингибиторы протеазы (ИП). Протеаза ВИЧ представляет собой белок,

состоящий из 99 аминокислот, и относится к семейству аспартильных

протеаз. Этот фермент расщепляет белки�предшественники ВИЧ Gag и

Gag/Pol на отдельные структурные белки в участках, подвергающихся

протеолизу. Участки генов, кодирующих белки и ферменты: процессинг

белков является важным этапом созревания вириона. Протеаза входит в

состав молекулы белка�предшественника Gag/Pol. поэтому первые про�

теолитические реакции фермент катализирует, будучи еще частью белка�

предшественника. При блокировании активности протеазы ИП не про�

исходит расщепления белков�предшественников с образованием зрелых

структурных белков и ферментов, поэтому вирус не проходит стадию со�


104

G190S(G190GS)

30%80 чел.

K103N(K103KN)

30%80 чел.

K101E

(K101EK)9%

24 чел.

Y181C

(Y181CY)9%

24 чел.

P225H

(P225HP)

7%

20 чел.

V108I

(V108IV)

5%

14 чел.

K101Q

(K101KQ)

4%

12 чел

G190A

(G190AG)

4%

11 чел.

E138A

(E138AE)

4%

10 чел.

0

5

10

15

20

25

30

35

Замена аминокислоты в определенной позиции белковой цепи обратной транскриптазы

%в

стр

еч

аем

ос

ти

Рис. 6. Частота обнаружения наиболее распространенных мутаций устойчивости

ВИЧ к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы у пациентов с

высокой резистентностью к ВААРТ.

зревания, а незрелые вирусные частицы не способны инфицировать

клетки. Мутации, определяющие устойчивые свойства вируса, могут из�

менять стабильность молекулы протеазы, ее способность к димеризации,

а также ферментативную активность.

Мутации, способствующие развитию устойчивости, возникают не толь�

ко в гене, кодирующем протеазу, но и в генах, кодирующих белки�предше�

ственники Gag и Gag/Pol, при этом происходят изменения в участках, под�

вергающихся протеолизу. Участки генов, кодирующих белки�предшест�

венники Gag и Gag/Pol, не подвергаются секвенированию при проведении

стандартного генотипирования вирусных штаммов, поэтому такие мута�

ции выявляются только при проведении научных исследований.

Устойчивость к ингибиторам протеазы часто обеспечивается слож�

ным набором мутаций. Так называемые основные (Major) мутации устой�

чивости снижают чувствительность к определенным ИП (в табл. 2, на�

пример, число баллов равно 60) весьма умеренно (в 3–5 раз). Другие, вто�

ростепенные (Minor), мутации (в табл. 2, например, число баллов меньше

60) сами по себе не повышают устойчивость вируса к ИП, однако в при�

сутствии основных мутаций они усиливают устойчивость вируса. Второ�

степенные мутации устойчивости ВИЧ к ИП встречаются чаще основных

(рис. 7, табл. 2).

Причинами устойчивости к ИП чаще всего являлись мутации L90M

(7%) и M46I (7%). L90M приводит к высокой устойчивости к нелфинави�

ру, как и M46I вызывает перекрестную резистентность внутри класса.

Среди мутаций к ИП, повышающих устойчивость вируса к нелфинавиру


105

L90M(L90LM)

7%20 чел.

M46I(M46IM)

7%18 чел.

L10F(L10FL)

4%11 чел.

V82A(V82AV)

4%11 чел.

A71V(A71AV)

4%10 чел.

I54V(I54IV)

4%10 чел.

L10I3%

8 чел.

T74S3%

7 чел.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Замена аминокислоты в определенной позиции белковой цепи протеазы

%в

стр

еч

аем

ос

ти

Рис. 7. Частота обнаружения наиболее распространенных мутаций устойчивости

ВИЧ к ингибиторам протеазы у пациентов с высокой резистентностью к

ВААРТ.

и атазанавиру, у трех пациентов была обнаружена мутация N88S, одно�

временно повышающая чувствительность ВИЧ к ампренавиру.

Вирусная нагрузка ВИЧ у пациентов с резистентностью к ВААРТ. Выде�

ляют два вида мутаций устойчивости ВИЧ�1 к ВААРТ:

— мутации резистентности, которые непосредственно вызывают

снижение чувствительности вируса к антиретровирусным препара�


106

Вклад наиболее часто встречающихся первичных мутаций

Замена аминокислоты в определенной

НИОТM184V

(M184MV)

L74V

(L74LV)

M184V+

L74V

D67N

(D67DN)

M41L

(M41LM)

K70R

(K70KR)

Ламивудин 60 0 0 4 0

Абакавир 12 30 20 8 12 0

Зидовудин �8 �5 15 15 18

Ставудин �5 0 12 15 10

Диданозин 5 60 20 8 12 0

Тенофовир �8 0 5 12 8

ННИОТ G190S (G190GS) K103N (K103KN) K101E (K101EK) Y181C (Y181CY)

Эфавиренз 60 60 15 30

Невирапин 60 60 30 60

Этравирин 10 5 10 35

Замена аминокислоты в определенной

ИП L90M L90(LM) M46I (M46IM) L10F (L10FL)

Фосампренавир 15 12 4

Нелфинавир 60 30 4

Саквинавир 40 5 4

Лопинавир 10 10 4

Атазанавир 20 12 4

Типранавир 2 2 0

Дарунавир 0 0 2

там, при этом, как правило, ухудшают его репликативную способ�

ность;

— мутации полиморфизма, которые не влияют на уровень лекарст�

венной устойчивости, но в большей или меньшей степени восстана�

вливают репликативную способность вируса, несущего мутации ре�

зистентности.


107


в формирование резистентности к АРВП (Стенфордская программа)

позиции белковой цепи обратной транскриптазы

V118I (V118IV)M184I

(M184IM)T215Y T215F

K65R

(K65KR)K219Q

T69N

(T69N)

5 60 4 4 30 0 5

2 12 20 20 40 0 5

2 �8 35 35 �5 15 5

2 �5 30 30 15 10 10

2 5 20 20 40 0 10

2 �8 20 10 45 0 5

P225H (P225HP) V108I (V108IV) K101Q (K101KQ) G190A (G190AG) E138A (E138AE)

30 10 5 40 5

15 10 5 60 5

10 0 5 10 5

позиции белковой цепи протеазы

V82A (V82AV) A71V (A71AV) I54V (I54IV) L10I T74S

10 2 10 2 0

35 2 15 2 10

10 2 15 2 0

25 2 12 2 0

15 2 12 2 0

0 0 5 0 0

0 0 0 0 0

Селекция мутаций резистентности всегда является следствием воздей�

ствия лекарственных веществ, мутации полиморфизма могут появляться в

геноме вируса спонтанно, а у некоторых генетических подтипов ВИЧ�1

присутствовать постоянно, как проявление генетического полиморфизма.

При исследовании диапазон вирусной нагрузки у пациентов с рези�

стентностью к ВААРТ (n=315 чел.) колебался в широких пределах: 400–500

тыс. коп/мл — у 36%, менее 100 тыс. — у 4 % и более 100 тыс. — у 23%.

При вирусной нагрузке больше 100 000 коп/мл (73 чел — 23%) чис�

ло мутаций резистентности ВИЧ к препаратам ВААРТ регистрирова�

лось от 1 до 19. У 61 пациента определялось до 5 мутаций резистентно�

сти к одной или двум группам ВААРТ, до 12 мутаций — к двум группам

— у 8 человек и 13 и 19 мутаций резистентности — у 4�х человек ко всем

трем группам ВААРТ.

Обнаружение у 6,7% пациентов из общего числа обследованных на ре�

зистентность вирусной нагрузки более 100 тыс. коп/мл и имеющих доми�

нирующий резистентный штамм свидетельствует о длительной его цир�

куляции в крови и о позднем назначении теста на резистентность.

Высокий уровень вирусной нагрузки при наличии достаточно боль�

шого количества мутаций резистентности может быть обусловлен нали�

чием мутаций полиморфизма, восстанавливающих репликативную спо�

собность ВИЧ.

