CH5 Approche à la RADIOPHARMACIE - cours, examens · 2017-06-12 · GAMMA-CAMERA Image = scintigraphie 12 PR N BEN RAIS AOUAD Pr N Ben Rais Aouad 12. Images morphologiques mais surtout

CH5 Approche à la

RADIOPHARMACIE

PR N BEN RAIS AOUADPR N BEN RAIS AOUAD

Chef de service de médecine nucléaire IBN SINA

Directeur de l équipe de recherche en oncologie nucléaire IBN SINA

1 PR N BEN RAIS AOUAD

Approche à la radiopharmacieApproche à la radiopharmacieApproche à la radiopharmacieApproche à la radiopharmacie


PLAN

A-RADIOPHARMACEUTIQUESde ROUTINE

II-RADIOPHARMACEUTIQUESUtilisés en DIAGNOSTIC

I-GENERALITES

B-RADIOPHARMACEUTIQUES de la TEP

III-RADIOPHARMACEUTIQUES

Utilisés en THERAPIE

IV- LEGISLATION et REGLEMENTATION


I-GENERALITES


La découverte de la radioactivité artificielle en 1934 par Irène et Frédéric Joliot-Curie

HISTORIQUE: Radioactivité et médecine

a été à l'origine de l'émergence d'une

discipline médicale nouvelle,

la médecine nucléaire.


IDEES?

Production des isotopes radioactifs des éléments constituants de la matière

Propriétés identiques de point de vue biochimique

Seule différence= émission d’un rayonnement électromagnétique ou particulaire

◆ Utilisation comme traceur: révélation des phases du processus dynamique biochimique dans lequel il est engagé: diagnostic

◆ utilisation pour corriger certaines fonctions: thérapie6 PR N BEN RAIS AOUAD

Premières applications médicales des radioéléments

� -USA: 1936, utilisation du 32P comme agent thérapeutique de la leucémie (université de Californie à BERKELEY)

-utilisation de l’iode 131 dans l’étude du fonctionnement �

Utilisation du pouvoir destructeur (ionisant) de l’énergielibérée lors des transmutations nucléaires pour détruire les cellules pathologiques

-utilisation de l’iode 131 dans l’étude du fonctionnement thyroïdien

�

-1940: utilisation de l’iode 131 pour traiter certaineshyperthyroïdies

�

La naissance d’une nouvelle spécialité médicale

LA MEDECINE NUCLEAIRE7 PR N BEN RAIS AOUAD

RadioactivitéRadioactivitéRadioactivitéRadioactivité

Emission α : noyaux d'hélium:Thérapie

Emission β : électrons:Thérapie++++

Emission γ : photons :Diagnostic

• Période heures, jours

• Energie keV

• Activité Bq, Ci = 3.7 x 1010 Bq8 PR N BEN RAIS AOUAD

αβ

γγγγ

Feuille de papier qlq mm d’aluminium qlq cm de Plomb

RadioactivitéRadioactivité

particules α ne traverse pas le papier

particules β ne traverse pas l’aluminium

Rayons γ ne traverse pas le Plomb9 PR N BEN RAIS AOUAD

APPLICATIONS DE LA MEDECINE NUCLEAIRE

DIAGNOSTIC THERAPIEDIAGNOSTIC

IMAGERIEFONCTIONNELLE

THERAPIE

RADIOTHERAPIEMETABOLIQUE

RADIOTHERAPIE INTERNE

INVESTIGATIONS SANS IMAGERIE

(,Radioanalyse, RIAAUTRES….)



Les images de médecine nucléaire sont des images d’EMISSION:

Injection IV R* se fixe sur un organe (tissu):

( Absorption,Inhalation) émission de rayonnement γγγγ

Détecté par scintillation solide:GAMMA-CAMERA

Image = scintigraphie

Pr N Ben Rais Aouad 1212 PR N BEN RAIS AOUAD

� Images morphologiques mais surtout fonctionnelles(avantage par rapport à la radiologie) :Visualise l’organe sous plusieurs incidences et permet de suivre au cours du temps les variations de l’activité détectée : images dynamiques ≡ spécificité de la médecine images dynamiques ≡ spécificité de la médecine nucléaire.

Pr N Ben Rais Aouad 1313 PR N BEN RAIS AOUAD

Médecine nucléaire diagnostiqueMédecine nucléaire diagnostiqueMédecine nucléaire diagnostiqueMédecine nucléaire diagnostique

�Ciblage : le traceur

� Émission : le marqueur� Émission : le marqueur

� Localisation : le détecteur

�Traitement : l'ordinateur

� Interprétation : le médecin14 PR N BEN RAIS AOUAD

Emission : le marqueurle marqueurle marqueurle marqueur

traceur marqueur radioactif

iode 123I, 131Itraceur = marqueur

microsphèresalbumine + 99mTc


Ciblage : le traceur

�Thyroïde : iode

� Poumons : perfusion:microsphères albumineventilation :xénon

�Cœur : cavités :globules rouges�Cœur : cavités :globules rougesmyocarde :thallium, MIBI

�Rein : diurétiques (DTPA)

�Os : diphosphonates (HMDP)


Dahir n° 1-06-151 du 30 Chaoual 1427 (22 novembre 2006)Portant promulgation de la loi n° 17-04 portant

code dumédicament et de la pharmacie.

Article 9:Le médicament radio pharmaceutique : « est tout médicament contenant un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins médicales sous forme de générateur, trousse ou précurseur ».On désigne sous les noms de :

* Générateur, tout système contenant un radionucléide parent* Générateur, tout système contenant un radionucléide parentdéterminé servant à la production d’un radionucléide de filiationobtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans unmédicament radio pharmaceutique ;

* Trousse, toute préparation qui doit être reconstituée ou combinéeavec des radionucléides dans le médicament produit radiopharmaceutique final ;

* Précurseur, tout autre radionucléide produit pour le marquageradioactif d’une autre substance avant administration.


