UE8 – De l'agent infectieux à l'hôteJJH

Date : 27/04/16 Horaire : 9h30-10h30Promo : P2 2015-2016 Enseignant : JJHRonéistes : SOUPIN-COULIN Quentin AKBARALY Mourtaza

Prion (PRP)Un ou de multiples agents infectieux pouvant donner plusieurs

types de maladies   ?

I. Les maladies à prions

1. Généralités 2. Les différentes maladies à prions 3. Caractéristiques clinico-biologiques de ces pathologies 4. Autres faits historiques

II. La protéine prion   : Transformation et Transmission

1. Neuropathologie 2. Nature de l'agent infectieux   : hypothèse et contre-hypothèse 3. Deux formes de la protéine 4. Mutation et polymorphisme

III. Protéine prion normale

1. Caractéristiques moléculaires 2. Fonctions physiologiques 3. Distribution

IV. Protéine Prion résistante

1. Mécanismes pathologiques 2. Rôle du système immunitaire

V. Screening et Diagnostic

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Introduction : Le prion va faire partie d’une nouvelle classe d’agents infectieux totalement différent de ceux qu’on connaît déjà de nature bactérienne, virale etc... C’est le dernier type d’agent infectieux qu’on a découvert et il existe encore des incertitudes.

I. Les maladies à prion

1. Généralités

Les maladies à prion correspondent à des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) = Transmitted spongiform encephalopathy (TSE).

Il s'agit d'affections neurodégénératives du SNC :- regroupant des maladies humaines (Maladie de Creutzfeldt-Jakob = CJD) et animales (Encéphalopathie Spongiforme Bovine = ESB = « Vache folle ») - toutes mortelles, pas de traitement actuellement - mettant en cause un nouveau groupe d'agents infectieux : les Agents transmissibles non conventionnels (ATNC), avec la protéine prion : PRPSC ou résistant (va résister à la protéinase K) dérivée de PRPC normale - avec accumulation de la protéine anormale (avec une configuration anormale) formant des « trous » dans le cerveau entrainant la mort des neurones (aspect spongieux).

A noter :PRPC = protéine du prion, forme cellulaire (forme normale ou sensible, produite essentiellement par le système nerveux central) PRPSC = protéine du prion, forme « scrapie » ou « résistante » (anormale, pathologique, toxique)

Les prions sont des protéines normalement présentes chez l’homme et pour des raisons encore indéterminées vont pouvoir adopter une structure différente de la forme normale.

2. Les différentes maladies à prion

Chez l’homme :1. Kuru (première EST décrite, en 1956) 2. Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ ou CJD, 1920)3. Syndrome Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS) 4. Insomnie Familiale Fatale (IFF) composantes génétiques qui, dans certains cas peuvent intervenir5. Nouvelle variante de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ, 1996) le cervelet est touché, apparue

secondairement à l’ESB (épidémie en Grande-Bretagne).

Chez l’animal :1. Tremblante du mouton et chèvre (ovins, 1732)2. Maladie du dépérissement chronique des ruminants sauvages3. Encéphalopathie spongiforme féline4. Encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, 1986) ou maladie de la vache folle : BSE « mad cow

disease »

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Même si ces maladies sont liées à un même agent infectieux, les zones du SNC affectées ne sont pas identiques :

Passe vite sur la diapo

A. Le KURU

En 1957 : Première description : dans une tribu de Papouasie-Nouvelle-Guinée qui se trouvait affectée d’une maladie appelée Kuru (le terme, kuru, signifiant « trembler » dans la langue des membres de la tribu).Etude épidémiologique et description par le virologiste Carleton Gajdusek qui observe que cette tribu pratique le cannibalisme (= manger le cerveau des défunts).Des tissus sont envoyés aux USA et les études neuropathologiques révèlent des atteintes du cerveau avec une forme spongieuse. Le fait que la maladie touche plusieurs membres d’une famille, faisait penser à une origine génétique (mais on s’est rendu compte plus tard que la transmission se faisait par la consommation de cerveau).