Динамика уровня резистентности к препаратам ВААРТ в Санкт�Петер�бурге. Вследствие недостаточного количества АРВП с 1998 до 2006 года

схема препаратов включала 1 или 2 препарата, например, АЗТ или

АЗТ+Эпивир. Такие схемы больные принимали в течение нескольких

лет, изменение схемы терапии происходили внутри группы без учета

теста на резистентность на препараты с низким барьером резистентно�

сти и имеющие перекрестную резистентность, например, вирамун ме�

нялся на стокрин. Кроме того, прием препаратов больными был нере�

гулярный, приверженность терапии могла составлять от 25% до 75%

(по данным учета ежемесячной выдачи препаратов). Мониторинг рези�

стентности ВИЧ к ВААРТ в Центре СПИД начали проводить с 2006 г.

(табл. 3, рис. 8).

До 2008 года определялось увеличение общего уровня резистентности

к АРВ препаратам: с 26,6% в 2007 году до 33,1% в 2008 году. С 2008 г. от�


108

мечается тенденция снижения общего уровня резистентности из числа

обследованных: 28,1%, 26,0% и 22,4% (2009, 2010, 6 месяцев 2011 г. соот�

ветственно).

Динамика снижения общего

уровня резистентности к ВААРТ

может быть обусловлена увеличе�

нием числа больных, принимаю�

щих ИП в схеме терапии первого

ряда (61% в 2011 г.).

Заключение. На фоне разнооб�

разия субтипов ВИЧ�1, у пациен�

тов принимающих ВААРТ, пре�

обладающими субтипы А и в меньшей степени — субтип B. Общий уро�

вень выявленной резистентности в группе исследования составил 8,6%.

Высокий уровень резистентности к ВААРТ определялся у 30% обсле�

дованных больных, в том числе: к группе НИОТ у 23%, ННИОТ — у 19%,

ИП — у 4% человек, полирезистентность к двум группам НИОТ+ННИ�

ОТ и НИОТ+ИП — у 12,4% и 3,8% соответственно, к трем группам — у

0,83% ВИЧ�инфицированных больных.

Выявлено различие в интерпретации результатов генотипирования в

программах ViroSeq и Стенфордского университета в 19% случаев, что

подтвердило необходимость использования нескольких программ для

снижения вероятности назначения пациенту препарата, к которому ВИЧ

имеет низкую чувствительность.


109


Частота выявления резистентности минимум к одному препарату из трех группВААРТ (по годам обследования)

Год исследования Обследовано (чел.)Резистентность минимум к одному

препарату из трех групп%

2007 218 58 26,6

2008 242 80 33,1

2009 196 55 28,1

2010 300 78 26,0

26,6

33,1

28,126,0

0

10

20

30

40

2007 2008 2009 2010Год

Ур

ов

ен

ь р

ези

стен

тн

ос

ти

, %

Рис. 8. Изменение уровня резистентности

ВИЧ на фоне ВААРТ 2007–2010 гг.


110

Определена частота и характеристика наиболее распространенных му�

таций, их вклад в развитие высокого уровня резистентности к трем груп�

пам ВААРТ. Обнаружение у 6,7% пациентов, имеющих доминирующий

резистентный штамм, вирусной нагрузки более 100 тыс. коп/мл может

быть обусловлено наличием мутаций полиморфизма, восстанавливаю�

щих репликативную способность ВИЧ.

Уровень выявления резистентности ВИЧ на фоне ВААРТ в течение

первых четырех лет системного применения терапии существенно не из�

менился и по суммарной оценке находится в диапазоне 26–33%.

ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗВЫСОКОАКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ

ТЕРАПИИ ВИЧ�ИНФЕКЦИИ*

За годы применения антиретровирусных препаратов (с 1995 г.) произош�

ли значительные перемены, накоплен опыт по лечению, появились новые

препараты с меньшими побочными действиями, более эффективные, удоб�

ные в применении, изменились и показания к назначению ВААРТ.

Сегодня для принятия решения о начале ВААРТ рекомендуют учиты�

вать лабораторные показатели (CD4�лимфоциты и вирусную нагрузку) и

клинические проявления. Согласно международным (ВОЗ, 2009) и Рос�

сийским рекомендациям (2010 г.) ВААРТ следует начинать.

— при снижении количества CD4�лимфоцитов менее 350 кл/мкл;

— при наличии стадии ВИЧ�инфекции 4Б или 4В в фазе прогрессиро�

вания независимо от показателей лабораторных исследований;

— при количестве CD4�лимфоцитов от 350–500 клеток, если уровень

вирусной нагрузки более 100 тысяч коп/мл или возраст пациента бо�

лее 55 лет;

— больным в острой стадии ВИЧ�инфекции (2А или 2Б, если количе�

ство CD4�лимоцитов менее 200 кл/мл), при варианте течения 2В неза�

висимо от показателей лабораторных исследований;

— другие случаи, связанные с особенностями течения заболевания у

конкретного больного.

В настоящее время применяют схемы ВААРТ, включающие в себя не�

сколько (обычно 3–4) противовирусных препаратов. Схемы ВААРТ под�

разделяются на:

а. схемы первого ряда, с которых начинают лечения;

б. схемы второго ряда, которые применяются при неэффективности

схем первого ряда;


111

* — По материалам публикации: Беляков Н.А., Сизова Н.В., Торопов С.Э.,

Захарова Н.Г.,Рассохин В.В., Степанова Е.В. Фармакоэкономический ана�

лиз высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ�инфекции. Цена

фармакорезистентности. // ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.—

2010.— Т. 2— №4.— С. 7–17.

в. схемы резерва, применяемые при неэффективности схем первого и

второго ряда.

Цель исследования: проведение фармакоэкономического анализа

схем ВААРТ.

Схемы первого и второго ряда подразделяются на основные и альтер�

нативные. Выбирая оптимальную схему терапии, необходимо учитывать

вторичные и сопутствующие заболевания, отклонения в показателях ла�

бораторных исследований, беременность, образ жизни пациента, сочета�

ние с препаратами, которые применяются для лечения вторичных и со�

путствующих заболеваний и, что немаловажно, стоимость препаратов.

При прочих равных условиях во многих странах предпочтение отдается

более дешевым схемам лечения. Остановимся на стоимостной характери�

стике основных схем ВААРТ.

Основная схема первого ряда, рекомендуемая при начале ВААРТ,

включает комбивир 300/600 мг и эфавиренз 600 мг в сутки. Эта схема при

длительном применении доказала свою эффективность и безопасность.

Она же является и самой экономичной. На сегодняшний день ее стои�

мость составляет около 55 тыс. рублей в год.

Если у пациента есть противопоказания к назначению азидотимидина

(умеренно выраженная анемия или гранулоцитопения) альтернативной

схемой первого ряда является эфавиренз 600 мг + фосфазид 800 мг + ла�

мивудин 300 мг в сутки. Годовая стоимость этой схемы возрастает в 1,6 и

составляет 87 тыс. руб.

При выраженной анемии (гемоглобин менее 95 г/л) или гранулоцито�

пении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл) альтернативной схемой

первого ряда, согласно отечественным рекомендациям, будет эфавиренз

600 мг + ставудин 60 мг (независимо от массы тела) + ламивудин 300 мг в

сутки. Годовая стоимость данной схемы практически равна первой ос�

новной схеме и составляет 68 тыс. рублей в год. К сожалению, ставудин

относится к препаратам с высоким риском развития побочных реакций,

обусловленных нарушениями функций митохондрий, включая лактоаци�

доз, жировую дистрофию печени, периферическую нейропатию и липоа�

трофию, поэтому ставудин уже не упоминается в европейских рекомен�

дациях и не применяется в экономически развитых странах.


112

При наличии у пациента противопоказаний к назначению эфавиренза

(психические расстройства, беременность) может быть применена еще

одна из альтернативных схем первого ряда — невирапин 400 мг + комби�

вир 300/600 мг в сутки. Годовая стоимость этой схемы 62 тыс. рублей. Пе�

речисленные выше схемы включают в себя два препарата из группы нук�

леозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и один из груп�

пы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

В схемы первого ряда могут входить и ингибиторы протеазы (ИП),

усиленные ритонавиром.

Одной из часто применяемых альтернативных схем первого ряда являет�

ся схема комбивир 300/600 мг + калетра 100/400 мг в сутки. Эта схема часто

назначается при повышенной АЛТ более чем в 2,5 раза выше верхней гра�

ницы нормы или при циррозе печени, при психических нарушениях и при

невозможности назначить невирапин (если содержание CD4�лимфоцитов у

женщин более 250 кл/мкл, а у мужчин свыше 400 кл/мкл), а так же при глу�

боком иммунодефиците с уровнем CD4�лимфоцитов менее 50 кл/мкл.