II- RADIOPHARMACEUTIQUES utilisés en DIAGNOSTIC


A- RADIOPHARMACEUTIQUES de ROUTINE


RADIOPHARMACEUTIQUES:

Ces radionucléides émettent des rayonnements dont L’énergie et le pouvoir de pénétration permettent:

DEFINITIONS

-Suivre le devenir du Médicament (traceur) -Etudier la morphologie et la fonction d’un

organepar comptage externe

de la radioactivité à l’aide de gamma-caméra

Soit d’irradier spécifiquement certains organes

Utilisation thérapeutique 5 à 10%

Utilisation diagnostique: 90 à 95%


MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES:

Spécialités pharmaceutiques Préparations

20-30% 70-80%

DEFINITIONS

prêtes à l’emploi radiopharmaceutiques

Trousse(vecteur)

Radionucléide(marqueur)

+

Générateur Précurseur21 PR N BEN RAIS AOUAD

Trousse:

«Toute préparation qui doit être reconstituée ou combinéeavec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final »

Préparationsradiopharmaceutiques

Trousse(vecteur)

Radionucléide(précurseur)

+

DEFINITIONS

Rôle de vecteur

Grand tropisme pour l’organe que l’on veut explorer (diagnostic) ou irradier (thérapie)

Non radioactif (froid)

Généralement présenté sous forme lyophilisée

Environ 30 à 40 molécules commercialisées

(vecteur)(précurseur)


Générateur de radionucléide:« Tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou partoute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique

Système permettant la production au sein du servicede radionucléides de courte période par décroissance

DEFINITIONS

de radionucléides de courte période par décroissance d’un radionucléide père générant un radionucléide fils.

Ex: Générateur de 99Mo/99mTc

Radionucléide père : 99Mo (T=67h)Support : alumine(Al2O3)Eluant : NaCl 0.9%Radionucléide fils : 99mTc (T=6h)



Précurseur:« Tout autre radionucléide produitpour le marquage radioactifd’une autre substance avant son administration »

Préparationsradiopharmaceutiques

traceur

Trousse(vecteur)

Radionucléide(précurseur)

+

DEFINITIONS

Radionucléide produit par un autre système que le générateur(cyclotron ou réacteur)

Utilisé pour marquer la molécule vecteur et permettre sa détection(diagnostic) ou l’irradiation du tissu considéré (thérapie)

Rôle de marqueur

Généralement présenté sous forme de solution injectable

(vecteur)(précurseur)


Principe de marquage

Le radioisotope marqueur peut être fixé au vecteur par:

-fixation: cas des halogènes (123I, 18F) par liaison simple

obtention des molécules marquées par synthèse chimiqueou échange isotopique.

DEFINITIONS

� 18FDG O

18FOH

OH

OH

HO

� 123I-MIBG, 131I-MIBG26 PR N BEN RAIS AOUAD

-complexation: cas des métaux de transition et post transition Polycoordonnées (99mTc, 111In) => implication de plusieurs liaisons implication de plusieurs liaisons Métal-ligand


Production au cours des réactions nucléaires produites soit:- Dans réacteur nucléaire- Dans un cyclotron

• Fission nucléaire

- 99Mo, 131I , 137Cs

Réacteur nucléaire

PRODUCTION DES RADIOISOTOPES

- 99Mo, 131I , 137Cs

• Capture de neutrons(bombardement neutronique d’une cible)

- 99Mo, 131I, 32P, 125I


• Bombardement avec des particules chargées- accélérateur linéaire ou cyclotron-Accélérateur basse énergie (10 à 18 MeV):

Cyclotrons


11C, 13N, 15O,18 F

- Accélérateur haute énergie (à partir de 30 MeV):67Ga, 111In, 123I,201Tl


• Générateur de radioisotopes-radionucléide parent produit de réacteur ou cyclotron-le radionucléide parent se désintègre en fils de T1/2 plus courte- séparation chimique du radionucléide fils et père- techniques de chromatographie-Tc99m,



- formes orales: solutions aqueuses, hydroacooliques, huileuses - solution buvable d’iodure I131 de sodium- capsules d’Iode 131,

- capsules vit B12 57Co (test de schilling)- préparation pour étude de vidange

CLASSIFICATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

�� Selon la forme galénique

- préparation pour étude de vidange gastrique



� Selon la forme galénique

-Aérosols: examens de ventilation-Aérosols au DTPA-99mTC,

-Technégaz micro particules de carbones marqués au 99mTc, - 133Xe, 81m Kr



� Selon la forme galénique

-parentérales: voie d’administration prédominante



-radiopharmaceutiques à visée diagnostique90 à 95% des indications

- essentiellement des traceurs émetteurs gamma- rayonnement pénétrants- détectables à distance à l’aide de système approprié- faible pouvoir ionisant


� selon l’indication:

-Radiopharmaceutiques à visée thérapeutiques5 à 10% des indications

- essentiellement des émetteurs bêta moins- peu pénétrants=> fiable parcours dans les tissus- énergie totalement déposée in situ- fort pouvoir ionisant => dommage cellulaire => action

thérapeutique- action très sélective => tissus sains épargnés.


Que peut on diagnostiquer avec les radiopharmaceutiques?