B. Le SCRAPIE chez le mouton

Même symptôme retrouvé chez les moutons avec grattage = Scrapie (nom donnée à la PRPsc)

La conclusion a donc été l'existence d'un agent commun entre ces trois pathologies mortelles, l'Agent Scrapie (Sc), difficile à mettre en évidence

3. Caractéristiques clinico-biologiques de ces pathologies

- Maladie chronique à incubation longue : plusieurs années (3 à 30 ans) sans symptômes.Mais dès que les premiers symptômes apparaissent l’évolution de la maladie est très rapide et fatale (2 à 5ans après l’apparition des symptômes) => maladie mortelle sans remède. - Pas de signes inflammatoires / immunitaires dans le cerveau (→ différent d’un virus, d’une bactérie)- Pas de démyélinisation (donc pas d'infiltration des cellules de la réponse immunitaire, ce n’est pas une maladie auto-immune qui fait intervenir des auto-anticorps)

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Pas de façon de diagnostic

Certain chez l’homme avant le décès.

Les observations ont montré que ces différentes pathologies ne touchaient pas les mêmes régions du SNC.

Dans la MCJ ça touche le cerveau.

Dans le Kuru ça touche le cervelet.

Lors d’infection qui touche le SNC, classiquement on cherche dans le LCR et le sang la trace de bactérie, virus ou champignon mais dans le cas des EST on ne voit pas ces agents infectieux et il n’y a pas non plus d’infiltration leucocytaire.Ici lorsqu’on cherche une réaction inflammatoire, on ne voit pas d’infiltration leucocytaire mais cependant on n’observe pas une activation de la microglie (macrophage du SNC) ainsi que des cellules astrocytaires (cellule de soutien du SNC). Donc dire qu’il n’y a absolument pas de marqueurs inflammatoires est faux, au niveau microscopique on l’observe mais on ne voit pas d’infiltration massive leucocytaire classique. A l’oral, il dit que l’on n’a pas d’activation des microglies cette année.

4. Autres faits historiques

1966 : Démonstration du caractère transmissible du Kuru au chimpanzé.

1967 : Alper et Pattison suggèrent que l'agent infectieux a une taille très petite, inférieure à celle des virus (hypothèse virale pas totalement abandonnée aujourd’hui)

1967 : Griffith propose l'hypothèse de protéine seule (« protein only ») ayant adopté un repliement anormal. Mais pas de preuves tangibles...

1982 : Prusiner (LE nom à retenir dans la découverte de la maladie à prion) et ses collègues montrent que : - Les traitements physiques et chimiques détruisant les acides nucléiques sont incapables d'inactiver l'agent infectieux.- A l'inverse, tous les procédés qui détruisent ou détériorent les protéines entraînent une inactivation importante de l'agent infectieux. Prusiner propose d'introduire un nouveau terme pour désigner ce nouveau type d'agent infectieux : Prion.

A l’époque même en 1982, dire qu’une protéine pouvait être un agent infectieux passait assez mal auprès de la communauté scientifique.C’est que très récemment à partir des années 2000 qu’on commence à accepter cette possibilité.

II. La protéine prion   : Transformation et Transmission

1. Neuropathologie

Le prion est une protéine normale du SNC mais aussi un agent infectieux. La forme normale, cellulaire du prion : PRPC peut évoluer vers une forme anormale «   scrapie   » PRPSc.

Cette forme pathologique PRPSc va constituer des plaques neurotoxiques par accumulation et dépôts dans le cerveau (car PRPSc insolubles). Au niveau cellulaire ces plaques présentent une activité cytotoxique entrainant la formation de cavités au sein des neurones qui vont mourir par apoptose.

Dans un même temps, ces PRPSc sont capables d'activer les cellules gliales : elles induisent prolifération et hypertrophie et on assiste à ce moment-là à une gliose.

Ces maladies à prion sont considérées transmissibles mais non contagieuses.Transmission pas consommation de broyats de cerveaux ou de viandes animales contagieuses.(Quelqu’un atteint de « vache folle » ne peut pas vous transmettre la maladie comme ça à moins que vous lui mangiez la cervelle...)

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Aspect spongiforme : Grosses vacuoles blanches au sein des neurones qui entrent en apoptose et laissent des espaces vides.

Formation d’une spongieuse et une activation des astrocytes (marqueur GFAP) avec accumulation de prions.

