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Pr. Briet

Hello les ptits chats ! Avant de commencer ce cours, la Pr.Briet va faire une présentation de sa matière. Elle

est professeure en pharmacologie, elle commencera par un cours d’histoire de la médecine pour s’initier à la démarche

scientifique et médicale, ainsi qu’à la réglementation qui les entoure. Les cours à suivre seront plus « actuels » et

parleront du processus de développement des médicaments. Et comme elle est cool, à la fin de chaque cours elle vous

montrera des QCM type pour que vous sachiez à quoi vous attendre en exam ! 😉

Plan :

− Cours 1 : Histoire de la transplantation rénale

− Cours 2 : Développement du médicament pré-clinique et clinique

− Cours 3 : Cadre réglementaire des essais cliniques et du développement du médicament

− Cours 4 : Surveillance post-autorisation de mise sur le marché

− Cours 5 : Médecine des 4P

CHAPITRE N°1 : HISTOIRE DE LA TRANSPLANTATION RENALE

Introduction

(pas besoin d’apprendre par cœur l’introduction, c’est pour que vous sachiez de quoi on parle)

A) Le rein

Les reins sont situés dans la fosse lombaire. Ils sont

directement branchés sur l’aorte par les deux artères rénales (droite

et gauche), qui sont des artères de gros calibre capables de drainer

30% du débit sanguin. Les veines sont branchées à la veine cave. Les

uretères sortent du rein et le branchent à la vessie.

Quand on fait une greffe rénale, on ne la fait pas en position

lombaire, on laisse les deux reins qui ne fonctionnent plus à leur

place et on greffe le nouveau en position pelvienne (plus bas dans

le ventre). L’anastomose vasculaire (= la connexion aux système

vasculaire) se fait sur les artères iliaques (les artères qui vont dans les

jambes, qui sont également de gros calibre mais plus facile d’accès

que l’aorte), et bien sûr l’uretère rejoint la vessie de façon normale.

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B) Fonctions

Le rein est un organe essentiel pour l’organisme, car il assure de nombreuses fonctions :

− Filtration : de l’eau, des électrolytes, des déchets du métabolisme, des médicaments… qui sont

filtrés puis éliminés

− Assure l’équilibre hydroélectrolytique (homéostasie) : il permet de maintenir l’état d’hydratation

et de conserver l’équilibre ionique de l’organisme (ex : taux de sodium Na, de potassium K, …)

− Synthèse hormonale : des éléments du rein sont capables de synthétiser des hormones (ex : la

rénine permettant de réguler la tension artérielle, l’érythropoïétine EPO = une hormone

permettant de maintenir le nombre de globules rouges sans laquelle vous tomberiez en anémie,

mais qui est aussi utilisée comme produit dopant dans le sport, …)

C) La maladie rénale chronique

Il s’agit d’une maladie qui s’installe lentement. Elle peut être soit primitive (elle apparait dans le rein et

ne touche que cet organe), soit secondaire (elle apparait à la suite d’une autre maladie). La maladie rénale est le

plus souvent secondaire, et se développe suite à l’hypertension artérielle, au diabète ou à une maladie

vasculaire.

La prévalence de la maladie rénale chronique est très importante ! Elle constitue un véritable

problème de santé publique puisqu’elle touche entre 5 et 10% de la population générale. C’est un problème

qui existe depuis de très nombreuses années et qui s’est heurté à la question de savoir quels soins apporter à ces

patients dont les reins de fonctionnent plus et dont on ne sait pas quoi faire.

Pour l’exemple, la prévalence du diabète est de 15~20% de la population en France, mais ce nombre

monte jusqu’à 50% aux Etats-Unis ! Tous ces malades peuvent développer une maladie rénale à cause de leur

diabète.

Tableau clinique :

L’évolution naturelle de l’insuffisance rénale chronique se définit par une diminution des capacités de

filtration du rein qui s’aggrave progressivement, jusqu’au stade terminal où la capacité de filtration devient

extrêmement basse. A ce stade, les reins sont incapables d’assurer leurs 3 fonctions.

Les patients au stade terminal souffrent d’hypertension, d’anémie, d’asthénie (fatigue extrême),

d’hyperparathyroïdie (les glandes derrière la thyroïde ne fonctionnent plus normalement), de prurit

(démangeaisons), d’hyperkaliémie (trop de potassium K dans l’organisme), d’hémorragies digestives et de

pathologies cardiovasculaires. Cet état dégénère rapidement si on ne fait rien et conduit à la mort des patients.

Les solutions qui existent à ce jour sont la dialyse et la transplantation rénale.

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Si la technique de transplantation rénale existe, c’est grâce aux médecins, scientifiques et chirurgiens qui

l’ont développé depuis plus de 100 ans. Cette avancée s’est faite lentement, à tâtons au début, mais elle

fonctionne aujourd’hui très bien !