Tous les organes sont explorables avec au moins un radiopharmaceutique


Composés ExamenPertechnétate Thyroïde, angiographieDiphosphonate OsColloïdes Foie (SRE)Macroagrégats albumine Poumon (perfusion)DTPA, DMSA, MAG-3 ReinMIBI CoeurHMPAO, ECD CerveauHMPAO, ECD CerveauIDA Foie (hépato-biliaire)Pertechnétate(aérosol) Poumon (ventilation)


os

thyroide

poumon

cœur

Os (34.4%)

(thyroïde 28.2)

Poumon 13.6

Cœur 10.8

Rein 6.2

Répartition des examens selon les organes

cœur

rein

thérapiethyroidienne

inflamation

(thyroïde 28.2)


1 Pyrophosphtes: (P-O-P) Liaison hydrolysée Peu stables in vivo

2 Diphosphonates: (P-C-P)liaison non hydrolysée Plus stables in vivo

-- (EHDP)(EHDP) Introduit en Introduit en 19731973

-- (MDP): R=H(MDP): R=H introduit par SUBRAMANIAN EN introduit par SUBRAMANIAN EN 19751975

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-osseuse)

-- (MDP): R=H(MDP): R=H introduit par SUBRAMANIAN EN introduit par SUBRAMANIAN EN 19751975

-- (HMDP): R=OH (HMDP): R=OH introduit en introduit en 19801980

OO RR OO

|||| || ||||

HOHO -- PP -- CC -- P P --OHOH

|| || ||OHOH HH OHOH


Physiologie de l’os

-tissu dynamique

-en remaniement permanent (formation ostéoblaste/

résorption ostéoclaste

-tissu très vascularisé: reçoit environ 10% du débit cardiaque

Physiopathologie

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-osseuse)

-la réponse osseuse à toute agression ( traumatisme, inflammation,

métastases…..) consiste en :

- augmentation de l’activité (résorption du tissu mort,

formation d’un nouveau tissu)

- hyper vascularisation (pour augmenter les échanges)

Physiopathologie


MATRICE OSSEUSE

� Ostéoblastes


- CELLULES OSSEUSES (5%) � Ostéoblastes

� Ostéocytes

� Ostéoclastes

- MATRICE MINERALE (60%) �Cristaux Hydroxyapatite :

Ca10 (PO4)6 (OH)2

� Phosphate de calcium amorphe

- MATRICE ORGANIQUE (35%) � Collagène

� protéines divers41 PR N BEN RAIS AOUAD

* Fixation sur les cristaux d’hydroxyapatite nouvellement synthétisés

Métabolisation des diphosphonates

Les degré de fixation est fonction de:- augmentation du débit sanguin- diffusion extravasculaire- augmentation de l’activité ostéoblastique




Homme de 65 ans

Découverte récented'un cancer prostatique

Scintigraphie osseuseà la recherche de métastases

Quel est votre diagnostic ?


Femme de 34 ans Chute d'un tiroir métallique sur le pied G 3 mois avantDouleurs tenaces à la marcheRadiographies normalesDiagnostic ?

Temps précoce

Temps tardif

D G45 PR N BEN RAIS AOUAD

Homme de 68 ans

Cancer prostatique

Élévation des PSA

Quel est Quel est votre diagnostic ?


Tomographie : sélection dTomographie : sélection d ’une coupe’une coupe

sinogramme

rétroprojectionnon filtrée


Radiopharmaceutiques utilisés ( 123I, 99mTcO4-)

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-thyroidienne)


Radiopharmaceutiques de la ventilation pulmonaire133 Xe, 99mTc aérosol pour vventilation

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-pulmonaire)



Embolies pulmonaires multiples

Antérieur Postérieur Profil D Profil G

Perfusion

Ventilation


INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-cardiaque)


1. Traceurs ne passant pas la barrière hémato-encéphalique intacte

- Composés hydrophiles: 99mTcO4-99mTc-DTPA

=> Si accumulation, BHE altéréeTrouble cérébrovasculaire, tumeur, encéphalite,…

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-cérébrale)

Trouble cérébrovasculaire, tumeur, encéphalite,…


2 Traceurs passant la barrière hémato-encéphaliqueCaractéristiques:

Composés lipophilesFaible PMLog P >0.5passe la BHE, puis transformés en composés hydrophiles, incapables de

sortir. Marqueur du débit sanguin cérébral

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-cérébrale)

sang cerveauBHEHMPAO


sujet normal

maladie d ’Alzheimer


B- RADIOPHARMACEUTIQUES de la TEP


Radiopharmaeutiques émetteurs de positons (18 FDG



• La TEP ou tomographie par émission de

positrons est une technique d’imagerie moléculaire très sensible basée sur la liaison de ligands spécifiques, marqués avec des radio-isotopes émetteurs de positons:18FDG ++++

• La plupart des processus biologiques pourraient être visualisés en utilisant les radioligands adéquats.


1-Le fluoro-désoxy-D-glucose (FDG)« produit au Maroc » « produit au Maroc »


� Le FDG est le plus important radiopharmaceutique

marqué par un émetteur de positon.

� la fréquence d'utilisation des autres radio traceurs

utilisés en Tomographie par Emission de Positons

(TEP) atteint seulement 10 % de la fréquence du

FDG.

il représentait à lui seul près de 200 utilisations � il représentait à lui seul près de 200 utilisations

par semaine sur l’ensemble des cyclotrons européens en 1995.

� Produit au Maroc depuis 2009« Radio Isotopes Méditerranée:RIM ».


Historique� C’est sur le modèle du désoxyglucose marqué au

carbone14 utilisé par Sokoloff, Reivich et collaborateurs que l’équipe du Brookhaven National Laboratory a proposé le FDG en 1976

� L’absence de OH en position 2 est en effet la � L’absence de OH en position 2 est en effet la condition nécessaire au blocage enzymatique alors que le 3DG (et le 3-FDG) conduit à un ligand des transporteurs non accumulé dans la cellule.

� Le FDG a très rapidement prouvé son intérêt en neurologie, cardiologie et oncologie, devenant presque le "factotum"de la TEP


Indications en dehors de l’oncologie

� Neurologie

� Cardiologie

� Pathologie infectieuse

� Médecine interne…


Principe de détection� Détecteurs: localisent par scintillation les deux photons

d'annihilation de 511keV émis selon une même ligne droite dans des directions opposées, au même instant, et qui atteignent les détecteurs “ en coïncidence ”dans un intervalle de temps très court ou “ fenêtre de coïncidence ”.

� Tomographie par émission de positons ou TEP dédiée: caractérisée par le nombre, la nature, la géométrie des cristaux

� Tomographie par émission de positons ou TEP dédiée: caractérisée par le nombre, la nature, la géométrie des cristaux détecteurs (le plus souvent disposés sur un anneau complet autour du patient) et des performances de l’électronique de traitement du signal.