При применении ИП годовая стоимость схемы лечения резко возрас�

тает (в данном случае в 2,36 раза и составляет 130 тыс. рублей.) Беремен�

ным женщинам или женщинам, не исключающим беременность, кроме

схемы комбивир + калетра может быть назначена схема — комбивир

300/600 мг + инвираза 2000 мг + ритонавир 200 мг в сутки. Годовая стои�

мость этой схемы составляет 238 тыс. рублей. Пациентам с повышенным

уровнем холестерина, триглицеридов, глюкозы в крови, а также с сердеч�

но�сосудистыми заболеваниями в анамнезе в качестве первичной схемы

рекомендуется комбивир 300/600 мг + атазанавир 400 мг в сутки. Годовая

стоимость равна 155 тыс. рублей. При глубоком иммунодефиците (CD4�

лимфоцитов менее 50 кл/мкл) в качестве первичной альтернативной схе�

мы по современным рекомендациям могут применяться реатаз 300 мг +

ритонавир 100 мг + комбивир 300/600 мг или комбивир 300/600 мг + пре�

зиста 1200 мг + ритонавир 200 мг в сутки. Годовая стоимость последней

схемы составляет 392 тыс. рублей в год.

Таким образом, годовая стоимость первой линии ВААРТ может коле�

баться от 55 до 392 тыс. рублей.

Неудача применения препаратов первой линии ВААРТ чаще всего

связана с токсичностью и отсутствием приверженности к ВААРТ. При


113

появлении выраженных побочных действий препаратов или неэффек�

тивности схемы первого ряда назначают препараты второго ряда.

К препаратам второго ряда из НИОТ обычно относятся абакавир и ви�

декс. Так, схемой второго ряда при непереносимости азидотимидина мо�

жет быть зиаген 600 мг + ламивудин 300 мг + эфавиренз 600 мг в сутки.

Годовая стоимость лечения сразу возрастает в 2 раза и составляет около

92 тыс. рублей. При замене двух НИОТ, например на зиаген и видекс,

стоимость данной схемы возрастает до 102 тыс. рублей. Если же имеется

вирусологическая неудача и эфавиренз меняется на ИП, например кале�

тру, то годовая стоимость схемы составляет 177 тыс. рублей.

Однако и применяемые схемы второго ряда могут оказаться неэффек�

тивными. Причинами неэффективности ВААРТ являются: единичные

точечные мутации, ассоциированные с лекарственной резистентностью,

несоблюдение режима лечения, недостаточно эффективная комбинация

противовирусных препаратов, индивидуальные особенности фармакоки�

нетики лекарственных препаратов, неадекватный метаболизм лекарств в

организме, агрессивное течение ВИЧ�инфекции и др.

Ведущей причиной неэффективности лечения является резистентность

ВИЧ. Одна из основных задач ВААРТ — предотвращение развития рези�

стентности вируса к антиретровирусным препаратам. Обнаружена взаимо�

связь между выбором класса ВААРТ для первоначального режима и рис�

ком смерти в результате развития резистентности. У пациентов с установ�

ленной резистентностью к ННИОТ риск смерти увеличивается в 2 раза по

сравнению с пациентами без резистентности к ННИОТ. Минимальный

риск развития резистентности имеют «усиленные» ингибиторы протеазы.

Схема первого ряда (комбивир и эфавиренз) содержит 2 препарата с

низким генетическим барьером (ламивудин и эфавиренз). Для развития

устойчивости ВИЧ к препаратам с низким генетическим барьером доста�

точно одной мутации. Например, мутация M184V снижает чувствитель�

ность к ламивудину в 1000 раз и может возникнуть после однократного

приема препарата. А мутация K103N обеспечивает резистентность высо�

кого уровня к эфавирензу, а также к невирапину. Эта мутация не снижа�

ет репликативную способность ВИЧ. Если пациент, получающий схему

первого ряда, недостаточно соблюдает режим лечения, то резистентность

к этим двум препаратам формируется достаточно быстро. Это же отно�


114

сится и к невирапину, который имеет длительный период полувыведе�

ния. При одновременном прекращении приема всех препаратов возника�

ет период «монотерапии» невирапином. После прекращения ВААРТ не�

вирапин определяется в крови через неделю у 83% пациентов, а через 2

недели — у 25%. На фоне монотерапии происходит быстрое формирова�

ние резистентности. Кроме того, формируется и перекрестная резистент�

ность к эфавирензу.

Таким образом, перестают работать два препарата из класса ННИОТ.

На сегодняшний день у клинициста в запасе есть новый препарат из это�

го класса — этравирин, активный против большинства штаммов ВИЧ, ре�

зистентных к эфавирензу и невирапину. Вынужденная замена стокрина

или невирапина на этравирин приводит к значительному удорожанию ле�

чения. Годовая стоимость схемы комбивир 300/600 мг + этравирин 400 мг

в сутки составляет 350 тыс. руб., что в 6,36 раз дороже начальной схемы.

Лечение пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ, у которых

неэффективны схемы на основе НИОТ и ИП, называют терапией спасе�

ния, а применяемые при этом схемы — резервными или спасения. Она

должна включать два или более препаратов, к которым вирус остался чув�

ствительным. Схемы включают препараты, обладающие иным спектром

резистентности — из ИП это дарунавир, усиленный ритонавиром, из

ННИОТ — этравирин. К этим схемам спасения добавляются препараты

новых классов, такие как ингибитор слияния энфувиртид, ингибитор ин�

тегразы ралтегравир. Препараты новых классов должны применяться в

комбинации с не менее чем одним препаратом, к которому чувствителен

вирус. Стоимость схем спасения превышает миллион. Так, стоимость схе�

мы, включающей ралтегравир 800 мг + этравирин 400 мг + фузеон 180 мг

в сутки, составляет 1508 тыс. руб. в год. Если к этой схеме добавить еще да�

рунавир 1200 мг в сутки стоимость схемы составляет 1853 тыс. руб. в год,

что дороже первой начальной схемы в 33,7 раза (рис. 1). Иными словами,

стоимость лечения одного пациента с полирезистентным штаммом ВИЧ

равна стоимости лечения 34 пациентов, получающих схему первого ряда.

Оценка прямых медицинских затрат на ВААРТПрямые медицинские затраты на одного пациента были оценены на пе�

риод одного года лечения ВИЧ�инфекции. Результаты расчета прямых за�

трат при применении различных схем ВААРТ представлены в табл. 4 и на


115

рис. 2. При расчете прямых ме�

дицинских затрат были учтены

следующие расходы, связан�

ные с оказанием медицинской

помощи:

1. Стоимость основной ВА�

АРТ терапии (данные о ценах

производителя лекарственных

средств (ЛС) взяты из реестра

цен на жизненно важные ЛС

на 31.03.2010 г., оптовая стои�

мость рассчитывалась соглас�

но постановлению правительства Санкт�Петербурга от 5 апреля 2007

г. № 367 «Об установлении торговых надбавок к ценам на лекарствен�

ные средства и изделия медицинского назначения» п 1.2.).

2. Стоимость лабораторной диагностики с учетом основных фондов —

33 тыс. руб. в год.

3. Стоимость пребывания пациента в стационаре — 33,6 тыс. руб. в год.

4. Стоимость обследования и медицинского сопровождения — 24,7

тыс. руб. в год.

Затраты по пунктам 2, 3, 4 рассчитывались по стоимости из прейску�

ранта СПб ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекци�

онными заболеваниями» и представлены в табл. 1, 2, 3.

Наибольший вклад в стоимость прямых медицинских затрат вносит

стоимость препаратов ВААРТ (рис. 2).

Анализ финансовых потерь, связанных с резистентностью к препаратамВААРТ

В случае неэффективности схем необходимо провести тест на рези�

стентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам. Тест на резистент�

ность также является достаточно дорогим исследованием, его стоимость

на сегодняшний день составляет 12 тыс. рублей.

С каждым годом в мире увеличивается распространенность мутаций

резистентности среди ВИЧ�инфицированных пациентов, не получавших

ранее ВААРТ. В странах Западной Европы частота выявления первичной


116

Схема резерва0,4%

2 я линия25%

�

1�я линия75%

Количество человек на терапии, %1400

1200

1000

800

600

400

200

092,8

196,8

1193,1

1�я линия 2�я линиялет>4–5

Схемарезерва7 10 лет> –

Сто

им

ос

ть

, ты

с.