La première transplantation rénale : de 1900 à 1945

(à partir de là il va falloir bien connaître le cours, alors au boulot ! Mme. Briet ne vous demande pas

d’apprendre les dates par cœur mais il serait bien d’avoir un ordre d’idée de la période de chaque découverte => avant

ou après la guerre, les années 70’, 80’…)

Pour la greffe de rein, tout commence au début du XXème siècle (1902). A Vienne, le chirurgien Emerich

Ullman se rend compte que la raison des maladies qu’il observe, c’est le dysfonctionnement du rein. Il décide

alors d’expérimenter avec les greffes en transplantant un rein de chien fonctionnel sur le cou d’une chèvre

(oui oui, le cou, ça rigolait pas à l’époque #bienêtreanimal) car il ne savait pas comment relier l’artère et la veine

rénales sur de gros vaisseaux, et que le cou lui paraissait être une solution de facilité. Cela constitue la toute

première greffe de rein de l’histoire de la médecine.

Son innovation chirurgicale est telle qu’il la présente à la Société Médicale de Vienne. Avec sa

transplantation, il a réussi à obtenir un flux d’urine de faible abondance et transitoire (après quelques heures

ça ne fonctionnait plus… mais pour un début c’est pas mal !) ce qui constitue une vraie avancée pour la médecine

de l’époque. A cette période, la seule problématique soulevée par la transplantation, c’est son aspect

chirurgical (= comment connecter ça à ça, que ça tienne et que ça fonctionne ?).

A) Premiers travaux : l’équipe de Jaboulay, Lyon

Les équipes travaillent sur cette problématique chirurgicale. En France, à Lyon, l’équipe du Pr. Jaboulay

s’applique à améliorer la technique chirurgicale. Parmi eux, Alexis Carrel est un jeune chirurgien qui a beaucoup

travaillé sur les techniques d’anastomoses. En 1902, ils ont inventé l’anastomose vasculaire termino-

terminale, la technique permettant de connecter deux vaisseaux entre eux qui est toujours utilisée à l’heure

actuelle.

Carrel a publié sa technique d’anastomose dans un journal, le Lyon Médical, puis part aux Etats-Unis où il

rejoint une grande université. Il conclut sa publication par « ces recherches doivent rester encore longtemps dans le

domaine de l’expérimentation. Elles n’en sortiront peut-être jamais. Mais il n’est pas impossible d’espérer qu’elles

seront un jour le point de départ d’opérations nouvelles et d’une thérapeutique féconde. » Et il s’était pas trompé le

bougre !

B) Première xénogreffe chez l’Homme

Jaboulay continue ses expérimentations de son côté. En 1906, il réalise une autre greffe entre un animal

et un humain (= xénogreffe). Il greffe un rein de porc et un rein de chèvre, au pli du coude de deux femmes

atteintes d’insuffisance rénale terminale. Ça sera un succès chirurgical, car sa technique d’anastomose

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vasculaire termino-terminale fonctionne et qu’il obtient des urines pendant 24h après l’opération. Mais après

quelques heures, une thrombose apparait (les vaisseaux se bouchent) et il est obligé de retirer les reins. Les

deux femmes sont mortes peu de temps après.

La question éthique qui se pose, c’est comment on a pu avoir l’idée d’une xénogreffe, et comment cette

idée a-t-elle pu être acceptée par le corps médical ?

➢ Tout d’abord, il faut reconnaître que pour ces patientes, la situation était désespérée. Quoi que

l’on fasse, elles seraient mortes. Dans ce genre de situations, il est plus facile de s’autoriser à

expérimenter.

➢ A l’époque, il n’existait pas de cadre réglementaire. On pouvait faire des expériences médicales

sur le corps humain sans avoir besoin de l’accord d’un comité d’éthique.

➢ Des expériences de xénogreffes avec d’autres organes avaient été tentées auparavant (peau,

cornée, os). Cela donnait envie de se lancer dans une démarche expérimentale pour savoir si cela

fonctionnerait avec d’autres types de tissus.

➢ Une pensée tournait à l’époque : le concept de l’échangeabilité des organes. Pour les

scientifiques, les organes n’étaient pas spécifiques de l’individu, ils ne portaient pas de

caractéristiques propres à chaque personne, ce qui fait que les échanger semblait envisageable.

➢ Idée utopique : l’organe greffé s’adaptera à son nouvel environnement (idée issue de la pensée

Darwinienne : s’adapter ou mourir), et le corps tolèrera le nouvel organe car s’il ne le fait pas, il

sait qu’il ne survivra pas.

L’ensemble de ces éléments a autorisé l’équipe de Jaboulay à expérimenter avec les xénogreffes. Bien

qu’elles n’aient pas eu de succès médical (les gens n’ont pas guéri, ils sont morts !!!), ces xénogreffes ont permis

une avancée au niveau chirurgical.

C) Transplantation : naissance d’un questionnement médical, émergence de la notion de rejet (A. Carrel)

Après avoir quitté l’équipe du Pr. Jaboulay, Carrel est parti exercer aux Etats-Unis. Son approche, c’est

de ne pas toucher au corps humain et de se contenter des animaux comme objets de recherche. Les travaux

de Carrel ont été extrêmement importants, ils ont été fondateurs pour la transplantation rénale.