Prions que l’on peut détecter dans les tissus en utilisant tout simplement des Ac spécifiques (mais on le verra plus loin que ces Ac ne différencient pas les PrionsC normaux des PrionsSC pathologiques)

2. Nature de l'agent infectieux   : hypothèse et contre-hypothèse

En 1982, Prusiner a émis l'hypothèse de « la protéine infectieuse seule ».Mais il restait cependant extrêmement prudent en disant que cet agent était probablement de nature protéique mais qu’il n’excluait néanmoins pas une possible cause virale.

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Laura Manuelidis encore aujourd’hui s'oppose farouchement à cette hypothèse en observant de petites particules intracellulaires de l'ordre de 25 nm, qu'elle estime proches des virus. La contre-hypothèse du virus (et non pas « une protéine infectieuse ») est donc toujours d'actualité.

3. Deux formes de la protéine

PRPC: normale PrP pathologique : PrPSc (scrapie) = PrPres (résistante à la protéinase K)

Des modifications biochimiques distinguent la forme normale de la forme scrapie. On observe pour la forme anormale PRPSc :

- une diminution de la solubilité dans les détergents

- une résistance à la digestion par la Protéinase K +++

Diagnostique

- une résistance au clivage par la PI-PLC(à noter que la protéine prion PRP est fixée à la membrane cytoplasmique par une ancre GPI clivé par une phosphatidylinositol spécifique qui va la rendre soluble). Lorsqu’elle change de conformation, la protéine PRP ne pourra plus être clivée et va ainsi s’accumuler au niveau des membranes cytoplasmiques mais aussi intra-cellulaires. Dans le cas de la pathologie, la libération dans le milieu extérieur, ne se fera que lors de l’apoptose des neurones.

Prusiner a fait les premières hypothèses sur le mode de passage de la forme cellulaire du prion à la forme scrapie anormale. Selon son modèle, l'évolution pathologique est causée par un changement de conformation de la protéine cellulaire normale (PRPC) en une forme pathogène PRPSc.

La PRP normale est indispensable au bon fonctionnement du SNC, donc pour que la maladie se développe il faut qu’il y ait chez le sujet des PRPC qui vont ensuite subir une conversion pour devenir pathologique.

L'expression du gène prp est indispensable à la propagation et à la réplication de l'agent infectieux.

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Qu’est ce qui permet ce changement conformationel   ?

On remarque qu’il existe une barrière énergétique qui empêche une PRPC qui a adopté une conformation normale de passer sous la forme anormale spontanément ou naturellement. Donc une PRP C toute seule n’a pas la capacité de passer en PRP SC résistante et pathologique. Par contre l’association d’une PRPC normale avec une PRPSC anormale suffit à convertir une PRPC normale en PRPSC anormale CONTACT. Forme PRPsc est plus stable que PRPc.

Il y a donc nécessité d'un contact (= apport d’énergie) entre la forme normale et la forme pathologique constituant un hétérodimère et permettant (par ce contact) le changement de conformation sous forme d'un homodimère de scrapie. Cette consommation des formes normales, transformées en formes pathologiques, permettrait alors l'accumulation de PRPSc et la formation de plaques amyloïdes toxiques (comme on peut le voir dans la maladie d’Alzheimer).

Mais la question de l'origine de la première forme scrapie (qui initie le changement conformationnel des autres formes normales) se pose toujours...Il y aurait des hypothèses de premières mutations de PRP mais on n’a aucune preuve...

On remarque, que PRP SC et PRP C ont :- Même composition biochimique- Structures 2aire et 3aire différentes

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- Nombre hélices alpha et feuillets béta diffèrent Expliquant la résistance à digestion par PK et PI-PLC pour la protéine anormale.

On ne sait pas aujourd’hui, comment cette première conversion se fait mais on connaît les conséquences.

Conséquences de cette modification de la forme normale en forme pathologique ou résistante :

L’accumulation de PRPsc (avec des dépôts comme dans la maladie d’ALZHEIMER) va diminuer la biosynthèse de la forme classique de la PRPc (qui possède son ancre GPI dans la chaine) et du fait de ce changement de conformation on peut voir apparaître des PRP qui sont capables de s'ancrer dans la membrane avec un domaine transmembranaire soit au niveau C-Terminale ou soit N-Terminale provoquant ainsi une accumulation de prions cytoplasmiques et de dépôts de prions extracellulaires :- Prions cytoplasmiques : toxique pour les neurones- Prions extracellulaires : activation de la microglie

Il semble donc aujourd'hui qu'il existe plusieurs formes anormales du prion.Le passage de la forme normale à pathologique se fait soit par l’introduction d’une protéine anormale, soit par des mutations.