ру

б.

Рис. 1. Динамика роста средней стоимости

АРВ терапии при переходе с 1�й на 2ю линию

и на схемы резерва.

резистентности среди «наив�

ных» пациентов с ВИЧ� инфек�

цией составляет 9–20%.

В России до недавнего вре�

мени проводились лишь эпизо�

дические исследования в регио�

нах по мониторингу резистент�

ности к антиретровирусным

препаратам у ВИЧ�инфициро�

ванных лиц. Отсутствие первич�

ной резистентности ВИЧ в Рос�

сии связано с относительно ог�

раниченным применением ан�

тиретровирусной терапии до

2005–2006 годов. Быстрое расширение доступа к антиретровирусной те�

рапии в последние годы может в будущем привести к увеличению часто�

ты первичной резистентности. Бесконтрольное назначение ВААРТ паци�

ентам с низкой приверженностью, к которым относятся потребители

инъекционных наркотиков, может привести к циркуляции резистентных

штаммов вируса в России.

На данный момент в России тест на резистентность проводится паци�

енту по назначению врача, при этом срок принятия препарата, к которо�

му вирус приобрел или уже имел резистентность, может превышать 24 не�

дели. При принятии такого препарата используются ресурсы на неэффе�

ктивное лечение, поэтому можно говорить о затратах, связанных с поте�

рями вследствие развития резистентности.

В США данный тест рекомендуется проводить, если ВИЧ диагно�

стирован в течение первых нескольких дней или недель с момента ин�

фицирования (это может определить, не передался ли человеку уже ре�

зистентный ВИЧ).

При оценке влияния резистентности на стоимость лечения ВИЧ�инфи�

цированного больного в Центре СПИД г. Санкт�Петербург (см. табл. 1)

прямые затраты на лечение АРВ препаратом, к которому выработалась кли�

нически значимая резистентность, требующая его замены, включали в себя:


117

Пребываниев стационаре

33,6 (18%)

Обследованиеи наблюдение мед.

персоналом24,7 (13%)

Стоимостьпрепаратов92,8 (51%)

Лабораторнаядиагностика

33,0 (18%)

Рис. 2. Распределение средней стоимости прямых

затрат на лечение ВИЧ�инфицированного паци�

ента препаратами 1�й линии терапии

на 48 недель, тыс. руб.

1. стоимость терапии АРВ препаратом, к которому выработалась рези�

стентность;

2. стоимость лабораторной диагностики;

3. стоимость пребывания пациента в стационаре;

4. стоимость обследования и наблюдения медперсоналом.

Прямые затраты на лечение препаратом, к которому выработалась ре�

зистентность, не включали в себя стоимость остальных АРВ препаратов в

схеме, продолжающих действовать на ВИЧ.

Проанализированы данные резистентности к различным препаратам

ВААРТ у 820 пациентов, за 2006–2010 гг. (табл. 5, рис. 3, 4, 5).


118


Затраты на лабораторную диагностику

Наименование

лабораторного показателя

Стоимость ана�

лиза по прейску�

ранту, тыс. руб.

Количество

применений в

год

Стоимость услуги

в процессе

лечения, тыс. руб.

Число CD4�клеток 0,45 5 2,25

Вирусная нагрузка (РНК ВИЧ) 4,50 5 22,50

Тест на резистентность 12,0 0,07 0,84

Определение HLA�B*5701 0,37 1 перед при�

емом ВААРТ

0,37

Серологическая диагностика ге�

патита В

0,14 1 0,14

Базовые биохимические показатели крови

АЛТ 0,13 6 0,78

АСТ 0,13 6 0,78

Билирубин 0,15 6 0,90

Общий анализ крови 0,22 6 1,32

Липидный статус

натощак

0,40 4 1,60

Глюкоза натощак 150 4 0,60

Анализ мочи 150 6 0,90

Итого в год на 1 пациента, руб. 33,0 тыс.руб.

При допущении, что пациент принимал препарат, к которому вирус

имеет низкую чувствительность, в течение 24 недель, затраты, связанные с

потерями вследствие развития резистентности по Национальному проек�


119


Затраты на пребывание в стационаре

Показатели* Значение

Количество койко�дней за 5 месяцев 2010 г. 12 333

Пролечено больных за 5 месяцев 2010 г. 623

Количество койко�дней на 1 больного 19,8

Стоимость одного койко�дня госпитализации в инфекцион�

ном отделении в двухместной палате, (тыс. руб.)

1,7

Затраты на пребывание в стационаре на 1 пациента в год,

(тыс. руб.)

33,6

*

* По данным СПб ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными

заболеваниями».


Обследование и наблюдение медперсоналом

Процедура Периодичность Стоимость, руб. Итого, тыс. руб.

Осмотр лечащего врача ежемесячно 0,72 8,6

Осмотр, консультация вра�

ча�стоматолога

1 раз в 3 мес. 0,72 2,9

Консультация окулиста 1 раз в 3 мес. 0,72 2,9

Консультация невролога 1 раз в 3 мес. 0,72 2,9

Консультация ЛОР 1 раз в 3 мес. 0,72 2,9

Консультация гинеколога 1 раз в 3 мес. 0,72 2,9

Консультация психиатра�на�

рколога

1 раз в 3 мес. 0,72 2,9

Психолог 1 раз в 3 мес 0,72 2,9

Медицинская сестра проце�

дурная

6 Взятие крови из

пальца — 0,04

0,2

Итого 24,7

ту «Здоровье» с 2006 по июнь 2009

года для СПб Центра СПИД со�

ставили 23 733 тыс. руб. (табл. 6).

Однако, если срок принятия

пациентом препарата превышает

24 недели, то эти затраты возрас�

тают в разы.

Сравнение затрат на проведе�

ние теста на резистентность для

всех пациентов с затратами, свя�

занными с потерями вследствие

развития резистентности к пре�

паратам ВААРТ

Сумма затрат на проведение

теста на резистентность для каж�

дого пациента по проекту «Здоро�

вье» с 2006 по июнь 2009 г. рас�

считывается:

З = П × Ц,где П — количество пациен�

тов, принимающих препараты по

проекту «Здоровье» с 2006 по

июнь 2009 года по базе Центра

СПИД —1411 человек; Ц — стои�

мость проведения теста на рези�

стентность с учетом стоимости

тест�систем в Центре СПИД на

2010 год — 12 тыс. руб.

З = 1411× 12000= 16 932 тыс. руб.Таким образом затраты на проведение теста каждому пациенту, (16

932 тыс. руб.) в 1,4 раза меньше затрат, связанных с потерями вследствие

развития резистентности (23 733 тыс. руб.)

Анализ «минимизации затрат»Так как сравниваемые схемы лечения имеют равную клиническую эф�

фективность, в качестве фармакоэкономического метода был выбран


120

8,78

6,71

4,15 4,02 3,54

0,98

20,1220,24

0

5

10

15

20

25

Эм

три

ива

Эп

иви

р

Зал

ьци

тоб

ин

Ви

дек

с

Зи

аген

Рет

ро

вир

Зер

ит

Ви

реа

д

Рези

стен

тн

ос

ть

, %

Рис. 3. Резистентность к препаратам НИ�

ОТ (от числа пациентов, прошедших тест

на резистентность — 820 чел.).

1,53

13,54

21,34

19,27

0

5

10

15

20

25

Вирамун Сустива Делавирдин Этравирин

Рези

стен

тн

ос

ть

, %

Рис. 4. Резистентность к препаратам ННИ�

ОТ (число пациентов, прошедших тест на

резистентность к этравирину — 196 чел.).


121

Та

бл

иц

а4

Сто

имос

тьпр

ямы

хм

едиц

инск

ихза

трат

на с

хем

ыре

зерв

а 1�

й,2�

йли

нии

исх

емре

зерв

а В

АА

РТ

на 4

8не

дель

Сх

ем

а

тер

ап

ии

Сто

им

ос

ть

ос

но

вн

ой

АР

В

тер

ап

ии

на

1п

а�

ци

ен

та

на

48

не�

дел

ь,

ты

с.

ру

б.

Сто

им

ос

ть

пр

ям

ых

ме�

ди

ци

нс

ки

хза

тр

ат

пр

и

леч

ен

ии

ВИ

Ч�и

нф

и�

ци

ро

ва

нн

ых

на

48

не�

дел

ь,

ты

с.