Ses expériences portent généralement sur les chats et les chiens. Au début, il réalisait des greffes en

gardant les reins d’origine de l’animal (laisser les 2 reins fonctionnels et en rajouter un 3ème). Cela complique un

peu les choses pour savoir si le greffon a survécu ou pas (bah si le greffon se détruit mais que l’animal n’en meurt

pas car il peut encore compter sur ses deux reins, on ne s’en rend pas vraiment compte). Il attendit deux ans après

l’opération pour sacrifier les animaux, les autopsier et finalement se rendre compte que ses greffons s’étaient

atrophiés et n’étaient pas fonctionnels.

Après cet échec, il commence à faire de véritables greffes. C’est à partir de là que les grandes

découvertes apparaissent. Carrel retire les reins d’origine des animaux (= néphrectomies), puis il teste de faire

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des autogreffes et des allogreffes (autogreffe = remettre le rein qu’on vient d’enlever à l’animal ; allogreffe =

mettre le rein d’un autre animal à la place). Il y a une différence flagrante entre le résultat des autogreffes qui

fonctionnent parfaitement, et des allogreffes qui sont un véritable échec.

Une recherche poussée sur ce phénomène lui permet d’identifier le rejet de greffe. Il décrit les lésions et

les anomalies qui occurrent à la suite d’une allogreffe. Cependant, son erreur est de penser que le rejet est un

phénomène aléatoire pouvant avoir des exceptions, et qu’en science, attribuer un caractère aléatoire à un

phénomène empêche de comprendre pourquoi ce phénomène a lieu (10 greffes ne marchent pas mais peut-

être que la 11ème sera la bonne, sans chercher à comprendre le mécanisme sous-jacent). Il considère que le rejet

de greffe est dû à une « réaction de l’organisme contre le greffon ». Il a à la fois un blocage sur l’idée d’un

phénomène aléatoire, et une bonne compréhension de la réaction de l’organisme contre le greffon.

A l’époque, il était difficile pour les scientifiques d’échanger : les seuls moyens à leur disposition, c’était

d’écrire des lettres ou d’assister à des conférences, qui étaient très peu fréquentes et où seuls les scientifiques du

domaine intéressé allaient : Carrel assistait à celles qui parlaient du rein et jamais à celles sur les tumeurs,

l’immunologie, etc. qui auraient pourtant pu l’aider. A à l’époque on n’utilisait pas les résultats d’autres chercheurs

pour faire avancer ses propres recherches.

A ce moment-là, Carrel travaille à l’Institut Rockfeller aux Etats-Unis. Cela lui a permis de faire la

connaissance de JB. Murphy, un de ses collègues qui travaillait sur la greffe de tumeurs entre animaux. Murphy

s’est rendu compte que s’il irradiait les rats de ses expériences ou qu’il les traitait par Benzol (ce qui détruit la

rate et la moelle osseuse), les allogreffes de tumeurs avaient une meilleure prise. Murphy en a conclu que la

rate et la moelle osseuse avaient le pouvoir d’éliminer les organes étrangers, et qu’en prenant certaines mesures

on peut empêcher ce rejet.

En croisant les travaux de Murphy et les siens, Carrel réussit à comprendre quelle direction prendre pour

améliorer la prise des greffes de reins. Cela nous paraitrait évident aujourd’hui, mais pour l’époque, faire des

liens entre plusieurs travaux de recherche était un phénomène très rare qu’il est important de signaler.

Avec tous ses travaux de greffes sur les animaux, sa technique d’anastomose et sa caractérisation du rejet

de greffe, Carrel obtient le Prix Nobel en 1912. En 1914, il donne une conférence à la Société Internationale de

Chirurgie, où il décrit ce qu’est la greffe rénale, comment il faut la considérer et il donne des directions pour

régler le problème de rejet. Il conclut sa conférence par cette phrase qui va guider toute la suite de la recherche

sur l’allogreffe : « Maintenant que la technique chirurgicale est acquise, tous nos efforts doivent être dirigés vers

le développement de méthodes biologiques pour prévenir la réaction de l’organisme contre l’organe

étranger. »

D) Tentative d’homogreffe

Plus tard, en 1928, le Dr. Voronoff tente de faire la première homogreffe de rein (greffe entre deux être

humains). Il veut prendre le rein d’un condamné à mort pour le greffer sur un volontaire atteint d’insuffisance

rénale chronique. Ce projet est interdit par le Procureur de la République, disant qu’on n’a pas le droit de

disposer du corps d’un homme, même s’il est condamné à mort.

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Cette intervention du Procureur pose les premiers questionnements éthiques et juridiques autour de la

question du don. Il faudra pourtant attendre de très nombreuses années pour que ces questionnements

aboutissent à des lois et à des structures pour réguler tout ça.

E) La première homogreffe

En 1933, la première homogreffe de rein a lieu (pour de vrai).

Le Dr. Voronoy exerçant à Kiev, en actuelle Ukraine, s’intéresse aux travaux sur la transfusion sanguine

qui sont réalisés à son époque et qui reposent également sur une question de compatibilité entre les individus.