3 formes de PRP : GPI = forme normale Ctm = C-terminal transmembranaire Ntm = N-terminal transmembranaire

Détection de PRPres :

- Pas d’Anticorps spécifiques de l’une ou l’autre des formes - Mais PrPres se distingue de PrPsen par résistance à la protéolyse totale par la protéinase K

Méthode de détection :

- Digestion de PrPsen - Puis détection de Prpres par AC

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Destruction totale :

- Solides (tissus, matériel chirurgical) : autoclave 135°C 4,5 heures on a donc été contraint de changer nos méthodes de stérilisation (avant 120 degrés pendant 1h30). - Liquides : idem ou traitement par NaOH 1N

Le diagnostic de la maladie à prion est confirmé qu’en post-mortem. Cependant on peut détecter les prions grâce à des Ac mais qui ne sont pas spécifiques de la forme pathologique PRPSC. On a donc des Ac qui ne différencient pas des prions normaux de prions anormaux.

Pour isoler les prions anormaux on va donc exploiter la capacité de la protéine prion normale (ou sensible) à être hydrolysée par la protéinase K (PK) = digestionOn va détecter un certain nombre de prions, on traite à la PK, les PrionsC sensibles seront donc digérés et il nous restera plus que les PRPSC

On peut aussi aujourd’hui décontaminer dans les milieux de soins- Matériel solide, de chirurgie : Autoclavage = chauffage à 135°C pendant 4-5h - Liquide : Autoclavage ou traitement à la soude NaOH 1N

Question/Réponse : La PRPSen c’est la même chose que la PRPc

4. Mutation et polymorphisme

Des études ont montré l'existence de formes héréditaires facilitant le passage de la forme normale du prion à la forme anormale. Il existe des mutations particulières qui sont plus fréquentes chez les sujets à EST que chez les sujets sains :

Si on regarde dans le gène du prions, il y a un certains nombres de mutations mais une en particulier à attirer l’attention c’est la transformation dans le codon 129 d’une méthionine en valine qui est plus fréquemment rencontré chez les sujets malades

Mais ce phénomène de transformation est resté sans preuves

Si l'on considère par exemple la Maladie de Creutzfeldt Jacob (CJD) :

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- 80% des cas sont d'origine sporadique (aucun lien familial) de survenue spontanée et aléatoire. Incidence de 1 à 2 cas / millions d'habitants / an. → aucune mutation génétique associée Maladie dans la majeure partie des cas sans cause apparente

- 10% des cas sont d'origine iatrogène (liés à des actes médicaux). Avant 1987, traitement par hormones de croissance issues de l'hypophyse de sujets consentants (parfois porteurs de la forme pathologique...) et réinjectées à des patients + utilisation d'instruments chirurgicaux contaminés.

Mais on a vu que les formes génétiques de maladies à prion existent : - Formes génétiques (10%) : CJD familiale, syndrome de GSS, Forme d’Insomnie Familiale

Progression de la nv-CJD :

- le nombre de cas sporadiques de CJD à tendance à diminuer depuis la fin des années 90

- la nv-CJD, apparue peu avant 1995, était celle qui prenait le plus d'ampleur, mais a commencé à régresser à partir des années 2000.

En 1998 : 27 cas en Grande Bretagne (1 en France) et 280 000 carcasses de bovins affectés d’encéphalopathies spongiformes bovines (ESB)

Hypothèse : contamination alimentaire par l’agent de l’ESBTrès probable mais difficile à démontrer Preuve indirecte : les 2 agents (nouvelle CJD et ESB) provoquent même maladie et mêmes lésions dans le cerveau de rongeurs De plus on a l’exemple du kuru d’origine alimentaire

Point obscurs :Mécanisme de résistance à la digestion Passage de la barrière intestinale ?? De plus on a l’exemple du Kuru d’origine alimentaire (transmissible à l'animal)

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III. La protéine Prion normale

1. Caractéristiques moléculaires

Le Prion adopte cette structure lorsqu’il est ancré dans la membrane grâce à son ancre GPI. Dans la forme pathologique, son ancrage est totalement modifié, ce qui est à l’origine de son accumulation au niveau des neurones.