ру

б.

Рези

с�

тен

�

тн

ос

ть

,

%

По

тер

ин

ар

ези

с�

тен

тн

ос

ть

пр

и

пр

ием

еп

реп

ар

а�

тов

на

1п

ац

иен

та,

ты

с.

ру

б.

Сто

им

ос

ть

пр

я�

мы

хм

ед

иц

ин

ск

их

затр

ат

су

чето

м

по

тер

ьн

ар

ези

с�

тен

тн

ос

ть

,ты

с.

ру

б.

За

мен

ап

ре�

па

ра

та

вс

лед

ств

ие

неп

ер

ен

о�

си

мо

сти

,%

12

34

56

7

1�я

ли

ни

я

Осн

овны

е

Эф

ав

ир

ен

з+к

ом

�

би

ви

р

55

,31

46

,61

9,2

7

4,0

2

13

,61

60

,34

,56

5,8

4

Эф

ав

ир

ен

з+А

ЗТ

+

ви

дек

с

60

,11

51

,41

9,2

7

4,0

2

6,7

1

17

,61

69

4,5

6

3,7

0

1,1

7

Аль

терн

атив

ные

Эф

ав

ир

ен

з+ф

ос

�

фази

д+

лам

ив

уд

ин

87

,31

78

,61

9,2

7

20

,12

23

,12

01

,74

,56

2,4

8

0,1

6

Эф

ав

ир

ен

з+зе

�

ри

т+л

ам

ив

уд

ин

68

,91

60

,31

9,2

7

3,5

4

20

,12

25

,51

85

,84

,56

4,0

7

0,1

6

Ка

летр

а+

ко

мб

и�

ви

р

13

0,3

22

1,6

1,2

2

4,0

2

4,1

22

5,7

4,8

6

5,8

4


122

Пр

од

ол

же

ни

ет

аб

ли

цы

4

12

34

56

7

Ка

летр

а+

фо

сф

а�

зид

+э

пи

ви

р

16

2,3

25

3,6

1,2

2

20

,12

13

,52

67

,24

,86

2,4

8

0,1

6

Кал

етр

а+

зер

ит+

эп

ив

ир

14

3,9

23

5,3

1,2

2

3,5

4

20

,12

15

,92

51

,24

,86

4,0

7

0,1

6

Ви

ра

му

н+

ко

мб

и�

ви

р

62

,51

53

,82

1,3

4

4,0

2

25

,01

78

,93

,94

5,8

4

Ви

ра

му

н+

фо

сф

а�

зид

+э

пи

ви

р

94

,51

85

,82

1,3

4

20

,12

25

,02

10

,83

,94

2,8

4

0,1

6

Ви

ра

му

н+

зер

ит+

эп

ив

ир

76

,11

67

,52

1,3

42

7,4

19

4,9

3,9

4

3,5

4

20

,12

4,0

7

0,1

6

Реа

та

з+к

ом

би

ви

р1

55

,02

46

,32

,56

4,0

2

5,6

25

23

,59

5,8

4

Реа

та

з+р

ито

на�

ви

р+

ко

мб

ив

ир

15

02

41

,32

,56

2,2

0

4,0

2

7,2

24

8,5

3,5

9

0,5

8

5,8

4

Реа

та

з+ф

ос

фа

�

зид

+э

пи

ви

р

18

72

78

,32

,56

20

,12

15

,12

93

,43

,59

2,4

8

0,1

6


123

Пр

од

ол

же

ни

ет

аб

ли

цы

4

12

34

56

7

Реа

та

з+

зер

ит

+

эп

ив

ир

16

8,6

26

02

,56

3,5

4

20

,12

17

,52

77

,53

,59

4,0

7

0,1

6

Са

кв

ин

ав

ир

+р

и�

тон

ав

ир

+к

ом

би

�

ви

р

23

8,0

32

9,4

1,1

0

2,2

0

4,0

2

5,9

33

5,3

0,0

0

0,5

8

5,8

4

Да

ру

на

ви

р+

ри

то�

нав

ир

+к

ом

би

ви

р

39

2,2

48

3,5

0,0

0

2,2

0

4,0

2

4,5

48

80

,00

0,5

8

5,8

4

2�я

ли

ни

я

Осн

овны

еК

ал

етр

а+

ви

дек

с+

аб

ак

ав

ир

17

7,2

26

8,5

1,2

2

6,7

1

4,1

5

8,9

27

7,4

4,8

6

1,1

7

4,5

5

Реа

та

з+р

ито

на

�

ви

р+

ви

дек

с+

аб

а�

ка

ви

р

19

6,8

28

8,2

2,5

6

2,2

0

6,7

1

4,1

5

12

,13

00

,23

,59

0,5

1,1

7

4,5

5

Ви

ра

сеп

т+в

и�

дек

с+

аб

ак

ав

ир

25

0,3

34

1,6

4,7

6

6,7

1

4,1

5

13

,93

55

,50

,00

1,1

7

4,5

5

Аль

терн

атив

ные

Сто

кр

ин

+в

ид

ек

с

+а

ба

ка

ви

р

10

2,6

19

3,5

19

,27

18

,52

12

4,5

6


124

Ок

он

ча

ни

ет

аб

ли

цы

4

12

34

56

7

6,7

1

4,1

5

1,1

7

4,5

5

Ви

ра

му

н+

ви

дек

с

+а

ба

ка

ви

р

10

9,4

20

0,7

21

,34

6,7

1

4,1

5

20

,42

21

,13

,94

1,1

7

4,5

5

Схе

мы

резе

рва

Этр

ав

ир

ин

+к

ом

�

би

ви

р

35

0,7

44

21

,53

4,0

2

6,0

44

80

,00

5,8

4

Эн

фу

ви

рти

д+

эт�

ра

ви

ри

н+

ра

лте

г�

ра

ви

р

15

08

,81

60

0,1

1,5

3

3,1

16

03

,20

,00

0,0

0

нд

*

Рал

тегр

ав

ир

+д

а�

ру

на

ви

р+

ри

то

на

�

ви

р+

этр

ав

ир

ин

91

1,2

10

02

,5

0,0

0

2,2

0

1,5

3

4,7

10

07

,2н

д

0,0

0

0,5

8

0,0

0

Эн

фу

ви

рти

д+

да�

ру

на

ви

р+

ри

тон

а�

ви

р+

этр

ав

ир

ин

14

75

,11

56

6,5

— 0 2,2

1,5

3

4,7

15

71

,20 0

0,5

8

0

нд

*—

нет

да

нн

ых

.

анализ «минимизации затрат» (cost�minimization analysis) — сравнение

стоимости различных методов лечения при условии их равной эффектив�

ности и безопасности.

В результате проведенных расчетов установлено, что схема первой ли�

нии ВААРТ — эфавиренз + комбивир является наименее затратной даже

с учетом потерь вследствие резистентности. Стоимость прямых медицин�

ских затрат при использовании данной схемы составила 146,6 тыс. руб. в

год на 1 пациента.

Во второй линии терапии схемой с наименьшими прямыми меди�

цинскими затратами 268,5 тыс. руб. оказалась схема калетра + видекс +

абакавир.


125


Результаты исследования на резистентность ВИЧ к ВААРТ

Показатели Величины

Общее число, получающих терапию по состоянию на

2010 г. (человек)

3800

Число, прошедших обследование 820

Резистентность хотя бы к одной группе препаратов 285

Резистентность к каждой из групп препаратов (человек) НИОТ

ННИОТ

ИП

202

174

42

Резистентность хотя бы к одной группе препаратов из

общего числа больных, получающих терапию (%)

7,5

Резистентность к каждой из групп препаратов из числа

больных, получающих терапию (%)

НИОТ

ННИОТ

ИП

5,3

4,6

1,1

Резистентность хотя бы к одной группе препаратов из

числа больных, прошедших обследование (%)

34

Резистентность к каждой из групп препаратов из числа

больных, прошедших обследование (%)

НИОТ

ННИОТ

ИП

24

21

5

Число полирезистентных пациентов (человек, %) 14 (1,7)


126

Та

бл

иц

а6

Ден

ежны

еза

трат

ы,с

вяза

нны

ес

поте

рей

всле

дств

иере

зист

ентн

ости

кВ

АА

РТ

То

рго

во

е

на

им

ен

ов

ан

ие

Рези

стен

�

тн

ос

ть

,%

Пр

ям

ые

затр

аты

на

леч

ен

ие

АР

Вп

ре�

па

ра

то

м,

кк

ото

ро

�

му

вы

ра

бо

та

ла

сь

рези

стен

тн

ос

ть

,н

а

24

нед

,ты

с.