Il se dit qu’en faisant attention aux groupes sanguins, on peut améliorer l’acceptabilité du greffon par l’hôte.

Sa première homogreffe se fait entre un homme de 60 ans (donneur) et une femme de 26 ans

(receveuse). Il ne fait aucun traitement associé pour aider à la prise de la greffe. Ce sera un échec car la femme

meurt après 4 jours.

Un peu plus tard, il réalise une seconde greffe, entre un donneur décédé par trauma crânien de groupe

sanguin B, et un receveur atteint d’une insuffisance rénale terminale par intoxication au mercure qui était de

groupe O. Il y a eu un mismatch majeur entre les groupes sanguins, alors pour pallier à ça, Voronoy a l’idée de

remplacer le sang du receveur par échange transfusionnel (non mais quelle bonne idée ?!). Vous vous y

attendez, ça n’a pas fonctionné… le receveur est mort en moins de 48h.

F) Conclusion sur ces premières séries expérimentales

Pour la période avant la Première Guerre Mondiale, on a réussi à rendre la greffe rénale

techniquement possible, cependant la surveillance du fonctionnement du greffon est limitée (pas de dosages)

et la question du rejet est un élément limitant majeur.

Après 10 ans de recherche intense et de nombreux échecs, l’intérêt pour la transplantation rénale

diminue et disparait au moment de la Première Guerre Mondiale. Il n’y a pas de solutions thérapeutiques pour

permettre à la greffe de survivre.

Carrel se désintéresse de la greffe et bascule vers l’étude de culture d’organes.

L’intérêt scientifique pour les études cliniques appliquées retombe, on s’intéresse plutôt à la biochimie

fondamentale et à la physiologie.

Il faudra attendre l’après-guerre de la Seconde Guerre Mondiale pour que les travaux sur la

transplantation rénale reprennent.

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Les premiers succès : l’après-guerre

A) Le tout premier succès

Le tout premier succès de la transplantation rénale a été un évènement psychologique important pour

les équipes médicales et chirurgicales, car cela leur a permis de retrouver espoir en cette technique et de

reprendre leurs travaux de recherche.

En 1947 à Boston, le Dr. Hume a une patiente souffrant d’insuffisance rénale aigue dans un contexte

septique post-avortement (les avortements étaient illégaux à cette époque et réalisés en cachette par des non-

médecins, ça tournait souvent au désastre avec des infections mortelles pour les femmes…). Il demande

l’autorisation de réaliser une greffe de rein en sachant que s’il ne faisait rien la patiente finirait par mourir, mais

il se heurte à un refus des autorités.

Hume se décide à agir clandestinement. Il réalise l’intervention en cachette dans la chambre de la

patiente, sous anesthésie locale, et il greffe le rein sur les vaisseaux du bras pour une question de facilité. Le

rein fonctionne quelques heures avant de lâcher, mais il aura permis à la patiente de se réveiller, de se remettre

de son infection et surtout de faire redémarrer ses propres reins !

Cette greffe a beau n’avoir tenu que quelques heures, elle aura permis à la patiente de survivre dans ce

contexte aigu. Elle marque le retour des travaux sur la transplantation rénale.

B) L’essor de la transplantation rénale à partir des années 50

Deux équipes se bataillent pour la réussite : l’équipe américaine du Dr. Hume et l’équipe parisienne du

Pr. Hamburger (rigolez pas 😉), le père de la néphrologie en France et aussi le père du chanteur Michel Berger

(si ça vous permet de vous en rappeler c’est tout bénef).

Hume va rapporter 9 cas de greffes ayant donné une survie modeste, mais qui ont tout de même

fonctionné.

Hamburger est donc néphrologue et il travaille en collaboration avec des chirurgiens. Ensemble, ils vont

développer la greffe rénale en position pelvienne (celle dont on parlait en introduction). Cette approche est

innovante car elle permet au rein d’être à l’intérieur du corps, d’être facilement accessible par chirurgie si

besoin et d’être bien connecté aux vaisseaux. Il va publier 5 cas ayant réussi sans traitement associé, ou avec

très peu d’aide médicale pour faire tenir la greffe (pas d’immunosuppression comme on l’entend aujourd’hui).

La première greffe avec un donneur vivant : le cas de Marius Renard

Le cas de Marius Renard a été très médiatisé et est emblématique dans l’histoire de la transplantation

rénale. Ce cas n’a ni permis une avancée médicale, ni une avancée chirurgicale, mais il a fait comprendre

l’importance de cette approche à la société.

Marius est un adolescent de 16 ans, menuisier en apprentissage. En 1952, il se fracture les côtes en

tombant d’un échafaudage et souffre d’hémorragie interne : son rein droit est perforé. Le chirurgien qui le reçoit

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aux Urgences de l’Hôtel-Dieu le sauve en effectuant une néphrectomie droite. Deux jours après cette

intervention, son état est rentré dans l’ordre mais Marius est toujours anurique (pas d’urines). Il est transféré à

l’hôpital Necker en Urologie, où on se rend compte que cet adolescent n’avait qu’un seul rein avant

l’intervention et que bah maintenant, il en a plus : c’est une situation d’anéphrie (absence de rein), il est en

insuffisance rénale terminale. Sa seule chance de survie, c’est de recevoir une greffe.

