Chapitre 7 1- Approche générale de la préparation …unt-ori2.crihan.fr/unspf/2010_Lyon1_Nebois_Preparation...1- Approche générale de la préparation des carbocycles 1-1- Aspects

1- Approche générale de la préparation des carbocycles1-1- Aspects théoriques1-2- Considérations d'ordre pratique

2- Cyclisations intramoléculaires2-1- Action d'un carbanion sur un carbone électrophile

2-1-1- Alkylation2-1-2- Réaction de Dieckman2-1-3- Condensation aldolique

2-2- Formation d'acyloïnes (α-hydroxycétones)2-3- Pyrolyse de sels de diacides (cyclisation de Ruzicka)2-4- Substitution électrophile

3- Cyclisations intermoléculaires3-1- Formation de cyclopropanes à partir d'une double liaison

3-1-1- Principe général3-1-2- Nature des carbènes3-1-3- Stéréochimie de l'addition d'un carbène sur une double liaison3-1-4- Obtention des carbènes

3-2- Cycloadditions à mécanisme concerté de type [4+2]3-2-1- Généralités3-2-2- Principaux facteurs influençant la réactivité3-2-3- Régiochimie3-2-4- Stéréochimie

4- Extensions de cycle4-1- Réarrangements de carbocations

4-1-1- Description en série aliphatique4-1-2- Application en série carbocyclique

4-2- Réarrangements anioniques5- Contractions de cycle

Chapitre 7:PREPARATION

DES CARBOCYCLES

CYCLISATIONS DE MOLECULES LINAIRESprocessus intramoléculaire processus intermoléculaire

REARRANGEMENTS DE CYCLE

extensions de cycle contractions de cycle

= centre réactif

carbocycleà

synthétiser












DES CARBOCYCLES

Stabilitédu

carbocycle

Petits cycles

Réaction réversible ou irréversible

Réaction irréversibleIntramoléculaire

Processus de

cyclisation

IntermoléculaireSolution concentrée

Solution diluée

Grands cycles

+

méthode de synthèse 2 paramètres essentiels:

Processus de cyclisation

Stabilité du carbocycle












DES CARBOCYCLES

Principe :formation d'un carbanion puis attaque sur un C électrophile

(CH2)n

C

Cδ+

Cyclisation (CH2)nC

C












DES CARBOCYCLES

(CH2)n

C

C

Y

X

(CH2)n

CH2

CH2Br

COOEt

(CH2)n

CH

CH2Br

COOEt

COOEt

ester de type malonique

carbanion obtenu par déprotonation sur 1 C en α d'un groupet mésomère attracteur (Y)

stabilisation du carbanion formé

Y le plus courant : COOR

centre électrophile généralement un C substitué par un halogène (X)

Mécanisme: 2 temps

- Préparation de l'ester malonique:

(CH2)n

CH

CH2Br

COOEt

COOEt

(CH2)nCH

CH2Br

COOEt

COOEt

BrNa

NaBr

- Alkylation:

(CH2)n

CH

CH2Br

COOEt

COOEt

(CH2)n

C

CH2

COOEt

COOEt

Br

(CH2)nC

CH2

COOEt

COOEtNa

NaBr

EtONa

- Saponification:

(CH2)nC

CH2

COOEt

COOEt

(CH2)nC

CH2

COOH

COOH

1/ NaOH2/ neutralisation

- Décarboxylation:

(CH2)nC

CH2

CO

OC

O

HO

(CH2)nC

CH2

CHO OH

(CH2)nCH

CH2

CHO OH

Δ

CO2












DES CARBOCYCLES

Description: réaction de Claisen appliquée à la synthèse des carbocycles. produit de départ diester

carbanion obtenu par déprotonation d'un C en α d'un des groupets ester

centre électrophile C du carbonyle du 2ème groupet ester Mécanisme:

(CH2)nCH

C

CO2R

O

(CH2)nCH2

CO

1/ NaOH2/ neutralisation3/ Δ

Possibilité de saponification puis décarboxylation cétone

(CH2)n

CH2

C

CO2R

ROO

(CH2)n

C

C

CO2R

H

O

(CH2)nC

C

CO2R

H

RO O

α

β

R= Me ou Et le plus souventβ-cétoester

NaRONa RONa

Remarque: dans le cas de diesters dissymétriques, le produit qui se forme majoritairement est

issu du carbanion correspondant à l'énolate cinétique CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO

OEt

C

CO2Et

O

EtO

CO2Et

OO

CO2Et

EtONa

carbanion cinétique

EtONa

carbanion thermodynamique

(majoritaire)(minoritaire)

H3C

H3CH3C

H3CH3C

carbanion thermodynamique












DES CARBOCYCLES

Description: attaque d'un ion énolate sur le C d'un C=O appliquée à la synthèse des carbocycles.

produit de départ composé dicarbonylé

carbanion obtenu par déprotonation d'un C en α d'un C=O

centre électrophile C du 2ème C=O

(CH2)n

C

C

CORH

R'O

R, R'=H, alkyl, aryle

Mécanisme:

- Cyclisation:

- Déshydratation:

(CH2)n

CH2

C

COR

R'O

(CH2)n

C

C

COR

R'O

H

(CH2)n

C

C

COR

R'

OH

H

NaEtONa EtOH

(CH2)n

C

C

C

R'

OH

H

O

R

(CH2)n

C

C

C

R'

OH

OR

(CH2)n

C

C

C

R'

O

R

carbonyle α,β insaturé

ΔEtONa

Na

NaOH












DES CARBOCYCLES

Description:

produit de départ diester

centres réactifs à caractère radicalaire et situés sur les C des 2 groupets ester

(CH2)n

C

C

ORO

OOR

Mécanisme:

(CH2)n

C

C

O

ROO

RO

(CH2)n

C

C

O

ROO

RO

(CH2)n

C

C

O

O

(CH2)n

C

C

ONa

ONa

(CH2)n

C

C

ONa

ONa

(CH2)n

C

C

OH

OH

(CH2)n

C

CH

O

OHα

Na

Na

Na

Na

double radical anion

2 NaOR

α-dicétone2 Na

H3O

α-hydroxycétone

double radical anion












DES CARBOCYCLES

Description:

produit de départ diacide

cyclisation à partir du dicarboxylate à haute T°C

(CH2)n

CO2

CO2

M2+

Mécanisme:

CH2

CO

M

OC

(CH2)n

O

O

CH2

C OH

OHC

(CH2)n

O

O

CH2

C

(CH2)n

O

M(OH)2

dicarboxylate

MOCO2

Δ

Après réaction entre le diacide et une base de type M(OH)2 (ou M=Ca2+, Ba2+ ou Th2+), le

dicarboxylate obtenu conduit à une cétone cyclique à la suite d'un mécanisme concerté.












DES CARBOCYCLES

Description: réaction de Friedel et Craft appliquée à la synthèse des carbocycles

(CH2)n

CO Cl

(CH2)n

CO

AlCl3

Zn/H+

(CH2)n

CH2

produit de départ aromatique substitué par une chaîne alkyle terminée par une fonction COCl formation d’un centre électrophile par action de AlCl3












DES CARBOCYCLES

Réaction entre une double liaison et un carbène

C C C

R

R

CC

C

RRR=H ou Xcarbène












DES CARBOCYCLES

CR

RCR2

C RR

CR2

molécules extrêmement réactives (durée de vie < à 1 s) dont la structure a été mise en

évidence en 1959

dérivés divalents et neutres du C

peuvent exister sous 2 formes

forme triplet: si le carbène singulet ne réagit pas rapidement, il se transforme en carbène

triplet par désappariement des électrons

chacun des électrons, de spin identique se retrouve dans une des deux orbitales

caractère de bi-radical

forme singulet: lorsqu'un carbène est généré, il l'est généralement sous cette forme.

2 électrons sont appariés dans la même orbitale

une orbitale vacante.

caractère à la fois nucléophile et électrophile












DES CARBOCYCLES

forme singulet: addition par un mécanisme concerté caractère stéréospécifique

C C CC

CR2CR2

C C CC

CR2

CC

CR2

CC

CR2

CC

CR2

librerotation

50% 50%CR2

forme triplet: à la suite d'une 1ère réaction radicalaire on aboutit à un bi-radical

libre rotation

après la 2ème réaction radicalaire cyclopropanes de stéréochimie différentes

absence de stéréosélectivité:












DES CARBOCYCLES

à cause de leur très grande réactivité, les carbènes sont préparés in situ.

méthylène (CH2): le plus simple de tous préparé par décomposition photochimique du

diazométhane:

N N CH2méthylèneN2

UVCH2

Remarque: le diazométhane est un gaz toxique et explosif qui doit être lui-même préparé in situ

dihalogénocarbènes (CX2): obtenus par action d'une base forte sur le CHCl3 ou CHBr3

en milieu anhydre

H CX

XX

CXX

X dihalogénocarbènetBuOH

CX2K

KX

KtBuO

les dibromo ou dichlorocyclopropanes peuvent être réduits en cyclopropanes ou hydrolysés

en cyclopropanones

CC

CX2

CC

CH2

CC

C

O

cyclopropane cyclopropanone

H+ ou HO cat.H2ONa/NH3liq.