ру

б

По

тер

ин

ар

ези

с�

тен

тн

ос

ть

пр

ип

ри

�

ем

еп

реп

ар

ата

на

1

пац

иен

та,

ты

с.

ру

б.

Ко

ли

чес

тв

ос

лу

ча

ев

назн

ач

ен

ия

пр

еп

а�

ра

та

на

вс

ех

ли

ни

ях

тер

ап

ии

по

пр

оек

ту

«З

до

ро

вь

е»

за

20

06

�20

09

г.

Об

щи

еп

отер

ин

ар

е�

зис

тен

тн

ос

ть

пр

и

пр

ием

еп

реп

ар

ата

по

пр

оек

ту

«З

до

ро

вь

е»

за2

00

6–

20

09

г.,

ты

с.

ру

б.

12

34

56

НИ

ОТ

Ти

мази

д4

,02

63

,02

,51

2,5

Зи

до

ву

ди

н�Ф

ер

ей

н4

,02

65

,32

,6Н

Д

Ази

до

тим

ид

ин

4,0

25

9,0

2,4

51

1,9

Ретр

ов

ир

4,0

21

20

,04

,82

9,7

Зи

до

�Эй

ч4

,02

61

,52

,51

81

44

7,8

Эп

ив

ир

20

,12

61

,61

2,4

63

67

88

8,1

Ви

дек

с2

50

мг

6,7

16

2,8

4,2

17

27

25

,3

Ви

дек

с4

00

мг

6,7

16

6,4

4,5

17

27

65

,9

Зи

аге

н4

,15

80

,13

,32

64

87

7,5

Ак

тас

тав

40

мг

3,5

47

7,4

2,7

41

1,0

Ак

тас

тав

30

мг

3,5

46

6,1

2,3

49

,4

Зер

ит

40

мг

3,5

46

8,2

2,4

86

20

7,6

Зер

ит

30

мг

3,5

46

7,0

2,4

86

20

4,0

Ста

г4

0м

г3

,54

70

,72

,51

23

0,0


127

Ок

он

ча

ни

ет

аб

ли

цы

6

12

34

56

Ста

г3

0м

г3

,54

65

,92

,31

22

8,0

Ко

мб

ив

ир

По

АЗ

Т4

,02

72

,72

,97

53

22

00

,9

Ки

век

са

По

зиа

ген

у

4,1

5

15

3,1

6,4

12

76

,2

НН

ИО

Т

Сто

кр

ин

60

0м

г1

9,2

75

5,6

10

,76

00

64

26

,5

Сто

кр

ин

20

0м

г1

9,2

76

2,0

11

,95

86

93

,1

Ин

тел

ен

с1

,53

20

3,3

3,1

13

,1

Ви

рам

ун

21

,34

59

,21

2,6

12

71

60

3,9

ИП

Реата

з2

00

мг

2,5

61

05

,42

,78

32

24

,0

Реата

з1

50

мг

2,5

69

1,9

2,4

83

19

5,3

Ри

тон

ав

ир

�10

02

,2

2,2

61

,3

72

,4

1,3

1,6

86

86

11

6,1

13

6,9

Пр

ези

ста

40

0м

г0

15

1,4

0,0

22

0,0

Пр

ези

ста

60

0м

г0

20

2,0

0,0

22

0,0

Кал

етр

а1

,22

93

,11

,14

94

56

1,0

Фо

рто

ва

з1

,11

24

,91

,44

35

9,1

Ви

ра

сеп

т4

,76

12

8,2

6,1

30

18

3,1

Тел

зир

1,4

61

20

,31

,82

03

5,1

Ито

го2

37

33

Стоимость терапии «схем спа�

сения» превышает стоимость те�

рапии 1�й и 2�й линии в 6,1 и 12,9

раз соответственно. Однако поте�

ри вследствие резистентности на

схемах резерва ниже, чем на 1�й и

2�й линиях (см. табл. 4).

Сравнение затрат, связанных с

потерями вследствие резистент�

ности и затрат на проведение тес�

та на резистентность для пациен�

тов, принимающих ВААРТ, пока�

зало экономическую целесообраз�

ность проведения данного теста.

Исследование на резистентность перед началом ВААРТ, позволяет из�

бежать назначения препаратов, к которым ВИЧ имеет низкую чувстви�

тельность, уменьшая тем самым риск снижения эффективности терапии.

Однако для решения вопроса об экономической целесообразности про�

ведения этого теста для всех больных перед началом терапии необходимы

дополнительные данные по первичной резистентности. В настоящее вре�

мя необходимо использовать индивидуальный подход при назначении

исходного теста на резистентность. При этом важно учитывать длитель�

ность заболевания пациента, тяжесть клинического течения, особенно�

сти иммунологических показателей. Подлежат также обязательному об�

следованию до начала ВААРТ пациенты из группы высокого риска ВИЧ�

инфицирования.

Заключение. Анализ клинического течения ВИЧ�инфекции, развития

резистентности вируса к препаратам, необходимость смены схем лечения

направлены на повышение эффективности проводимой терапии. Однако

в каждом случае затраты на ВААРТ отличаются в несколько раз, что не�

обходимо учитывать и определять оптимальный путь лечения.


128

4,76

2,562,32 2,20

1,591,46

1,22 1,10

0,52

0,00

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

Ви

рас

епт

Ата

зан

ави

р

Кр

ик

сив

ан

Ри

тон

ави

р

Аге

нер

аза

Лек

сив

а

Кал

етр

а

Фо

рто

ваз

Ап

тив

ус

Пр

ези

ста

Рези

стен

тн

ос

ть

, %

Рис. 5. Резистентность к препаратам ИП.

ПРИЧИНЫ ПРЕКРАЩЕНИЯ ВААРТПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

С ВИЧ�ИНФЕКЦИЕЙ*

Мировой опыт применения высокоактивной антиретровирусной те�

рапии изменил развитие эпидемии: ВИЧ�инфекция из безнадежных и

смертельных заболеваний перешла в разряд хронических, поддающихся

лечению. Появилась реальная возможность продлевать жизнь ВИЧ�ин�

фицированным пациентам и улучшать ее качество.

В начале 2000�х годов в России антиретровирусная терапия была до�

ступна лишь небольшому числу больных в крупных городах. Однако,

начиная с 2006 г., в связи с реализацией приоритетного национального

проекта «Здоровье», появилась возможность беспрепятственного дос�

тупа к современным высокоэффективным препаратам для лечения

ВИЧ�инфекции. Казалось бы, проблема снабжения противовирусны�

ми лекарствами решена, и большинство ВИЧ�инфицированных росси�

ян получили реальную возможность полноценного лечения, сохраняю�

щего им жизнь. На практике дело обстоит несколько иначе. Врачи�

клиницисты столкнулись с проблемами, связанными с необходимо�

стью пожизненного приема лекарственных препаратов, неукоснитель�

ным строгим соблюдением режима приема, а также токсическими эф�

фектами проводимого лечения. Зачастую плохая переносимость тера�

пии, несоответствие ожиданиям от лечения, недостаточность соблюде�

ния режима приема препаратов является более частыми причинами от�

мены терапии, чем ее неэффективность. Около 25–30% пациентов пре�

кращают (или приостанавливают) лечение в течение первого года в

связи с побочными явлениями.

Надо отметить, что в мире, было проведено уже довольно много ис�

следований, направленных на выявление факторов, влияющих на при�

верженность к ВААРТ у больных с ВИЧ�инфекцией. Расширение досту�


129

* — По материалам публикации: Дворак С.И., Степанова Е.В., Сизова

Н.В., Рассохин В.В., Малькова Т.В. Причины прекращения ВААРТ, Ре�

зультаты длительного наблюдения за больными с ВИЧ�инфекцией.//

ВИЧ�инфекция и иммуносупрессии.� 2011.— Т. 3— № 3.— С. 52–57.

па пациентов к лечению ВИЧ�инфекции в России приводит к необходи�

мости изучения частоты и причин прекращения ВААРТ.

Целью исследования было изучение частоты и причин прекращения

лечения больными с ВИЧ�инфекцией, выявление факторов, влияющих

на прекращение ВААРТ, а также оптимизация мероприятий по увеличе�

нию приверженности ВИЧ�инфицированных больных к ВААРТ.