La mère de Marius va voir de Pr. Hamburger et le supplie de la laisser donner un de ses reins à son fils. Il

est réticent au départ car les chances de survies étaient extrêmement faibles, mais elle n’en démord pas et il

accepte. Son équipe va prélever le rein de la mère et le greffer sur Marius en fosse iliaque, tout ça le soir du 25

décembre (joyeux Noël !). Cette greffe va bien fonctionner au départ, la reprise de diurèse est immédiate, mais

le 16 janvier le rein cesse de fonctionner. En réouvrant le gamin, Pr. Hamburger se rend compte qu’il n’y a aucun

problème chirurgical qui puisse expliquer cet arrêt. Il essaie de le traiter par corticoïdes pour voir si cela pourrait

améliorer son état mais le greffon ne repart pas et Marius finit par décéder.

Cette histoire tragique va déclencher une véritable impulsion des chercheurs vers la transplantation

rénale, ceux-ci réalisant à quel point elle peut être importante.

Première greffe entre vrais jumeaux : le premier vrai succès

A Boston le 23 décembre 1954, les Dr. Merril et Murray vont faire une transplantation entre deux vrais

jumeaux génétiquement identiques. Ronald est le donneur et Richard est le receveur, atteint d’insuffisance

rénale. La transplantation se fait en fosse iliaque selon la technique parisienne, et le greffon fonctionna pendant

8 ans !

Cette greffe fut le premier succès de la transplantation rénale : les précédentes tentatives ne tenaient

pas plus de quelques jours, alors que là on est sur un greffon qui aura fonctionné pendant des années ! Ce qui fit

que le greffon arrêta de fonctionner, c’est la récidive de la maladie de Richard et non pas un rejet.

A la suite de son don, Ronald a demandé une couverture sociale gratuite à vie (les USA c’était pas mieux

à l’époque en termes de sécurité sociale) et se l’est vu refusée car on disait que ce don d’organe devait être

gratuit.

Cette histoire est intéressante pour la science parce qu’elle démontre que quand on est parfaitement

identiques il n’y a pas de rejet, et elle pose plusieurs questionnements sur la monétisation du don d’organes

ou de la participation à un essai clinique.

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Biologie de la greffe : avancées en dents de scie…

Dans les années 50, la vision est à nouveau très chirurgicale, et finalement en dehors d’avoir déplacé la

greffe du pli du coude ou du cou dans la fosse iliaque, on n’a pas beaucoup progressé d’un point de vue

thérapeutique. Les scientifiques suggèrent d’attendre des solutions immunosuppressives efficaces, ils mettent le

holà et disent d’arrêter la transplantation rénale tant qu’in n’a pas avancé sur le plan médical et sur la

compréhension de ce qui se passe quand on greffe un organe.

Pour schématiser, on a donc au départ la greffe qui est pensée comme un acte chirurgical, la technique

est acquise vers 1910, on a une forme de résistance dans l’entre-deux guerres, puis ça repart dans les années 50

mais on est encore très chirurgical et pour avancer il va falloir associer à cet acte chirurgical une prise en charge

médicale.

A) Compréhension de l’origine immunologique du problème

La compréhension de l’origine immunologique du problème se fait assez tôt :

- Conférence de Carrel en 1914 : décrit un envahissement du greffon par les lymphocytes (acteurs du

système immunitaire).

- Les travaux de Murphy, entre 1911 et 1926, montrent que quand on détruit le système immunitaire,

ça favorise la prise du greffon.

Entre Carrel et Murphy, on a observé comment ça fonctionne, mais on n’a pas vraiment compris.

- En 1912, Schöne a fait des travaux sur la greffe de peau, et s’est rendu compte que les autogreffes

fonctionnent mais pas les allogreffes et que quand on fait une deuxième allogreffe à partir du même

donneur, le rejet est encore plus rapide : Schöne va donc plus loin et parle de mémoire immunitaire.

B) Elaboration de diverses théories

Si on avait les bases du problème, les conclusions qui en ont été tirées ont été variées et n’étaient pas

les bonnes. Plusieurs théories développées ont ainsi bloqué le développement de la greffe :

- La théorie de l’immunité athreptique selon laquelle il y a une incompatibilité des fluides entre le

donneur et le receveur. Le problème n’est pas vu comme immunologique mais comme un problème

de nutrition : le greffon n’est pas capable de se nourrir sur son nouveau site. C’est donc un problème

biochimique et pas de tolérance/intolérance.

Avec cette théorie, on ne pouvait pas trouver un moyen de traiter le problème.

