Chapitre 4 : Variation génétique et santé

Au cours du chapitre précédent, nous avons vu que les mutations pouvaient être à l’origine de dysfonctionnements des cellules et de phénotypes morbides (àmaladie, mort). I/ Des mutations à l’origine des maladies génétiques

1. Des mutations aux conséquences diverses, à plusieurs échelles

Drépanocytose, albinisme, daltonisme, hypercholestérolémie, myopathies, certaines formes de diabètes…sont des exemples ayant pour origine des mutations de gènes codant pour des protéines aux rôles variés

Maladie Gène atteint Protéine, rôle Conséquence protéine Cellules atteintes Symptômes

Drépanocytose

Gène de la ß globine

ß globine, entrant dans la constitution de l’hémoglobine (Hb) qui transporte l’O2 dans le sang

Modification de la séquence à de la formeàde la fonction, elle entraîne la polymérisation de l’Hb en fibres

Les globules rouges sont - déformés - détruits

à accidents vasculaires à anémie

Albinisme

Gènes des enzymes de la chaîne de biosynthèse de la mélanine

Enzymes catalysant les transformations de la phénylalanine à tyrosine puis à mélanine

Modifications plus ou moins importantes des séquences à î de l’activité des enzymes voire leur absence de fonctionnalité.

Les cellules produisant la mélanine Les cellules du foie transformant la phénylalanine en tyrosine

à absence de pigmentation à phénylcétonurie (altération des cellules nerveuses)

Daltonisme

Gènes des pigments rétiniens (opsines)

Opsines, genèse de messages nerveux visuels en fonction des longueurs d’onde

Modifications des séquences à formesà fonctions : les longueurs d’ondes ne produisent plus de messages nerveux.

Les cellules réceptrices rétiniennes (cônes)

Défauts de la vision des couleurs.

Ø la mucoviscidose (& page 320, 321)

NB : les cellules produisant le mucus dans l’organisme produisent un mucus trop épais

Maladie Gène atteint Protéine, rôle Conséquence protéine Cellules atteintes Symptômes

Drépanocytose

Gène CFTR

CFTR qui contrôle la fluidité du mucus

Modification séquenceàformeàfonction : la fluidité du mucus est mal régulée

Cellules productrices de mucus à mucus épais

Atteintes respiratoires, digestives, reproductrices.

échelle génétique à échelle moléculaire à échelle cellulaire à échelle de l’organisme

NB : dans les faits, plusieurs allèles ≠ peuvent exister, résultats de mutations de nature ≠, avec des conséquences ± importante, ce qui explique symptômes plus ou moins sévères des maladies. Dans tous les cas : Génotype à phénotype moléculaire (protéine) à phénotype cellulaireà phénotype macroscopique (organisme)

• Les mutations génétiques à l’existence de plusieurs allèles d’un même gène. Certains peuvent coder pour des protéines anormales : - Séquences ± différente (substitutions d’acides aminés) - protéine plus courte (arrêt anticipée de la synthèse) En fonction de la position et l’étendue des modifications, la protéine codée sera modifiée

• La protéine codée dépend de sa séquence qui détermine sa forme qui définit sa fonction Si la séquence est modifiée, la forme est modifiée et donc la fonction de la protéine. Elle peut même devenir non fonctionnelle. (Phénotype moléculaire)

• La cellule dont le fonctionnement dépend de cette protéine sera modifiée. • Le fonctionnement de l’organisme est modifié : symptômes.

Mais attention le génotype présente 2 allèles pour un gène…cela complexifie les expression de la maladie…

2. Prévisions des risques. (& 320)

La connaissance des modes de transmission des gènes au cours de la reproduction sexuée permet aujourd’hui d’évaluer les risques

Ø Analysez cet arbre généalogique et établissez une prévision pour l’enfant à naître.