Материал и методы исследования. В период с 01.01.2009 по 24.03.2011

в Санкт�Петербургском Центре по профилактике и борьбе со СПИД и

инфекционными заболеваниями было проведено комплексное обследо�

вание 587 взрослых больных с ВИЧ�инфекцией, которым ВААРТ была

начата в 2009 году.

Оценка употребления препаратов, характеризующая приверженность

к ВААРТ, проводилась на основе определения длительности терапии, ко�

торую получал пациент, с учетом того, прекратил он лечение к моменту

исследования или продолжал принимать ВААРТ.

Для статистической обработки полученных данных использовался ме�

тод Каплана�Мейера с оценкой достоверности различий по методу Вил�

коксона. Таблицы сопряжения сравнивались при помощи метода Кохра�

на�Мантеля�Ханзеля, для долей проводился расчет доверительных интер�

валов (метод Клоппера�Пирсона). Обработка данных выполнялась при

помощи пакета статистической обработки SAS (SAS Institute Inc., Cary,

NC, США, версия 9.1) и R (R Development Core Team, 2009, версия 2.9.2).

По мере распространения эпидемии ВИЧ�инфекции растет количест�

во пациентов в продвинутых стадиях заболевания, при которых сроч�

ность начала ВААРТ обычно зависит от риска дальнейшего прогрессиро�

вания ВИЧ�инфекции и снижения количества CD4�лимфоцитов, а также

развития вторичных и оппортунистических болезней. Так, в 2008 году в

Санкт�Петербурге из 1067 больных, начавших получать лечение, количе�

ство CD4�лимфоцитов ниже 50 кл/мкл было у 286 пациентов (26,8%). У

пациентов с глубоким иммунодефицитом, угрожающим жизни, как пра�

вило, ВААРТ назначается в экстренном порядке. Одновременно с этим,

существенно сокращен период времени для формирования привержен�

ности к лечению, а значит, нет уверенности в том, что это лечение будет

продолжено до достижения клинических и лабораторных результатов.

Также опыт применения ВААРТ показывает, что при глубоком иммуно�


130

дефиците чаще наблюдаются тяжелые побочные эффекты, а также имеет�

ся крайне высокий риск развития опасного синдрома восстановления

иммунной системы. Пациенты в стадии СПИДа помимо антиретровиру�

сных препаратов вынуждены принимать лекарства для лечения оппорту�

нистических инфекций и вторичных заболеваний, что приводит к усиле�

нию токсического действия противовирусных препаратов вследствие ле�

карственных взаимодействий. Кроме того, при анализе социального ста�

туса умерших больных с ВИЧ�инфекцией в период 2008–2009 годов в

Санкт�Петербурге было выявлено, что 60,5% из них употребляли нарко�

тики, а 28,1% страдали хроническим алкоголизмом. Наркотики и алко�

голь также вступают в лекарственные взаимодействия с антиретровирус�

ными препаратами. Несколько случаев смертей было зарегистрировано в

результате одновременного применения ритонавира с амфетаминами,

МДМА (экстази) или с популярным наркотиком — оксибутиратом на�

трия. Более 70% ВИЧ�инфицированных людей страдают хроническими

вирусными гепатитами. Коинфекция с вирусом гепатита С связана с по�

вышенным риском гепатотоксичности на фоне ВААРТ, что также ослож�

няет проведение лечения.

Важным условием при назначении больному с ВИЧ�инфекцией ВА�

АРТ является соблюдение режима терапии, поскольку невыполнение

врачебных рекомендаций приводит к увеличению вирусной нагрузки

ВИЧ с последующим ухудшением клинического и иммунологического

состояния, а также повышению риска развития резистентности вируса к

проводимому лечению. К сожалению, большинство пациентов не спо�

собны достичь и поддерживать высокий уровень приверженности анти�

ретровирусной терапии в силу разных причин. Так, например, злоупот�

ребление алкоголем и активное употребление наркотиков оказывают не�

гативное влияние на прием антиретровирусной терапии, привержен�

ность к лечению и супрессию вируса. Совместное употребление наркоти�

ков и алкоголя усугубляет этот отрицательный эффект.

При написании статьи авторами была произведена выборка амбула�

торных карт 100 пациентов Санкт�Петербургского Центра СПИД, кото�

рым лечение было начато в 2004–2007 годах, когда назначение системной

ВААРТ в России только начиналось. На сегодняшний день терапию про�

должают лишь 22 человека, а у 4 из них были перерывы в лечении.


131

В таблице 1 приведены отчетные данные Центра СПИД, которые со�

бираются по формальным разделам в начале следующего за отчетным го�

дом. Как правило, эти материалы формируются из локальных отчетов

подразделений без анализа или аудита амбулаторных карт. В этой связи

они характеризуют лишь общие закономерности в сравнении по годам,

не отражая ряд важных деталей. В этой связи при анализе мы ориентиро�

вались на общие показатели числа больных находящихся на терапии, ко�


132


Отчетные данные Центра СПИД за 2008–2010 гг.

Показатель / год 2008 2009 2010

Получали ВААРТ 2934 3927 4612

Всего получали АРТ потребители наркотиков 932 418 2766

Начали получать ВААРТ 1067 993 1506

Количество CD4 при начале терапии: более 350

кл/мкл

59 63 105

200–350 кл/мкл 345 315 339

50–199 кл/мкл 377 332 658

Менее 50 кл/мкл 286 237 404

Нет данных 0 46 0

Получали первоначально назначенную схему

терапии

632 590 848

Сменили схему терапии 216 235 486

В том числе по причине токсичности 154 195 444

По причине неэффективности 62 40 41

Прекратили лечение 219 168 246

В том числе по причине неэффективности 0 0 0

По причине отказа пациента от лечения 45 24 0

Потеря пациента из наблюдения 31 40 177

По причине смерти 154 102 69

Возобновили к 31.12. лечение ВААРТ после пе�

рерыва более 1 мес.

20 51 72

торые были идентичны, но для выяснения причин использовали данные

персональной выборки по картам и историям болезни.

В исследуемой группе из 587 пациентов сведения о дате обнаружения

ВИЧ�инфекции имелись у 561 человека. У всех пациентов, получавших

ВААРТ, ВИЧ�инфекция была выявлена в период с 1998 по 2009 годы. У

124 (22,1%) человек ВИЧ�инфекция впервые была выявлена в 2009 году,

в том числе у 34 (27,4%) — на стадии СПИДа.

В группе исследования мужчин было 338 (57,6%), женщин — 249

(42,4%). Большинство пациентов были инфицированы при внутривен�

ном употреблении наркотиков — 303 (51,6%), гетеросексуальный путь за�

ражения был установлен у 151 (25,7%), гомосексуальный путь инфициро�

вания — у 9 (1,5 %). Особый интерес для дальнейшего отдельного изуче�

ния представляет группа больных, у которых причины заражения не бы�

ли установлены — 124 (21,1%) человека.

Возраст находившихся на лечении больных составил от 15 до 80 лет

(табл. 2) При этом, средний возраст мужчин на момент назначения ВА�

АРТ составил 35,5 года (95%=34,6–36,6), женщин — 32,5 года

(95%=31,3–33,9).

Выявлено, что наибольшее число пациентов, получавших ВААРТ, бы�

ли в возрасте 30–39 лет — 265 (45,1%) человек.

На момент назначения ВААРТ у больных были диагностированы сле�

дующие стадии ВИЧ�инфекции: 2А — 4 чел (0,7%), 2Б — 2 чел. (0,3%), 2В

— 1 чел. (0,1%), 3 ст. — 11 чел. (1,9%), 4А — 357чел. (60,2%), 4Б — 113


133


Распределение ВИЧ�инфицированных больных, получавших ВААРТ,по полу и возрасту

Возраст/Пол Мужчины % Женщины % Всего %

До 18 1 0,2 0 0 1 0,2

19–29 лет 83 24,6 122 49,0 205 34,9

30–39 лет 180 53,3 85 34,1 265 45,1

40–49 лет 42 12,4 22 8,8 64 10,9

>50 лет 32 9,5 20 8,1 52 8,9

Всего 338 100 249 100 587 100

(19%), 4В — 105 чел. (17,7%). При этом следует отметить, что мужчины

начинали лечение на более поздних стадиях заболевания, чем женщины.