- Le deuxième axe développe à l’époque est le rejet non immunitaire : la production d’homoïotoxines

qui vont détruire le greffon

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C) Les travaux de Medawar

Il va falloir attendre la guerre de 39-45 pour avancer vraiment, avec des travaux sur la greffe de peau : à

l’époque il y a des problèmes de brûlures, de blessés de guerre importants et la greffe de peau est alors réalisée

de manière relativement fréquente.

Medawar va travailler sur cette problématique des greffes de peau et décrire le caractère inéluctable du

rejet en situation d’allogreffe (il va ainsi plus loin que Carrel qui y voyait un phénomène aléatoire). Il va

démontrer le caractère immunologique du rejet : il dit que c’est médié par des lymphocytes, (donc des cellules

et c’était très innovant à l’époque de penser comme ça car l’immunité n’était considérée qu’en termes

d’anticorps) et que l’activation du rejet se fait par la reconnaissance de marqueurs d’individualités.

En 50 ans, on est passé de l’idée d’organes échangeables, non spécifiques de l’individu, de rejet aléatoire

à un phénomène caractérisé et systématique.

D) Découverte de l’identité génétique et du HLA

Le grand progrès médical va être les travaux de Jean Dausset qui en 1955 découvre le soi et le non-soi.

Il découvre la notion d’identité génétique et du HLA (antigènes humains leucocytaires). Il définit des groupes

leucocytaires ce qui permet d’établir le degré de compatibilité HLA entre un donneur et un receveur,

déterminant pour le succès d’une greffe

E) Elaboration de stratégies

Maintenant il va falloir trouver la bonne stratégie, comment faire pour que cette allogreffe rénale soit

acceptée par les individus. 3 solutions ont été envisagées :

- Chercher à établir une tolérance complète du greffon par une modification du receveur : modèle

de la tolérance du fœtus. Le fœtus et la mère sont différents génétiquement, n’ont pas le même

groupe HLA et la mère ne va pas rejeter son bébé pendant la grossesse.

- Réaliser des couples donneurs-receveurs parfaits, comme des jumeaux ; solution issue des travaux

sur le HLA.

On s’est rapidement aperçu que ces deux solutions étaient utopiques car il y a une possibilité infinie de

typages HLA

- Accepter l’idée d’un rejet mais développer des solutions thérapeutiques pour le réguler. Il fallait

aller plus loin sur le plan médical et sur le plan de l’acceptation de cette approche thérapeutique :

accepter le caractère artificiel du soin et le caractère continu du traitement.

F) Ere des traitements immunosuppresseurs, à partir des années 50

Au début, on a travaillé avec des molécules utilisées en cancérologie : quand on regarde les travaux sur

l’irradiation ou le benzol, c’est des approches de cancérologie : on tue tout ce qui se passe et on voit comment le

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greffon peut survivre. On a utilisé la 6-mercaptopurine et le méthotrexate, de vieilles molécules mais la toxicité

n’était pas acceptable pour une transplantation rénale. On est ensuite parti sur des dérivés de la 6-

mercaptopurine : l’azathioprine (encore utilisé aujourd’hui) avec succès chez les animaux mais pas chez

l’homme utilisé seul. On a ensuite découvert l’effet synergique sur le système immunitaire de l’azathioprine

et des corticoïdes, permettant la tolérance du greffon.

G) Découverte de la ciclosporine.

La vraie révolution a été la découverte de la ciclosporine en 1982, (puis du tacrolimus). La ciclosporine a

ouvert une ère pharmacologique d’immunosuppresseurs et un grand nombre de molécules ont été découvertes

et la greffe rénale a connu alors un essor important.

Il y a eu un rôle très important de l’industrie pharmaceutique dans le développement de la ciclosporine.

A cette époque, dans les années 80, un certain nombre d’industriels avaient comme stratégie d’aller chercher des

plantes, des champignons, des minéraux, de réaliser des extractions moléculaires et de faire du screening sur des

cellules et des animaux pour évaluer l’effet selon l’objectif recherché (avant, pour l’azathioprine par exemple, on

avait un développement par interactions directes entre les chimistes et les cliniciens ou par les cliniciens eux-

mêmes).

Rapportée des plateaux de Scandinavie, la ciclosporine avait au départ une visée cancérologique mais il

s’est avéré qu’elle n’était pas cytotoxique. Mais un chercheur tenace avait l’idée que cette molécule puisse avoir

des propriétés immunomodulatrices, et a effectué des essais chez le chien, mais l’industrie a considéré qu’il

n’y avait pas de marché pour cette molécule. Il a donc fait un forcing en défendant que cette molécule pouvait

être intéressante en dehors de la transplantation rénale, pour des maladies dysimmunitaires comme le lupus. Ils

ont continué les recherches et sont passés chez l’homme, mais se sont rendu compte de la toxicité rénale à haute

dose. Ils ont alors adapté la posologie pour avoir une situation efficace sur le plan immunologique sans être

toxique sur le plan de la fonction rénale, et c’est ainsi que la ciclosporine est arrivée sur le marché et a permis une

explosion de la survie des greffons.