� Tomographie d’émission par détection de Coïncidence ou TEDC:Gamma caméra ordinaire multidétecteur modifiée pour la rendre capable de détecter les photons d’annihilation de 511 keV.


Radiopharmaceutique FDG� la production du FDG doit respecter les bonnes pratiques de fabrication imposant:

� une définition des responsabilités,� un personnel compétent, � des locaux adaptés et bien équipés, � le contrôle de la conformité des matières premières, � la validation et le suivi d’une procédure de fabrication, � le contrôle du produit fini (dans des locaux séparés des locaux de production).

� Toutes ces étapes doivent être documentées pour assurer une traçabilité


Production du Fluor 18Cyclotrons:

� Les noyaux émetteurs de positons étant déficitaires en neutrons,

� ou encore excédentaires en protons,

� peuvent être obtenus en bombardant des noyaux voisins du fluor dans la classification périodique voisins du fluor dans la classification périodique (oxygène, néon)

� avec des particules légères accélérées (proton, deuton, voire hélium).

� L’accélération de ces particules est confiée à un cyclotron médical,


Réactions nucléaires de productionPlusieurs réactions nucléaires permettent de produire le 18F:

� 20Ne(d,a)18F qui fournit du fluor [18F]F2, forme électrophile extrêmement réactive et qui doit être obtenue avec addition de fluor gazeux froid entraîneur dans la cible.de fluor gazeux froid entraîneur dans la cible.

� 18O(p,n)18F, réaction maintenant la plus utilisée. La cible est constituée d’eau enrichie en oxygène 18, isotope stable mais rare.

� Il faut enfin citer la réaction Ne(3He,p)18F qui est très peu

utilisée en raison de la rareté des cyclotrons capables d’accélérer les hélium 3.


Synthèse du [18181818FFFF]FDGPrincipe de synthèse

� Les différentes radio synthèses visent à introduire sur la position 2 l’atome de fluor radioactif (Sa période 110min).

� Pour ne pas interférer avec la synthèse, les groupes � Pour ne pas interférer avec la synthèse, les groupes hydroxyles des autres positions seront masquées et protégées par un groupe acétyle, facile à introduire et à ôter, classique en chimie des sucres.

� Méthodes basées sur la synthèse nucléophile à l’aide des automates robustes.


Contrôle de qualité

� Le contrôle de qualité est bien codifié

� Il s’agit de la pureté radionuclidique, la pureté

chimique, la pureté radiochimique et la qualité

pharmaceutique. pharmaceutique.

� Permet de s’assurer de la conformité

radiopharmaceutique du lot libéré.


• Bien que la TEP/CT au FDG soit un examen extrêmement sensible et performant pour nombre de cancers, le FDG n’est pas un traceur spécifique.

• Le 18F-FDG peut se révéler peu sensible dans certaines pathologies néoplasiques, le plus souvent très bien différenciées ou lentement évolutives.bien différenciées ou lentement évolutives.

• Il existe donc un intérêt de plus en plus important pour la mise au point de radiopharmaceutiques spécifiques, complémentaires du FDG.


2-Radiopharmaceutiques de la TEP en dehors du FDG


Classification des Classification des Classification des Classification des RadiopharmaceutiquesRadiopharmaceutiquesRadiopharmaceutiquesRadiopharmaceutiques TEP non TEP non TEP non TEP non 18181818FFFF----

FDG et applications cliniquesFDG et applications cliniquesFDG et applications cliniquesFDG et applications cliniques ::::

• Les isotopes ainsi obtenus sont ensuite incorporésà différentes structures chimiques ou à des molécules biologiques de façon à en faire des radiotraceurs.radiotraceurs.

• En fonction du mécanisme de fixation au niveau de l’organisme, on distinguera :


Radiopharmaceutiques non Radiopharmaceutiques non Radiopharmaceutiques non Radiopharmaceutiques non 18181818FFFF----FDG en FDG en FDG en FDG en

TEPTEPTEPTEP

• Introduction

• Principe de production

• Choix des émetteurs de positons

• Mécanisme de production• Mécanisme de production

• Classification des RP et applications cliniques

• Contrôle de qualité

• Conclusion


IntroductionIntroductionIntroductionIntroduction

• Le traceur le plus largement utilisé actuellement est le fluorodésoxyglucose marqué au Fluor 18.

• Il ne s’agit pas cependant d’un traceur très spécifique et toutes les tumeurs ne peuvent pas être correctement évaluées avec la TEP-FDG.

• Ces dernières années, la recherche s’est intéressée au développement de nouvelles molécules comme alternative aux limitations du FDG.


Principe de productionPrincipe de productionPrincipe de productionPrincipe de production ::::

• Les noyaux émetteurs de positons étant déficitaires enneutrons, ou encore excédentaires en protons, peuventêtre obtenus en bombardant des noyaux voisins del’isotope émetteur de positons avec des particules légères accélérées (PLA): proton, deuton, voire hélium...(PLA): proton, deuton, voire hélium...

• L’accélération de ces particules est confiée à un cyclotron médical.• Le cyclotron permet de produire différentes catégories d’isotopes émetteurs de positons, tels que le Carbone 11, l’Oxygène 15, l’Azote 13 ou le Fluor 18.


Choix des émetteurs de positonsChoix des émetteurs de positonsChoix des émetteurs de positonsChoix des émetteurs de positons::::

• On utilise ces isotopes parce que le carbone, l'azoteet l'oxygène sont déjà présents dans les molécules du corps humain.

• En conséquence, l'ajout de ces isotopes ne modifie pas de façon significative les propriétés chimiques de pas de façon significative les propriétés chimiques de ces molécules.

• Quant au fluor, il peut être utilisé parce que ses atomes sont considérés comme étant de densité équivalente par rapport aux atomes d'hydrogène présents dans le corps.


