CHAPITRE III.

Autres ostéopathies

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Schlingmann KP et al. N Engl J Med 2011;365:410-21, modifié

CYP24A1  code pour la 25-hydroxyvitamine D 24-hydroxylase et pour la 1,25(OH)2D 24-hydroxylase

CYP27B1 code pour la 25-hydroxyvitamine D 1-hydroxylase

Vitamine D3 25(OH) D3 Active

1,25(OH)2D3

Kétoconazole

CYP24A1

Acide

calcitroïque

+

+

-

-

- -

(CYP2R1)

(CYP27A1)

25 hydroxylase 1 hydroxylase 24 hydroxylase

VDR

Effets biologiques

de la vitamine D3

sCa2+

Peau

Alimentation

24 hydroxylase

CYP24A1

CYP27B1

PTH

24,25(OH)2D3

Voie d’activation et de dégradation de la vitamine D

Autres ostéopathies 52

La Lettre du Rhumatologue

Une cause nouvelle d’hypercalcémie due à des mutations du gène CYP24A1

Hommes caucasien de 44 ans souffrant de coliques néphrétiques avec lithiases rénales d’oxalate de calcium

– Hypercalcémie intermittente, ↘ PTH, ↗ 1,25(OH)2vitamine D ; 24,25(OH)2D indétectable

– DMO : Z-score -3,1 au rachis lombaire ; -1,8 à la hanche Enquête étiologique exhaustive négative Anomalies similaires parmi certains membres de sa famille Enquête génétique par séquençage de l’ADN

– CYP27B1 : normal

– CYP24A1 : 2 mutations à la jonction intron-exon de l’épissage (IVS 5+1 G<A/IVS 6-2 A>G) Traitement par kétoconazole (inhibiteur de la 1 hydroxylase) amélioration des paramètres

Valeur basale 1 mois de traitement 2 mois de traitement

Calcémie (mg/l) 104 95 101

PTH (pg/ml) [15-65] 8,1 27 18

1,25 (OH)2 vit. D (pg/ml) [< 62]

123 40 71

Calciurie (mg/24heures) 310 139 160

Ces données suggèrent que, chez l’homme, la 25 (OH) vitamine D/1,25 (OH)2 vitamine D-24 hydroxylase régule les concentrations de 1,25 (OH)2 vitamine D. Des anomalies du gène CYP24A1 codant pour cette enzyme peuvent résulter en un phénotype clinique important

ASBMR 2011 - D’après Tebben R et al., États-Unis, abstr. 1079, actualisé

Autres ostéopathies 53

La Lettre du Rhumatologue

La voie de signalisation NOTCH

Cascade de signalisation essentielle au développement de la plupart des organismes multicellulaires

Chez l’homme, 4 récepteurs NOTCH (NOTCH1-4) et au moins 5 ligands de NOTCH (JAG1 [jagged], JAG2, DLL1 [delta-like], DLL3 et DLL4)

Le ligand se lie au récepteur NOTCH induisant un clivage du récepteur

La partie intracellulaire va dans le noyau réguler l’expression de nombreux gènes en association avec d’autres cofacteurs transcriptionnels

ASBMR 2011 - D’après Le Caignec C et al., Medicine Sciences;2011:27(6-7)

Autres ostéopathies 54

La Lettre du Rhumatologue

Mutation de NOTCH2 et maladie de Hajdu-Cheney

6 cas sporadiques + 5 cas issus de 2 familles Confirme que la mutation hétérozygote de l’exon 34 de NOTCH2 est responsable de la

maladie de Hajdu-Cheney (mutation activatrice) Biopsie osseuse (1 enfant et 2 adultes) : porosité corticale, volume trabéculaire, ↗ ↘

connectivité, accumulation de ↘ woven bone

ASBMR 2011 - D’après Whyte MP et al., États-Unis, abstr. 1080, actualisé

SOST ↘

VEGF ↘

Dkk1 ↘

TGF- ↘

PGE2 ↗

MMP8 ↗

RANKL N

OPG NFemme de 46 ans – acro-ostéolyse des phalanges distales

Profil des biomarqueurs sériques

Autres ostéopathies 55

La Lettre du Rhumatologue

Autophagie

Processus physiologique de dégradation lysosomale des protéines et organelles

3 types – macro-autophagie (autophagie)– micro-autophagie– autophagie médiée par les protéines chaperonnes

Autophagie sélective : agrégophagie, mitophagie, réticulophagie…

Désordres – hypo-autophagie (MICI, dystrophie musculaire)– hyperautophagie– autophagie déficiente (maladie d’Alzheimer,

de Parkinson)

Marqueur d’autophagie : ↗ LC3 II/I Le flux autophagiqueD’après Sarkar S

mTor, Beclin 1, FoxO3

Séquestration et cargo-loading

Dégradation

LC3

Signal

Phagophore

3-MA Formation

Baf Fusion

Autophagosome

Lysosome

Autophagolysosome

Induction

ASBMR 2011

Autres ostéopathies 56

La Lettre du Rhumatologue

Étude de l’impact des protéines des nucléocapsides du virus de la rougeole (MVNP) sur l’autophagie dans les ostéoclastes générés in vitro à partir des monocytes de la moelle osseuse de souris communes et de souris transgéniques (TRAP-MVNP, gène MVNP dans la lignée ostéoclastique) après traitement par RANKL et M-CSF