Allogreffe rénale 50% de survie des greffons

Explosion de la greffe : ère de régulation et de développement du don

On sait faire de la chirurgie, on sait traiter le rejet, avec des corticoïdes et la ciclosporine et on peut donc

greffer beaucoup de malades. L’évolution est très rapide et nécessite une régulation, en raison des

problématiques éthiques et financières. Il y a donc eu une régulation par des lois régissant la transplantation et

aussi une régulation du médicament.

A. Aspects législatifs, premières lois de référence

- Loi du 15 novembre 1887 sur la liberté des funérailles : une personne capable peut régler par voie

testamentaire le sort de sa dépouille mortelle, et décider notamment d’en faire don à la science : don

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du corps ou don d’organe, mais à cette époque c’est uniquement dans une perspective de

recherche et d’enseignement

- Loi du 7 juillet 1949 : les prélèvements anatomiques effectués sur l'homme en vue de la pratique de

la kéroplastie (greffe de la cornée) peuvent être effectués sans délai et sur les lieux mêmes du décès

chaque fois que le de cujus a, par disposition testamentaire, légué ses yeux à un établissement public

ou à une œuvre privée, pratiquant ou facilitant la pratique de cette opération. Dans ce cas, la réalité

du décès devra avoir été préalablement constatée par deux médecins, qui devront employer tous

procédés reconnus valables par le ministre de la santé publique et de la population. Ils devront signer

un procès-verbal de constat du décès relatant notamment la date et l'heure du décès, ainsi que les

procédés utilisés pour s'assurer de sa réalité.

- C’est à ce moment qu’est mise en place la Banque Française des Yeux

Ce sont les prémisses législatives du don et de la transplantation d’organe.

B. Principes fondateurs

La loi Caillavet, 22 déc.1976 : premier texte juridique qui régit de façon précise et générale les

prélèvements d’organes sur cadavre ou sujet vivant. C’est une loi extrêmement importante.

La simple absence de refus permet la transplantation d’organe, il n’y a pas besoin de demander l’accord

de la famille. Consentement présumé : « des prélèvements peuvent être effectués à des fins thérapeutiques ou

scientifiques sur le cadavre d’une personne n’ayant pas fait connaitre de son vivant son refus d’un tel

prélèvement ».

Cette loi établit le principe de la gratuité du don et l’anonymat, qui ne peut être levé sauf en cas de

nécessité thérapeutique ou en cas de prélèvement sur personne vivante

C. Loi de bioéthique 29 juillet 1994

Cette loi repose sur deux axes, le premier relatif au respect du corps humain, le second relatif au don

et à l’utilisation des éléments et produits du corps humain.

Cette loi pose l’interdiction de la publicité en faveur d’un don d’éléments ou de produits du corps

humain au profit d’une personne déterminée ou au bénéfice d’un établissement ou d’un organisme déterminé

(mais on peut promouvoir le don, ce que fait aujourd’hui l’Agence de biomédecine).

Elle impose la réalisation d’examens avant tout prélèvement pour éviter des transmissions d’infections :

- Antécédents médicaux, chirurgicaux, état clinique,

- Analyses de biologie médicale : recherche de certaines maladies infectieuses transmissibles

Elle développe la notion de biovigilance, sur les produits, et sur les activités/process

Elle impose la vérification de l’inscription ou non sur le fichier « Registre National des Refus ». Cette

démarche est obligatoire.

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D. Loi du 6 août 2004 : encadre le don d’organes ou tissus de son vivant

Cette loi va plus loin dans le domaine de la transplantation quand le donneur est vivant :

- Le receveur doit appartenir au cercle familial ou avoir un lien affectif étroit et stable depuis au moins

deux ans avec le donneur.

- Le donneur doit être majeur, remplir les conditions médicales strictes permettant de vérifier qu’il

peut subir cette intervention chirurgicale, et être informé des risques, exprimer son consentement

libre, éclairé et exprès devant le Président du Tribunal de Grande Instance.

Evolution loi 7 juillet 2011 : possibilité d’un couple croisé donneur/receveur en cas d’incompatibilité et

seulement pour la greffe de rein. Cela a permis d’élargir les possibilités de greffes issues d’un donneur vivant.

C’est très important car le pronostic n’est pas du tout le même en cas de donneur vivant et pour un rein issu d’un

cadavre. La survie est beaucoup prolongée et les complications sont moindres. Il y a un réel bénéfice et la loi s’est

adaptée à cette réalité médicale.

E. Loi du 26 janvier 2016

La question du refus a été retravaillée et aujourd’hui, c’est un peu plus facile d’exprimer son refus, on n’est

pas obligé de s’inscrire sur le registre, on peut l’exprimer oralement. La mise en ligne du registre simplifie

également les choses.

Il y a un renforcement de l’expression du refus où s’ajoute au RNR la possibilité de remettre un écrit daté,

signé à un proche, de confier par voie orale son refus à un ou des proches ; les proches devront préciser les

circonstances de l’expression du refus, et signer la retranscription qui en sera faite.

On peut également préciser les noms et types d’organes concernés (on peut choisir).