Radioéléments produits par le cyclotronRadioéléments produits par le cyclotronRadioéléments produits par le cyclotronRadioéléments produits par le cyclotron ::::

En fonction de la nature de l’élément cible et l’énergie de laparticule incidente, on détermine le radioélément à produire:


Les Les Les Les radiopharmaceutiquesradiopharmaceutiquesradiopharmaceutiquesradiopharmaceutiques du flux et du du flux et du du flux et du du flux et du

débit sanguindébit sanguindébit sanguindébit sanguin ::::

15O-Eau (15O-H2O):Applications cliniques (AC) :

- Etude du flux sanguin cérébral global et régional.

- Etude du débit de perfusion myocardique.

13N-Ammoniaque (13N-NH3):AC:

- Etude de la perfusion myocardique.


Infarctus avec une viabilité myocardique

TEP myocardique à l’ 13N-ammoniaque et au 18F-FDG chez un patient après un infarctus antérieur du myocarde. Il existe une hypoperfusion antérieure (1) mais une fixation préservée du 18F-FDG dans cette région (2). De cet examen nous pouvons conclure que le coeur souffre mais reste viable.

TEP à l’ 13N-ammoniaque TEP au 18F-FDG


Les RP de la synthèse protéique et de la Les RP de la synthèse protéique et de la Les RP de la synthèse protéique et de la Les RP de la synthèse protéique et de la

prolifération cellulaireprolifération cellulaireprolifération cellulaireprolifération cellulaire ::::

11C-Méthionine:

AC :

-Tumeurs cérébrales (Gliomes de bas grade).18F-fluorothymidine:18F-fluorothymidine:

AC:- Gliomes de haut grade (Efficacité tttque).

- Lymphomes.

- Cancers du sein (Efficacité tttque).


Les RP du métabolisme lipidique intracellulaireLes RP du métabolisme lipidique intracellulaireLes RP du métabolisme lipidique intracellulaireLes RP du métabolisme lipidique intracellulaire ::::

11 C-Acétate:AC:

- ADK prostatique (recherche de récidive).- ADK prostatique (recherche de récidive).- Carcinome hépatocellulaire ( bas grade et grade

intermédiaire).

- Métabolisme oxydatif cellulaire du myocarde.


Les RP duLes RP duLes RP duLes RP du métabolisme lipidiquemétabolisme lipidiquemétabolisme lipidiquemétabolisme lipidique membranairemembranairemembranairemembranaire:

11C- choline18F-fluorométhylcholine

AC:AC:

- ADK prostatique: Diagnostic et stadification initiale.


PPelvis une, trois, cinq et sept minutes après elvis une, trois, cinq et sept minutes après injection:injection:À la 1ère minute après injection, l’hyperfixation prostatique est déjà visible (flèche pleine) alors que l’activité vx intra-artérielle est encore présente (flèche pointillée). L’élimination urinaire du traceur débute vers la quatrième

1 min

3 min

Adénocarcinome prostatique : bilan initial

TEP à la fluorométhylcholine-(18F)

urinaire du traceur débute vers la quatrième minute avec apparition d’une activité au sein des uretères et de la vessie (flèches blanches). La fixation physiologique du traceur au niveau de l’intestin grêle est visible dans la fosse iliaque droite.

5 min

7 min


Stadification initiale d’un adénocarcinome prostatique:Gleason 6 (3 + 3), PSA = 30 ng/mL. Les images dynamiques sommées, réalisées immédiatement après administration intraveineuse de 4 MBq/kg de fluorométhylcholine-(18F) mettent en évidence une fixation pathologique du traceur au niveau ganglionnaire para rectal gauche (première colonne), iliaque interne droit (deuxième colonne) et prostatique (troisième colonne). L’analyse histologique du curage ganglionnaire confirme l’atteinte métastatique.84 PR N BEN RAIS AOUAD

RP reflétant l’activité RP reflétant l’activité RP reflétant l’activité RP reflétant l’activité ostéoblastiqueostéoblastiqueostéoblastiqueostéoblastique::::

Fluorure-18F de sodium:

AC:

- Recherche de M+ osseuses particulièrement dans les cancers ostéophiles.

- Sensibilité et spécificité supérieures à celles

de la scintigraphie osseuse conventionnelle

aux diphosphonates.


Scintigraphie osseuse TEP-TDM au 18F-FNaau 99mTc-HMDP

Bilan d’extension d’un cancer du sein découvert à un stade avancé.


RP des récepteurs hormonaux œstrogéniquesRP des récepteurs hormonaux œstrogéniquesRP des récepteurs hormonaux œstrogéniquesRP des récepteurs hormonaux œstrogéniques ::::

18F-Fluoro-Tamoxifène18F-Fluor-17-estradiol

AC:

- Cancer du sein : exploration:- Cancer du sein : exploration:

•••• de la tumeur primitive.

•••• des localisations métastatiques


NeuromédiateursNeuromédiateursNeuromédiateursNeuromédiateurs

� Ligands dopaminergiques :

18F-FluoroDOPA: disponibilité de la dopamine, dans les espaces pré-synaptiques striés et corticaux extra-striés.11C-raclopride: explore les récepteurs de la famille D2.11C-NNC 112: explore les récepteurs post-synaptiques de la famille 11C-NNC 112: explore les récepteurs post-synaptiques de la famille D1.

AC: - Exploration du système dopaminergique

( Syndrome extrapyramidal ++)



RP des récepteurs hormonaux androgéniquesRP des récepteurs hormonaux androgéniquesRP des récepteurs hormonaux androgéniquesRP des récepteurs hormonaux androgéniques::::

18F-Fluoro-dihydro-testostérone

AC :

Evaluation:

- Du comportement biologique du cancer de la prostate.

- De l’efficacité du ttt anti-androgénique.


Les radiotraceurs de l’hypoxie tumoraleLes radiotraceurs de l’hypoxie tumoraleLes radiotraceurs de l’hypoxie tumoraleLes radiotraceurs de l’hypoxie tumorale

- Les radiotraceurs classiques :� 18F-FMISO: 18F-fluoromisonidazole.� 18F-FETNIM: 18F-fluoro-érythro-nitroimidazole.