On notera pour le codant la CFTR - M (majuscule) pour l’allèle dominant - M (minuscule) pour l’allèle récessif

- Rapport de dominance : II 4 est malade, alors que ses parents sont sains, ils possèdent donc un allèle malade qu’ils ont transmis à leur fille, mais ils ne l’expriment pas : l’allèle malade est récessif (m) et l’allèle sain est dominant (M) - Génotypes : on part de la dernière génération et on note ce dont on est certain : II4 : malade à homozygote (m//m) donc… I1, I2, Ses parents portent l’allèle m mais sont sains, donc hétérozygotes : (M//m) II3 est sain, il porte donc obligatoirement l’allèle M et soit m, soit M : (M//M) ou (M//m)

- Génotype de II/5 :

Prévision pour II5 : ¼ que l’enfant soit malade (m//m) ¾ que l’enfant soit sain mais 2/3 qu’il soit hétérozygote (M//m) On peut proposer à la famille - un diagnostic prénatal : test génétique sur le fœtus - un diagnostic préimplantatoire : test génétique sur les embryons obtenus par fécondation in vitro et réimplantation des embryons sains

3. Thérapie.(& 322, 323)

Malheureusement, le plus souvent, on ne peut que soulager les symptômes de la maladie. (& page 322) Aujourd’hui les recherches portent sur la thérapie génétique (& page 323)

Ø En utilisant l’exemple de la mucoviscidose (doc3 page 283), généralisez le principe de cette thérapie

II/ Mutations et cancérisation (& pages 327/329)

1. Les cellules cancéreuses

Ø Doc 1 page 326 /337: les cellules cancéreuses proviennent de l’accumulation de Mutations non réparées qui s’accumulent et finissent par provoquer des modifications profondes de fonctionnement :

 I2    I1  

     

M  

m  

m  

M  M//M  [M]  

M//M  [M]  

M//m  [M]  

m//m  [m]  

     

Vecteur  =  virus  

           

Gène  médicament  

         

Vecteur  =  virus    

Cellules  du  patient  

prélevées  et  mises  en  culture…  

 Avec  un  virus…  

   

Contenant…    

Le  gène  médicament  

   

           

- Elles perdent leurs caractères de différenciation, leur taille augmente, leur noyau volumineux contient une chromatine irrégulièrement répartie - Elles se multiplient très rapidement mais leurs mitoses présentent des anomalies de forme ,par exemple des fuseaux asymétriques - Elles ont besoin de nutriments et de dioxygène pour se multiplier. En réponse à leur besoin de dioxygène, elles produisent des signaux moléculaires qui provoquent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins Cela permet à la tumeur de poursuivre sa croissance). - Certaines cellules peuvent alors se détacher de la tumeur, envahir les tissus voisins, atteindre les vaisseaux sanguins ou lymphatiques, ce qui leur permet de coloniser un nouvel organe où elles formeront une métastase.

2. Une origine génétique, mais surtout poly-factorielle. (& pages 327, 89et DM4) Nous avons vu au cours du chapitre précédent que le cycle cellulaire était contrôlé par des protéins codées par des gènes : a) 2 catégories de gènes contrôlent les divisions cellulaires (DM4) - Les proto-oncogènes dont l'activité stimule les divisions cellulaires. On les appelle oncogènes, lorsqu'à la suite d'une mutation, ils deviennent hyperactifs et stimulent anormalement la prolifération cellulaire. - Les gènes suppresseurs de tumeurs (ou anti-oncogènes) capables d'inhiber les divisions cellulaires et même de provoquer une apoptose*. Leur action peut être inactivé à la suite d'une mutation. * déclenchement de la mort cellulaire

Des mutations de ces gènes peuvent provoquer une rupture de la régulation des divisions cellulaires, les cellules se multiplient de façon anarchique àtumeur. b) Un rôle de l’environnement.

- des gènes de prédisposition : Certains gènes, dits gènes de susceptibilité semblent favoriser l’apparition de cancers. Si la plupart des cancers sont le résultat de mutations somatiques apparues, uniquement au niveau de la tumeur, on observe parfois une fréquence d’apparition familiale. Y a-t-il un déterminisme héréditaire du cancer ? En fait, ces gènes augmenteraient la sensibilité des individus à des facteurs de l’environnement responsables de l’apparition des cancers. Il en résulte que cette prédisposition rend plus probable le développement de la maladie, sans pour autant le rendre certain. Inversement une personne ne présentant aucun facteur de risque peut aussi développer un cancer.