DES CARBOCYCLES

Mécanisme :

Stéréochimie : le diénophile subit l’équivalent d’une addition

de type syn (approche suprafaciale)

stéréochimie syn des deux liaisons σ ( )

réactions à demande normale d’électrons diène riche en électrons +

diénophile pauvre en électrons

2 chimistes allemands Diels et Alder prix Nobel de chimie en 1950

processus nécessitant Δ et mettant en jeu un diène conjugué et un éthylénique appelé

diénophile adduit cyclique (cycloadduit) de type cyclohexène

cycloaddition [4+2] nombre d’électrons π participant au mécanisme

4 pour le diène et 2 pour le diénophile

Δ












DES CARBOCYCLES

conformation s-transconformation s-cis

la conformation S-cis du diène nécessaire à l’état de transition de la réaction

diènes cycliques souvent plus réactifs que les acycliques

Δ

CNNC

CNNC

RCN

CN

CN

CNR = H, vitesse relative = 1R = OCH3, vitesse relative = 5 109

R

substituant électroattracteur au niveau du diénophile réaction facilitée

substituant électrodonneur au niveau du diène réaction facilitée

ΔR R

R = H, Δ : 200°C, Rendement = 20%R = CHO, Δ : 100°C, Rendement = 100%

R

R = CHO, CO2H, CO2R', CN

R

R O

O

Oanhydridemaléique

O

Op-benzoquinone

acycliques cycliques

exemples de composés couramment utilisés dans les réactions de Diels-Alder : diénophiles éthyléniques

exemples de composés couramment utilisés dans les réactions de Diels-Alder : diénophiles acétyléniques

R R

RR = CHO, CO2H, CO2R', CN

Δ

CO2HCO2H

exemples de composés couramment utilisés dans les réactions de Diels-Alder : diènes

R = H, alkyle, aryle, OR', OCOR', etc...

R

H3CCH3

CH3












DES CARBOCYCLES

couple de réactif = deux composés dissymétriques 2 approches possibles 2 cycloadduits régioisomères

CO2H

CH3 CH3

CO2Hortho méta

CO2H

CO2HΔ

ou

CH3 CO2H

CO2H

CO2H

CO2Hméta para

Δ

H3C

H3C H3C

ou

mélange des régioisomères réactions régiosélectives

prédiction de la régiochimie densité électronique nature des substituants du diène et du

diénophile augmentation ou diminution de la densité électronique des C impliqués dans la

création des liaisons σ

A

D

D δ−

δ−

δ+

ortho majoritaire+

méta minoritaire

para majoritaire+

méta minoritaire












DES CARBOCYCLES

CH3

1

2

3

4

HCH3

HH

1

2 3

4

CH3

* racémique

Δ

deux approches suprafaciales possibles des réactifs

approche suprafaciale rétention des configurations des deux réactifs

Rétention de la configuration du diénophile :

Δ

CN

CN

CN

NC

H

H

H

H

buta-1,3-diène

Z (cis) E (trans)

CN

CNH

Hcis

CN

HH

CNtrans

Δ

approche suprafaciale rétention des configurations des deux réactifs

Rétention de la configuration du diène :

éthylèneCH3

CH3

CH3

CH3EE EZ

cis trans

CH3

CH3

CH3

H3C

HH

H

H

H

H

H

H

ΔΔ












DES CARBOCYCLES

CH3

CH3C

OH

CH3C

H3C

OH

CH3

OCCH3C

H3C

H3C

CH3

CH3C

OH

C

H3C

H3C

CH3

C

O

CH3C

H3C

H3C H

CH3

C

O

CH3C

H3C

H3C H

CH3

CH3C

OH

CH3C

H3C

OH H

pinacolone stabilisation par

résonance

H+

H2O

H+

réarrangements passant par un carbocation

produits de départ : α-diol (glycols)

« transposition pinacolique »












DES CARBOCYCLES

substrats symétriques: particulièrement utilisées pour préparer les composés spiraniques

C C

OH OH

C C

OH

C

C

HO

C

C

O

cycles assemblés

H+

substrats dissymétriques: la structure du substrat de départ induit un problème de

régiochimie

C C

OH OH

R'

R

(CH2)n

R, R'=H, alkyle, aryle, (CH2)n'

prédiction de la régiochimie: deux facteurs

- 1er carbocation le + stable qui se forme le + rapidement

- c'est le groupet le + riche en électrons qui migre le + facilement

C C

OH OH

p-MeOH4C6

H5C6

C C

OH

p-MeOH4C6

H5C6

C C

OH

p-MeOH4C6

H5C6

C

C

p-MeOH4C6

H5C6

O

CC

O

p-MeOH4C6

H5C6

(majoritaire) (minoritaire)

H+ H+












DES CARBOCYCLES

- alcools α-tosylés: Mécanisme:

OHOSO2C6H4CH3-p

CH

CHO

OTs

CH

CH

O

tosyle=Ts

tBuOK

tBuOH TsOK

K

OOTs O

H

H HH

jonction cis

TsOK

K

Stéréochimie:

contrôle stéréoélectronique liaison qui migre et liaison carbone-tosylate antiparallèles

seul le composé avec hydroxyle et tosylate en cis peut donner cette réaction

- alcools β-tosylés: Mécanisme:

Stéréochimie:

HH

OO

HOTsH

double liaison trans

TsOK

K

OH

CHCH

O

OTs OTs

CHCH

O

tBuOK

tBuOH TsOK

K











Chapitre 7: PREPARATION

DES CARBOCYCLES

(CH2)n

CH CH

OH OH

(CH2)n

CH CH

OH

CH

(CH2)n

CO

H

n = 1 ou 2

H+

H2O H+

Transposition pinacolique

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