- Les nouveaux radiotraceurs :- Les nouveaux radiotraceurs :� Cu-ATSM: Cu(II)-diacétyl-bis(N(4)-méthylthio-semicarbazone)

� 18F-FAZA : 18F-fluoroazomycine arabinoside.AC :

Cancer pulmonaire non à petites cellules :Recherche

des formes résistantes au ttt.


NeuromédiateursNeuromédiateursNeuromédiateursNeuromédiateurs

Autres :

� Ligands serotoninergiques (5HT) :18F-MPPF (Methoxyphenyl-Piperazinyl-Pyridino- Fluorobenzamide marqué au Fluor 18).marqué au Fluor 18).

� Ligands GABAergiques: 11C-Flumazenil

� Ligands cholinergiques:

(récepteurs nicotiniques a4b2): 11C-nicotine



Radiopharmaceutiques organifiésRadiopharmaceutiques organifiésRadiopharmaceutiques organifiésRadiopharmaceutiques organifiés ::::124Iode : ( T1/2 = 4,1 jours).

AC :

Particulièrement utilisé dans le suivi des

des carcinomes différenciés de la thyroïde 131Iode négatifs (recherche de récidive ou131Iode négatifs (recherche de récidive ou

de localisation métastatique).


Produits de générateursProduits de générateursProduits de générateursProduits de générateurs ::::

••••Rubidium 82 ( générateur de strontium-82/rubidium-82): Le rubidium 82 a une période physique très courte (75 secondes).

•••• Il s’agit en effet d’un cation monovalentanalogue du potassium, extrait du plasma par analogue du potassium, extrait du plasma par les pompes Na-K.

•••• AC:- Utilisé comme un traceur de la perfusion et de la viabilité myocardique.

- Gain très considérable du temps d’exploration.


Produits de générateursProduits de générateursProduits de générateursProduits de générateurs ::::

Gallium 68 ( générateur de Germanium 68/Gallium 68): Le 68Ga qui a une période physique de 68 minutes.

68Ga-DOTA-TOC Récepteurs de la somatostatine

68Ga-DOTA-NOC

AC :

Exploration des tumeurs neuro-ectodermiques.


Contrôles de qualitéContrôles de qualitéContrôles de qualitéContrôles de qualité ::::

� Nécessité des compétences spécifiques en radiochimie ainsi que des installations particulières (salles blanches).

� Réalisés sur chaque radiosynthèse.

� Pureté radionucléidique.

� Pureté radiochimique.

� Contrôle bactériologique et apyrogénicité.

� Documentation pour assurer la traçabilité.



III- Indications thérapeutiques: exemples


Radiopharmaceutiques utilisés ( iode 131I )

RADIOTHERAPIE METABOLIQUE ET PATHOLOGIES THYROIDIENNES

INDICATIONS THERAPEUTIQUES


Caractéristiques physiques de l’iode 131

Radionucléide Demie vie Eβ (Mev)Eγ (Mev) R90 (mm)


L’effet thérapeutique obtenu par le rayonnement bêta moins qui dépose son énergie localement

Iode 131 8.02j 0.36 (79%) 0.61 (87.2%) 0.820.64 (9.3%) 0.35 (9.3%)

0.25 (2.8%)


L’iode est administré par voie orale, 4 semaines après thyroïdectomie

L’iode est capté à près de 30% par la thyroïde80% de l’iode non fixé éliminé dans les 48 heures50% dans les 13 premières heures.

-Traitement des hyperthyroïdies:185 à 740 MBq par prise-Traitement des cancers thyroïdiens: 3.7 GBq

L’iode est administré par voie orale, 4 semaines après thyroïdectomie (Augmentation de TSH => stimulation de la fixation de l’iode parles cellules thyroïdiennes

Hospitalisation des patients 3 à 4 jours


Fréquence des lésions osseuses (%)Fréquence des lésions osseuses (%)

MyélomeMyélome 95 95 -- 100100

K. seinK. sein 65 65 –– 75 75 ((200000 200000 cas MO USA/cas MO USA/140000 140000 Fr)Fr)

K. ProstateK. Prostate 65 65 -- 7575

FREQUENCE DES MO EVOLUANT AU COURS DES PROCESSUS CANCEREUX AVANCES


K. ProstateK. Prostate 65 65 -- 7575

K.ThyroïdeK.Thyroïde 6060

K.vessieK.vessie 4040

K.poumonsK.poumons 30 30 -- 4040

K.reinsK.reins 20 20 -- 2525

MélanomeMélanome 15 15 -- 4545

RADIOTHERAPIE METABOLIQUE ET DOULEURS METASTATIQUES OSSEUSES


MANIFESTATIONS CLINIQUES

Douleur = maître symptôme: Douleur = maître symptôme: 7979% des cas.% des cas.

Fractures spontanées

Augmente avec la mobilisation


Problème majeur de prise en charge

Détérioration de la qualité de vie

Augmentation de la mortalité


PRINCIPE DE LA RADIOTHERAPIE INTERNE DES M.O

Injection IV unique: atteinte des métastases multipleset disséminées

◈

Parcours moyen des électrons de 3 à 7 mm◈

Utilisation de radiopharmaceutiques à tropisme osseuxémetteurs bêta moins

◈

Toxicité hématologique : baisse réversible des trois lignée ◈

Effet antalgique dans 75% des cas◈

Dose d’irradiation délivrée entre 30 à 90 cGy◈

et disséminées


PRODUITS UTILISES

◈Le Strontium 89

◈Le Samarium 153 ( 153Sm-EDTMP)

EthyleneDiamineTetraMethylenePhosphonic AcidEthyleneDiamineTetraMethylenePhosphonic Acid

NN NNPOPO33HH22HH22OO33PP

NN NN

POPO33HH22HH22OO33PP

O-

O

NNP P

O

Sm3-

PPO- -O

O

O

OO-

O-


NN NNPOPO33HH22

POPO33HH22HH22OO33PP

HH22OO33PP

153Sm

+

(vecteur)