Так, из обратившихся за лечением мужчин у 22,2% ВИЧ�инфекция была

в 4В стадии, а из обратившихся за лечением женщин указанная стадия

определялась только в 13,3% случаев.

У 238 (40,5%) пациентов на момент назначения ВААРТ в качестве ко�

инфекции были диагностированы хронические вирусные гепатиты

(ХВГ), в том числе ХВГС — у 206 (86,6%) человек, ХВГВ — у 3 (1,3%),

микст�инфекция ХВГВ и ХВГС — у 23 (9,7%), ХВГВ+ХВГС+ХВГД — у 2

(0,8%), ХВГВ+ХВГД — 1 (0,4%) человек. В 2 случаях возбудитель ХВГ не

был верифицирован.

По результатам исследования за время наблюдения прием антиретро�

вирусных препаратов прекратили 222 (37,8%) больных. Наиболее частой

причиной прекращения ВААРТ явилось самостоятельное прерывание —

170 (29,0%) человек. У 52 (8,9%) человек причиной прекращения ВААРТ

был зарегистрирован летальный исход.

Те люди, которые прекратили антиретровирусную терапию, принима�

ли лекарственные препараты в среднем 171 день (стандартное отклоне�

ние (s) 161), а те, кто не бросил лечения — 559 дней (s=113).

При изучении степени приверженности были выявлены существен�

ные различия в группах больных с различными путями заражения

(p=0,08). Наиболее высокая приверженность была у лиц, инфицирован�

ных половым (гетеросексуальным и гомосексуальным) путем, а низкая

приверженность была у лиц с наркотическим и неустановленным путем

инфицирования ВИЧ.

Основные различия по времени прекращения терапии приходились

на первые месяцы лечения.

Вместе с тем, различия в приверженности между лицами с паренте�

ральным (употребление инъекционных наркотиков), неустановленным и

гетеросексуальным путем не достигали принятого уровня значимости

(p=0,12). В том случае, если объединить группы с неустановленным и па�

рентеральным путем заражения, то между объединенной группой и лица�

ми, заразившимися гетеросексуальным путем появлялись достоверные

различия (p=0,038).


134

Наиболее достоверные различия выявлены между лицами с гетеросе�

ксуальным и парентеральным путем заражения (p=0,04) (рисунок).

В связи с этим, возможно рассматривать различные модели организа�

ции диагностического и лечебного процесса, в которых будут созданы

максимально благоприятные условия для психологической адаптации

больного, формирования приверженности к дальнейшему наблюдению,

лечению: доверенные врачи, дневной стационар, отделения хронических

вирусных заболеваний в районе проживания пациента, госпитализация в

стационар Центра СПИД. Введение системы поощрений, возможно при�

менение стратегии DOT (Directly Observed Treatmen — лечение под непо�

средственным наблюдением) для повышения приверженности к терапии

среди потребителей инъекционных наркотиков, предназначены для све�

дения к минимуму барьеров, препятствующих формированию привер�

женности к лечению в этой категории больных.

Из числа лиц с коинфекцией ВИЧ/ХВГ (238 человек) ВААРТ прекра�

тили 101 (42,4% человек) и продолжали лечение только 57,6%. Из тех, у

кого не был диагностирован ХВГ, ВААРТ прекратили лишь 34,7%, соот�

ветственно 65,3%, остались привержены ВААРТ. При наличии ХВГ па�

циенты с большей вероятностью прекращали лечение (p=0,057). В ре�


135

Наркотический

ПоловойДо

ля

пр

ив

ер

жен

ны

х

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

Время от начала лечения (мес)

0 10 20 30

Рисунок. Удержание на терапии в зависимостиот пути инфицирования.

зультате анализа с использованием метода Каплана�Мейера было показа�

но, что лица с хроническими вирусными гепатитами значительно быст�

рее прекращали терапию, чем без него (p=0,008).

В таблице 3 представлены причины прекращения ВААРТ в исследуе�

мой группе.

В группе обследуемых больных у 52 (8,6%) пациентов, несмотря на

проведение ВААРТ, наблюдалось прогрессирование заболевания, кото�

рое закончилось летальным исходом. При анализе зависимости частоты

летальных исходов от выраженности иммуносупрессии было отмечено,

что чем ниже был уровень СD4�лимфоцитов в начале лечения, тем выше

была смертность пациентов. Была выявлена статистически достоверная

разница между группами с различным содержанием CD4�лимфоцитов

при использовании теста Кохрана�Мантеля�Ханзеля (р <0,0001).

Из 52 ВИЧ�инфицированных больных, умерших в процессе проведе�

ния ВААРТ, более 70% (38 человек) умерли в течение первых 6 месяцев

лечения. Это была категория пациентов с поздним выявлением на стади�

ях заболевания 4Б, 4В, несвоевременным обращением за медицинской

помощью, и, соответственно, поздно начатой ВААРТ. Наиболее частой

причиной смерти этих больных явился туберкулез (табл. 4).

После кратковременного перерыва в приеме препаратов возобновили

лечение 23 пациента, и у одного из них, несмотря на проводимое лечение,


136


Причины прекращения ВААРТ и уровень СD4�лимфоцитов при начале лечения

СD4�лимфоциты

в начале ВААРТ

Прекратили

лечение

Причины прекращения ВААРТ

Самостоятельное Смерть

n n % n %

Более 350 кл/мкл 17 17 10,0 0 0

200–350 кл/мкл 65 58 34,1 7 13,5

199–50 кл/мкл 89 70 41,2 19 36,5

Менее 50 кл/мкл 41 17 10,0 24 46,2

Нет данных 10 8 4,7 2 3,8

Всего 222 170 100 52 100


137

наблюдалось прогрессирование заболевания. У 15 человек, возобновив�

ших ВААРТ, удалось установить причины первоначального прекращения

лечения. Ими были: возобновление употребления наркотиков и алкоголя

у 7 (46,7%) человек (95%=21,3–73,4%), побочные эффекты ВААРТ у 6

(40%) человек (95%=16,3–67,7%). В целом эти две причины отвечали за

86,7% всех случаев прекращения приема. Работа по анализу причин, по

которым больные прекратили ВААРТ продолжается.

Заключение. Несмотря на прилагаемые усилия по обеспечению при�

верженности терапии, потери остаются высокими. Всего из 587 пациен�

тов 222 (37,8%) больных к моменту исследования прекратили лечение. Во

время ВААРТ умерли 52 человека (8,9%) и 170 (29%) прекратили терапию

самостоятельно. Прием наркотиков продолжает оставаться основным

фактором риска прекращения терапии. Также, важным фактором риска

является наличие ХВГ у больных с ВИЧ�инфекцией. Позднее назначения

ВААРТ является неблагоприятным фактором, влияющим на результат

исхода лечения. Соответственно, при планировании назначения ВААРТ

необходимо принимать эти факторы во внимание.

Редакторы: М. В. РусановаОригинал�макет: К. Н. Жевняк

Издательство «Балтийский медицинский образовательный цетр»190020, Санкт�Петербург, ул. Бумажная, д. 12

Подписано в печать 8.04.2012 г. Формат 60×841/16. Бумага офсетная. Гарнитура Литературная. Печать офсетная. Печ. л. 5. Тираж 2000 экз.

Отпечатано в ООО «РИП�СПБ», Санкт�Петербург

МЕДИЦИНСКИЙ ТЕМАТИЧЕСКИЙ АРХИВ

№1

2013

армако-кономика

ВИЧ инфекции-

Санкт-Петербург

Под редакцией:А.Н.Белякова и Н.В.Сизовой

Издательством«Балтийский медицинский образовательный центр»

выпускаются

Подписные издания:

ПОДПИСНОЙИНДЕКС

5 7 9 9 1


5 7 9 9 0


5 7 9 9 9

МЕДИЦИНСКИЙТЕМАТИЧЕСКИЙАРХИВ

№1

2013

армако-кономика

ВИЧинфекции -

Санкт-Петербург

Подредакцией:А.Н.БеляковаиН.В.Сизовой

Издательством«Балтийскиймедицинскийобразовательныйцентр»

выпускаются

Подписныеиздания:


57991


57990


57999

Documents

CC new - 6 · 2020-06-03 · УДК 338 + 616.9 ББК 55.14 Фармакоэкономика ВИЧинфекции.Под ред. Н.А.Белякова и Н.В.Сизовой