Mais hormis quelques mutations, il n’y a pas de différence majeure dans la séquence protéique entre PRPc et PRPsc

2. Fonctions physiologiques

En réalité, on ne sait pas trop à quoi sert la protéine prion. Plusieurs hypothèses quant à leur implication dans :- La fonction post-synaptique ?- Le transport du cuivre ?- Défense contre le stress oxydant - Capable de réaliser des cycles d’endocytose-exocytose

La seule chose dont on est (à peu près) sûr est que la PRP est capable de réaliser des cycles d'endocytose-exocytose (membrane cytoplasmique – membranes intracellulaires)

3. Distribution

La PRPC est ubiquitaireOn la retrouve dans : - Système Nerveux Central : cortex cérébral et cérébelleux, hippocampe, tronc cérébral... (exprimée par neurones et glie : astrocytes, microglie) aussi bien chez l'embryon que chez l'adulte.

- Système Nerveux Périphérique : neurones des plexus du tube digestif

- Muscle squelettique (jonction neuromusculaire)

- Organes lymphoïdes (rate, ganglion, amygdales, thymus → prélèvement des amygdales au lieu d'une ponction dans le système nerveux) : lymphocytes, monocytes, cellules réticulaires dendritiques (présentatrices d'antigènes)

- Sang circulant :→ plaquettes (expriment la moitié de la quantité totale des protéines du prion),

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→ sérum (exprime l'autre moitié) : lymphocytes et monocytes circulant intérêt de la leucodéplétion avant transfusion

- Testicule, ovaire, intestin, poumon, pancréas (ilots endocrines), glandes salivaires (à sécrétion muqueuse), foie, estomac, rein (certaines portions tubulaires du néphron)...

- Placenta +++ (transmission fœto-maternelle ?)

IV. Protéine prion anormale

1. Mécanismes pathologiques Comment un prion qui entre par voie digestive fait pour arriver au SNC pour induire la mort des neurones :

Contamination la plus classique est par voie orale Puis ces prions anormaux résistent à la digestion et passe la barrière digestive Pour ensuite contaminer les cellules du système immunitaire et à ce niveau-là le prion commencerait sa réplication et donc la conversion de PRPsensible en PRPrésistante

Toxicité : accumulation de la forme anormale dans les lysosomes - altération lysosomes - apoptose neuronale Et ils gagneraient enfin le SNC via le SNP, c’est là que commence la toxicité du prion sous forme de plaque.

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Schématisation du circuit de la protéine prion jusqu'au SNC

Comment agit alors la forme scrapie du prion PRPSc au sein du SNC ?

Coupe histologique de la substance grise d'un cerveau de mouton atteint de tremblante

Photo de droite : dans les neurones, il y a accumulation de la forme anormale du prion entrainant la formation de grosses vacuoles qui occupent la majeure partie de la cellule. Les organites et le noyau sont repoussés en périphérie jusqu'à destruction du neurone par apoptose.→ Donc la PrPSc induit l'apoptose des neurones conduisant à un phénomène de neurodégénérescence.

Mécanisme au niveau cellulaire :Page 13 sur 17

La forme scrapie du prion agit sur la mitochondrie au sein du neurone et entraîne l'activation de pro-caspase et la libération de Ca2+ mitochondriale qui vont activer l’apoptose ainsi que des hydrolases (destruction de la cellule par fragmentation).

Donc on a non seulement une mort de la cellule mais en plus les protéines de prions qui vont s’accumuler dans le milieu extracellulaire vont activer les cellules de la microglie phagocytaire qui seront recrutées au niveau de ces plaques de prions et mettant en jeu leur activité cytotoxique pour entrainer des dommages collatéraux et accélérer la mort des neurones, même ceux qui ne sont pas « malade ».

Voilà chronologiquement ce qui se passe lorsqu’on injecte du PRPsc :

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Pathologie expérimentale

Lorsque l'on fait l'injection au niveau du SNC de protéines prion résistantes, on observe l'apparition de dépôts intracellulaires de ces formes anormales qui sont dans un premier temps non fibrillaires mais que 60 jours après !! Ce qui veut dire qu’avant on n’a aucun symptôme.