Radionucléide

O-

O

NNP P

O

Sm153-

PPO- -O

O

O

OO-

O-

complexe


Strontium89: empreinte la voie du CaLe Sm153-EDT MP: se fixe au niveau des cristaux d’hydroxyapatite

9999mmTcTc--MDP MDP 153153SmSm--EDTMP EDTMP 9999mmTcTc--MDP MDP 153153SmSm--EDTMPEDTMP

Face Antérieure Face PostérieureFace Antérieure Face Postérieure


RADIOTHERAPIE METABOLIQUESET PATHOLOGIES ARTHRITIQUES:

RADIOSYNOVIORTHESE


RADIOSYNOVIORTHESE


radiosynoviorthèse (injection d'une substance radioactive dans l'articulation sous contrôle radiologique),

Traitement des affections inflammatoires, tellespolyarthrite rhumatoïde (inflammation de la synoviale)

Signes cliniques:-Tuméfaction chronique de l’articulation-Limitation douloureuse des mouvements-formation d’épanchement liquidien (synovie)-formation d’épanchement liquidien (synovie)

Les substances radioactives utilisées pour lasynoviorthèse ayant une faible profondeur d'action,elles ne sont utilisées que dans les cas légers. Les cas graves, sans destruction articulaire trop avancée, constituent l'indication à la synovectomie.


Principe


(b) Phagocytose des radio-

colloïdes par les macrophages

(c) stroma synovial et

cellules inflammatoires

sclérosées


PROPRIETES PHYSIQUES DES PROPRIETES PHYSIQUES DES RADIONUCLEIDESRADIONUCLEIDES

La pénétration tissulaire est proportionnelle à La pénétration tissulaire est proportionnelle à l’énergie des particules bêta moinsl’énergie des particules bêta moins

Énergie3.6

Pénétration tissulaire mm (tissus mous)

Yttrium-90

Rhenium-186

Erbium-169

3.6

1.2

0.3


Yttrium-90(genoux)



RADIOIMMUNOTHERAPIE



PRINCIPE

-Utilisation d’un radiopharmaceutique obtenu en couplant un anticorps monoclonal avec un isotope radioactif émetteur β moins ( alpha)


RADIOIMMUNOTHERAPIE

- Actuellement: grand nombre de recherches avec des résultats très encourageants, en particulier dans le traitement des lymphomes

monoclonal avec un isotope radioactif émetteur β moins ( alpha)

- Ciblage et irradiation spécifique certaines tumeurs

de petite taille.


-2002: Première AMM pour un anticorps monoclonal anti CD20 marqué à l’Yttrium 90 (ZEVALIN® )

-Ce médicament est indiqué dans le traitement des


RADIOIMMUNOTHERAPIE

-Ce médicament est indiqué dans le traitement des Lymphomes non Hodgkiniens CD20+ de type folliculaireChez l’adulte en rechute ou réfractaire aux autres traitements



Pour la plupart des cancers solides, il n'existe

pas encore de vecteur radiomarqué

(radiopharmaceutique) permettant une

LIMITES:

(radiopharmaceutique) permettant une

radiothérapie interne à dose efficace


TRAITEMENT DES TUMEURS NEUROENDOCRINES

CLINIQUE:

Tumeur maligne du tissu sympathique spécifique à l’enfantRare: 1 cas/100000 enfantsTraitements conventionnels: chirurgie, chimio, RTH externe

RADIOTHERAPIE INTERNE:

AUTRES INDICATIONS THERAPEUTIQUES

RADIOTHERAPIE INTERNE:

Alternative en cas d’échec des traitements conventionnels

PRINCIPE: MIBG-I131, structure proche de l’adrénalineAccumulation dans les organes contenant les catécholamines:Médullosurrénales, les fibres nerveuses du système sympathiqueEt dans les tumeurs qui dérivent de ces organes.

TRAITEMENT

-Evaluation de l’étendue par scintigraphie à la MIBG-I123/131-Administration de: 35 à 190 mCi MIBG-131119 PR N BEN RAIS AOUAD

TRAITEMENT DES POLYGLOBULIES PAR 32PHOSPHORE

PHOSPHORE 32: Emetteur bêta moinsEnergie: 1.7 MevDemi-vie: 14 joursParcours: 1 à 2 mm

Métabolisme:

AUTRES INDICATIONS THERAPEUTIQUES

Indication:traitement des polyglobuliesInjection IV

Métabolisme:fixation sélective sur les GREmpreinte la voie métabolique du Ferdestruction des GR en excès

Résultats:Traitement efficace et bien toléré


IV- LEGISLATION et REGLEMENTATIONIV- LEGISLATION et REGLEMENTATION


Médicaments radiopharmaceutiques

Médicaments radioactifs

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Législation &réglementation des médicaments

Législation &réglementation

des radionucléides


Médicaments radiopharmaceutiques: législation européenne- 1992: transposition de la directive européenne 89/343/CEE du 3/05/89

Dispositions complémentaires pour les médicaments RP

-2001: Directive 2001/83/CE du parlement européen et du conseil du 6/11/01instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humainmodifie légèrement la terminologie des produits radiopharmaceutiques


Médicaments radiopharmaceutiques: législation nationale

Dahir n° 1-06-151 du 30 chaoual 1427 (22 novembre 2006)Portant promulgation de la loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie.


Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Article 6Médicaments

RadiopharmaceutiquesFabriqués industriellement


1-aucun médicament ne peut être mis surle marché d’un état membre sans qu’une AMM n’ait été délivrée par l’autorité compétente de cet état membre…

2-l’autorisation mentionnée au paragraphe 9 estégalement requise pour les générateurs de radionucléides, les trousses de radionucléides, et les RP précurseurs de radionucléides ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiquespréparés de façon industrielle

Fabriqués industriellement

GénérateursTrousses

précurseurs

AMM124 PR N BEN RAIS AOUAD

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Outre les renseignements habituellement demandés lors de la demande D’AMM des médicaments, sont exigés:

*AMM générateur: -Description générale du système et description détaillée de sescomposantes susceptibles d’affecter la composition ou la qualité


composantes susceptibles d’affecter la composition ou la qualitédes préparations.-Caractéristiques qualitatives et quantitatives de l’éluat

* Médicaments RP:-information complète sur la dosimètrie interne -instruction détaillée pour la préparation et le contrôle de sa qualité

* Notice des médicaments RP:+précautions à prendre par l’utilisateur et le patient.125 PR N BEN RAIS AOUAD

Fabricants industriels

Fabriquant des produitsradiopharmaceutiques

Etablissementspharmaceutiques

=


« fabrication, importation, exportation, etdistribution en gros des médicaments…

Exploitation des spécialités pharmaceutiquesou autres médicaments, générateurs, troussesou précurseurs.. » ne peuvent être effectuées que dans des établissements pharmaceutiques



Législation des radionucléides

(Nationale et européenne)

Mesures générales de protection de la population contre les Rayonnements ionisants


Régime général des autorisations et déclaration

Acquisition, distribution, importation, exportation, cession, élimination des sources radioactives.

Contrôle

Protection des personnes exposées à des rayonnements ionisants À des fins médicales


Législation des radionucléides

Toute activité nucléaire est soumise à un régime de déclaration


Autorisation individuelle non transférable

Délivrée à la personne physique en charge de l’activité

Pour une durée limitée renouvelable


Autres réglementations particulières

Tous les médicaments radiopharmaceutiques sont Soumis à la réglementation des substances vénéneuses


Soumis à la réglementation des substances vénéneuses

Les médicaments radiopharmaceutiques contenants des dérivés stables du sang sont soumis à la réglementationdes médicaments dérivés du sang


Exercice de la radiopharmacie

Certaines missions de la radiopharmacie sont des missionsObligatoires de la Pharmacie à Usage Intérieur PUI:

Gestion des médicaments RPL’approvisionnement


L’approvisionnementDispensation

La réalisation des préparations magistrales à partir des Matières premières ou de spécialités pharmaceutiques

Nécessité de disposer de: locaux, moyens en personnel, Moyens en équipement et d’un système d’information


Exercice de la radiopharmacie: Préparation

La préparation est sous la responsabilité de personne compétente

Toute préparation radiopharmaceutique doit être réaliséeConformément aux Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière


PersonnelLocauxMatérielContrôleGestion des déchetsGestion des anomalies


Exercice de la radiopharmacie: Contrôle

Pharmacopée européenne, et américaine

Une monographie générale


Plusieurs monographies particulières:51 monographies

Tableaux des caractéristiques des radionucléides

Une monographie générale« Préparations radiopharmaceutique »-Définition, production, identification, pureté radionucléidique,Pureté radiochimique, radioactivité spécifique, pureté chimique, Stérilité, endotoxines, conservation, étiquetage


Gestion des Déchets Radioactifs

(législation nationale et internationale)

Chaque établissement doit élaborer puis suivre:

Un plan de gestion interne


conformément à la réglementation en vigueur:

Tri: en fonction de la nature(solide, liquide), période, risque associésConditionnement: solides (poubelles identifiées), liquides (cuves tomp

Stockage: local adapté, zone contrôlée, sol étanche fermé a clé

Contrôle:mesure de l’activité résiduelle

ÉliminationTraçabilité133 PR N BEN RAIS AOUAD

Locaux de radiopharmacie


Radiopharmacie = pharmacie à usage interieur =>Mêmes exigences réglementaires pharmaceutiques

Locaux de radiopharmacie = locaux où sont fabriqués


Locaux de radiopharmacie = locaux où sont fabriqués Des médicaments stériles: zone d’atmosphère contrôlée

Locaux de radiopharmacie = locaux où sont manipulés desRadioéléments =>conformes aux exigences réglementairesRelatives aux installations utilisant des radioéléments Artificiels en sources non scellées.

Zones contrôléesZones surveillées


Locaux de radiopharmacie


Accès signalé: trèfle normaliséVentilation en dépression, indépendante du reste du bâtimentParois sans aspérités ni recoinsMûrs revêtus de peinture lisse et lavable


Mûrs revêtus de peinture lisse et lavableSol: revêtement imperméable et lisse, bonde d’évacuation des eauxreliée aux cuvesBoites à gants en dépressionEnceintes de stockage blindées fermant à cléEviers type monobloc à commande non manuelleVentilation: X renouvellements horaires adéquat


Equipements de radiopharmacie



Personnel de radiopharmacie


Le personnel réalisant des préparations de médicamentsRadiopharmaceutiques est classé en général en catégorie A

de la classification des travailleurs.


Personnes D.A.T.R(Directement affecté aux travaux sous rayonnement)


Personnel de radiopharmacie


Qualification et formation requise des pharmaciensUtilisant des médicaments radiopharmaceutiques

DESC de Radiopharmacie et Radiobiologie: INSTN du CEA SACLAY


DESC de Radiopharmacie et Radiobiologie: INSTN du CEA SACLAY2 UV: pré-requis du DESC pendant l’internat + 2 semestres pratiques2 UV:post internat année DESC + 2 semestres de formation pratique

Diplôme de radiopharmacien (Belgique, suisse, Allemagne, USA)

Préparateurs en pharmacie hospitalière + stage complémentaire en RP

Manipulateurs en électroradiologie médicale: manipuler des médicaments Radiopharmaceutiques prêt à l’emploi sous responsabilité du médecin


CONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSION

�Production nationale des RP !!!!!� Pour bientôt , on l’espère!!!�18 FDG produit au Maroc depuis 2009 �18 FDG produit au Maroc depuis 2009

Utilisé depuis Novembre 2010Actuellement il existe 5PET-CT dont 3 déjà opérationnelles




Documents

CH5 Approche à la RADIOPHARMACIE - cours, examens · 2017-06-12 · GAMMA-CAMERA Image = scintigraphie 12 PR N BEN RAIS AOUAD Pr N Ben Rais Aouad 12. Images morphologiques mais surtout