À J3, les ostéoclastes des souris TRAP-MVNP ont un ratio LC3-II/I élevé et des taux de p62 plus bas

Les fibroblastes NIH3T3 transfectés par MVNP (NIH3T3-MVNP) ont un taux LC3-II/I plus élevé que les NIH3T3 témoins, sont riches en autophagosomes et ont un taux élevé de FoxO1 cytosolique

FoxO1 cytosolique est essentiel à l’autophagie MVNP séquestre FoxO1 dans le cytosol en l’empêchant

de transloquer vers le noyau

Maladie de Paget : environnementale ou génétique ? (1)

ASBMR 2011 - D’ après Wang FM et al., États-Unis, abstr. FR0163, actualisé

Souris témoin TRAP-MVNP

J0 J1 J3 J4 J0 J1 J3 J4

LC3B-II

-actine

Souris témoin TRAP-MVNP

Ces résultats suggèrent que les MVNP pourraient générer des ostéoclastes pagétiques anormaux, séquestrer le FoxO1 cytosolique et induire ainsi l’autophagie dans la maladie de Paget

Autres ostéopathies 57

La Lettre du Rhumatologue

Déterminer la nature des inclusions intranucléaires des ostéoclastes de la maladie de Paget

Modèle murin de Paget avec mutation P392L du SQSTM (souris P394L) ostéoclastes larges avec nombreuses inclusions intranucléaires

PCR : significative des gènes ↗ SQSTM1, LC3, ATG5 dans les précurseurs ostéoclastiques des souris P394L (comparativement aux souris sauvages)

Western blot : LC3-II dans les ostéoclastes des ↗

P394L dérégulation du flux autophagique

Les inclusions nucléaires chez l’homme pourraient être des agrégats anormaux de protéines liés à une dérégulation de l’autophagie plus que des particules virales

ASBMR 2011 - D’après Daroszewska A et al., Royaume-Uni, abstr. 1082, actualisé ; Human Molecular genetics 2011

Véhicule RANKL0

2

4

6

8

Nom

bre

de

cop

ies

x10

-7

SQSTM1

RANKL0

2

4

6

8

Nom

bre

de

cop

ies

x10

-6

LC3

Souris

sauvages

P394L+/-0

100

200

300

400

LC

3-I

I

P394L+/+Véhicule RANKL0

1

2

3

4

Nom

bre

de

cop

ies

x10

-6

ATG5

Souris P394L+/+Souris sauvages

Véhicule

* **

** *

***

* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001

Autres ostéopathies 58

Maladie de Paget : environnementale ou génétique ? (2)

A B

C D

La Lettre du Rhumatologue

ERR stimule la croissance de la tumeur primitive en augmentant l’angiogenèse (VEGF), mais diminue les métastases osseuses en agissant directement sur les ostéoclastes (ostéoprotégérine)

ASBMR 2011 - D’après Fradet A et al., France, abstr. 1234, actualisé ;Fradet A et al., Cancer Research 2011

ERR: rôle opposé sur la tumeur primitive et sur la métastase osseuse du cancer du sein

Modèle de tumeur primitive Modèle de métastases osseuses

• ERR est produit par les cellules tumorales

CT = témoinWT-1 = surexpression de ERRAF2 = blocage de ERR

CT WT-1 AF2

0

20

40

60

80

Sur

face

Ocs

/su

rfac

e os

seus

e (%

)

CT0

WT-1 AF2

1

2

3

4

Exp

ress

ion

rela

tive

d’O

PG

(X

)

CT0

WT-1 AF2

1

2

3

4

Exp

ress

ion

rela

tive

de V

EG

F (

X)

Autres ostéopathies 59

La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Elefteriou F et al., États-Unis, abstr. FR0132, actualisé

Le stress augmente le risque de métastases osseuses mammairespar l’action du système nerveux sympathique sur les ostéoblastes

PBS PBS

PBS ISO

J0 J28Injection intracardiaque

MDA-MB-231

L’isoprotérénol (ISO) est un 2-agoniste qui permet de reproduire de façon ciblée le stress induit dans l’expérience initiale de contention (2 h/j)

PBS ISOPBS ISO

Ta

ille

tu

mo

rale

ve

rsu

s té

moi

n

Taille tumorale

Nombre de localisations

PBS ISO PBS ISO PBS ISO PBS ISO0

0,5

1

1,5

2

0

50

100

150

200

0

0,5

1

1,5

2

0

50

100

150

200

250

Tu

me

ur

vers

us

tém

oin

Lé

sio

n v

ers

us

tém

oin

Sur

face

ve

rsu

s té

moi

n

n.s.n.s.*. *.

Surface de la lésion

Nombre de lésions

Autres ostéopathies 60