- Des facteurs mutagènes : De nombreux facteurs présents dans notre environnement augmentent la fréquence des mutations et sont responsables de l’apparition des cancers : UV, tabac, alcool, alimentation, radiation, amiante… c) le rôle des virus : On considère aujourd’hui que 15% des cancers sont dus à des infections virales.(cancer du col de l’utérus ß papillomavirus ; cancer du foie ß virus de l’hépatite C…) Un virus est un élément pathogène qui ne contient qu’une enveloppe, une capside protégeant du matériel génétique, quelques enzymes mais aucune machinerie cellulaire lui permettant de se reproduire. Il doit donc parasiter une cellule pour pouvoir se multiplier. C’est un parasite cellulaire obligatoire qui va utiliser la cellule infectée pour se multiplier.

La nature « vivante » du virus reste en débat… Si ils possèdent une membrane, du cytoplasme et de l’ADN, ils ne possèdent pas une autonomie de fonctionnement leur permettant de répondre aux définitions du vivant que vous avez étudié en seconde. On les considère comme une forme de vie très dégradée par le parasitisme.

Le cycle de développement d’un virus nécessite - (1) la fixation spécifique à une cellule hôte… - où il injecte son matériel génétique (2, 3)… - qui va s’intégrer au génome de la cellule (5)… - être transcrit (6), traduit en protéines virales… - qui vont s’assembler pour former de nouveaux virus (7)… - qui vont être libérés dans le milieu.(8)

Au cours de ce cycle, les gènes viraux intégrés dans le génome de la cellule peuvent interférer avec les gènes de l’hôte et déclencher une cancérisation. (Voir exercice cancer de l’utérus : http://beaussier.mayans.free.fr/spip.php?article1002 )

 

Enzyme    

 

Enzyme    

Enzyme    

Formée  de  protéines    

Bilan : Les connaissances en génétique ont permis

• De mieux comprendre les conséquences des mutations qui entraînent l’apparition de certaines maladies.

Si ces mutations sont somatiques, elles peuvent entraîner des dysfonctionnements ou la mort des cellules et induire des dysfonctionnements de l’organisme, mais aussi une perturbation du cycle cellulaire ce qui se traduira par la cancérisation des cellules. Ces anomalies disparaîtront avec l’individu, à sa mort. Mais… Si ces mutations touchent les cellules reproductrices, elles seront transmises à la descendance et deviendront héréditaires.

• De mettre au point des techniques de dépistage, de prévision et des thérapies. • De montrer que ces maladies sont en général poly-factorielles, elles sont le résultats de l’interaction

de plusieurs facteurs : génétiques (héréditaires), environnementaux, infectieux Pour aller plus loin : la résistance des bactéries aux antibiotiques

Les bactéries sont des cellules procaryotes (dépourvues de noyau) où l’ADN est libre dans le cytoplasme sous forme d’un seul chromosome circulaire. Certaines sont pathogènes et responsables de maladies. Quelques exemples avec découvreurs et année de découverte

Les antibiotiques sont des molécules utilisées par l’Homme pour éliminer les bactéries pathogènes. (exemple : la pénicilline découverte par Flemming en 1929) Ils agissent à plusieurs niveaux et permettent de détruire les bactéries ou de réduire leur développement.

Dans une population de bactéries confrontées à un antibiotique, certaines présentent naturellement des résistances : elles ne sont pas sensibles à l’action de l’antibiotique à cause de mutations, apparues aléatoirement et spontanément. Ces bactéries survivent, se multiplient et donne une population résistante. Plus les bactéries sont en présence d’antibiotiques plus elles sont susceptibles de développer des résistances.

Les mutations font apparaître de nouveaux allèles, codant pour des protéines conférant une résistance aux bactéries, ils seront sélectionnés en présence d’antibiotiques - mutation du récepteur à l’antibiotique (forme différente à plus de fixation) - mutation d’enzymes qui deviennent capables de détruire et d’inactiver l’antibiotique - mutation des protéines assurant la perméabilité de la membrane - mutation de « pompes » cellulaires qui deviennent aptes à rejeter l’antibiotique

On observe que l’apparition de bactéries résistantes à un antibiotique survient systématiquement dans la décennie qui suit sa commercialisation. En outre, les données épidémiologiques montrent une corrélation marquée entre l’usage d’antibiotiques dans un pays et la fréquence des bactéries résistantes. Ces résistances sont le résultat d’un mauvais usage des antibiotiques et leur utilisation importante dans l’élevage intensif pour prévenir l’apparition des maladies du bétail. L’augmentation de leur concentration dans l’environnement augmente la probabilité d’apparition des résistances.