Cela étant quand on est dans des circonstances qui permettent un don d’organe, même si la personne n’a

pas exprimé son refus, c’est très difficile d’aller contre la famille ; même si la loi le permet, si la famille ne veut

pas, c’est vraiment compliqué de le faire ; il est ainsi encouragé d’exprimer son accord pour le faire, comme ça la

famille n’a pas à choisir pour les personnes et c’est plus simple dans ces moments douloureux.

F. Don d’organe

Tout ce qui touche au don d’organe va générer des listes d’attentes ; le rein est un organe qui doit être

transplanté immédiatement, mais ce n’est pas vrai pour d’autres éléments, comme la moëlle osseuse. Là, les

gens sont inscrits sur une liste et leur HLA est typé sur un registre pour servir le cas échéant. Cette liste a été mise

en place par Jean Dausset, celui qui a découvert le système HLA :

En 1986, J Dausset et J Bernard ouvrent le registre de donneurs volontaires au don de moelle osseuse

Ce registre a évolué et s’est appelé en 1987 France Greffe de Moelle qui était une association qui avait

pour mission de sensibiliser au don de moëlle osseuse et de gérer le fichier. Cette association va évoluer en 1994

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vers l’Etablissement Français des Greffes et s’intégrer à cet établissement qui va évoluer en 2004 avec la

création de l’Agence de la Biomédecine.

G. L’Agence de la biomédecine

Créée par la loi de bioéthique 2004, elle s’occupe de 4 domaines :

- Prélèvement et greffe d’organes et de tissus

- Prélèvement et greffe de cellules souches hématopoïétiques

- Assistance médicale à la procréation

- L’embryologie et la génétique humaine

Elle encadre et évalue le prélèvement et la greffe d’organes, tissus et cellules, du donneur au

receveur ; l’assistance médicale à la procréation, le diagnostic prénatal et le diagnostic pré implantatoire.

Elle met en œuvre les dispositifs de biovigilance pour le prélèvement et la greffe d’organes, tissus et

cellules ; pour l’AMP ; pour le lait maternel.

Elle gère la liste d’attente des personnes en attente de greffe (les enfants en insuffisance rénale sont une

priorité absolue) ; le registre national des donneurs volontaires de greffe osseuse ; le registre national des refus

pour le don d’organes ; le registre national des tentatives de FIV.

Elle agrée les praticiens pour les activités de diagnostic préimplantatoire et de génétique

constitutionnelle

Elle autorise et contrôle la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines et l’embryon

humain ; les centres de diagnostic pré-implantatoire ; les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal.

Elle informe le gouvernement et le parlement sur les neurosciences.

Elle assure la promotion du don : d’organes et tissus, d’ovocytes, de spermatozoïdes, de moëlle osseuse

H. Aujourd’hui

La greffe rénale est extrêmement développée. Selon une publication d’ADOT (la société de promotion

de l’Agence de la Biomédecine) de 2018, on a :

3500 greffes de reins (bien loin des 5 ou 6 des années 50…)

1325 greffes de foie

450 greffes de cœur

17000 patients en attente de greffe, un certain nombre de patients qui meurent parce qu’ils n’ont pas

de greffon dans le temps

30% de refus de prélèvement

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QCM type-examen présentés en fin de cours :

Les premières transplantations rénales

A. Eurent lieu au début du 20è siècle

B. Il s’agissait de la transplantation d’un rein sur une chèvre

C. Nécessitait l’implication de l’agence de la biomédecine

D. Ne considéraient que la problématique chirurgicale

Rep : ABD

Concernant le développement de la greffe rénale :

A. La problématique a longtemps été principalement chirurgicale

B. La technique d’anastomose vasculaire termino-terminale a rapidement été mise au point dès le début

du 20è siècle

C. Les travaux d’Alexis Carrel ont été fondateurs et ont abouti à un prix Nobel

D. Alexis Carrel a fait toute sa carrière en France

E. Les premières greffes rénales chez l’homme eurent lieu en position pelvienne

Rep : ABC

En ce qui concerne la question du rejet :

A. Elle a été rapidement évoquée au début du 20è siècle

B. Alexis Carrel lui attribuait une survenue « aléatoire »

C. Les traitements antirejet ont été développés entre la première et la deuxième guerre mondiale

D. La ciclosporine a été découverte dans les années 80

E. La première greffe qui s’est accompagnée d’une survie prolongée du greffon a eu lieu entre deux

frères jumeaux

Rep : ABDE

La réglementation éthique et législative de la greffe rénale :

A. A été mise en place dès les premières greffes chez l’homme

B. A été relativement tardive

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C. La loi Cavaillet de 1976 a posé les fondations des principes régissant la greffe d’organe

D. Il est possible aujourd’hui de faire un don d’organe de son vivant quelque soit le lien avec le receveur

E. Il est possible de faire des dons croisés, mais seulement pour la greffe de rein

Rep : BCE

Bonne chance pour vos révisions les potos ! On sait que l’histoire des traitements c’est pas facile,

mais accrochez-vous ! L’équipe de l’UE5 vous envoie plein de gros bisous covid-friendly !