La cytotoxicité commence par une perte des synapses et une atrophie des dendrites à partir du 3 ème mois.

Il faudra attendre quasiment 150 jours pour voir apparaître l’activation des cellules astrocytaires et micro gliales.

La mort neuronale intervient à partir du 165 ème jour bien avant que les premiers signes cliniques de tremblements apparaissent qui eux apparaissent au bout de 180 jours.

Même expérimentalement, c’est un mécanisme qui prend énormément de temps à se développer.

2. Rôle du système immunitaire   : le complément

C’est le système immunitaire inné qui intervient dans les maladies à prion, le SI adaptatif n’existe pas dans le SNC.

Les microglies (SI inné) ont la capacité de reconnaître les particules du prion sous formes anormales et on observe alors des mécanismes d’attaque par le complément notamment.

On observe une co-localisation entre les plaques à prions et les facteurs de complément C1q et C3.

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Question ronéo de l’année 2013 :

Question : Pourquoi dit-on que les maladies à prion ne font pas intervenir de processus inflammatoire alors qu'il y a bien intervention de l'immunité, du complément, de microglies... ?

Réponse : Dans une maladie à prion, en périphérie, il n'y a aucun signe de la production de cytokines inflammatoires, etc. Dans le cerveau, lorsqu'il y a une phase active de destruction, on aura production de certaines cytokines mais on n'observera pas de mécanisme classique d'infiltration par des cellules du système immunitaire. La seule réaction est celle des microglies. Alors que dans d'autres pathologies, on va avoir infiltration de lymphocytes T et B dans le SNC. L'intervention du complément dans les maladies à prion va permettre d'activer les récepteurs au C1q, au C3, contribuant à l'attaque des cellules. Mais il n'y a pas de schéma classique d'inflammation (pas de signes caractéristiques de l'inflammation).

Lorsque les neurones vont mourir, ils vont stimuler d'autres cellules gliales qui sécrèteront alors des facteurs pro-inflammatoires permettant recrutement et activation (des microglies, des mastocytes) : une réaction inflammatoire se met en place mais elle n'est pas classique (comme on peut le voir en périphérie dans d'autres pathologies). Dans les maladies à prions il n'y aura par exemple pas de phénomène de vasodilatation, ni d'augmentation de la perméabilité vasculaire...

V. Screening et diagnostic Que peut-on faire aujourd'hui contre les maladies à prion ?

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Concrètement, pas grand-chose...

Aujourd’hui il n’existe pas de traitement contre les EST

Mais la problématique est essentiellement une problématique de diagnostic :On essaye d’identifier les sources de contamination et tester alors l’innocuité de viandes animales, de tissus lors des greffes, des dons de sang etc... On est donc encore à l’étape initiale d’essayer de développer des méthodes diagnostiques et d’essayer de suivre l’évolution des cas d’EST dans la population.

Pour confirmer un cas d’EST aujourd’hui on ne dispose que des méthodes d’Ac et digestion à la PKEt malheureusement souvent la confirmation se fait post-mortem.

Mais sinon tant que la personne est vivante, le diagnostic est essentiellement basé sur des signes cliniques du patient et des analyses biochimiques et électrophysiologiques mais qui n’ont qu’un rôle d’orientation et ne permettent en aucun cas de confirmer un cas d’EST.

Cependant le diagnostic du variant de la maladie de CJ (nouvelle CJ) pendant la phase symptomatique est plus rationnel puisque la détection de la PrPSc dans des biopsies d'appendice et d'amygdale est un test fiable

Donc, globalement, tant que les symptômes ne sont pas apparus, on ne peut poser le diagnostic. Une fois les symptômes apparus, le diagnostic est clinique et on confirme la présence de la forme anormale du prion par des prélèvements et analyses, notamment la détection via la méthode de digestion/Anticorps. Mais il n'existe pas de traitement pour les maladies à prion.

CONCLUSION : Le prion fait partie de ces nouvelles pathologies contre lesquels on a très peu de moyens.On agit surtout par de la prévention et le seul moyen qu’on ait trouvé est de décontaminer tout matériel suspect pour éliminer les PRPsc.

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