Transplantation d'organe

7/23/2019 Transplantation d'organe

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CHAPITRE26

Item 197

TRANSPLANTATION DORGANES

I. ASPECTS PIDMIOLOGIQUES ET RSULTATS DES TRANSPLANTATIONSDORGANES

A. Aspects pidmiologiques Le nombre dorganes transplants peut tre utilis comme indicateur d activit de greffe (Tableau 1).

Laugmentationde cette activit note depuis 1996 se confirme puisquil y a eu 5 123 transplanta-

tions dorganes en 2013, alors quil y en avait eu 3 949 en 2004.

Tableau 1 : Accs la transplantation des principaux organes (2013)

Transplantation Rein Foie Cur Pancras PoumonCur

Poumon

Intestin TOTAL

Patients inscrits au 1erjanvier 2013 9 869 1 104 325 166 125 17 10 11 616

Nouveaux inscrits dans lanne 2013 4 467 1 820 545 128 375 21 4 7 360

Nombre de patients transplants en 2013

(dont donneurs vivants)

3 074

(401)

1 241

(13)410 85 299 11 3

5 123

(414)

Nombre de patients dcds en liste dattenteen 2013

252 206 75 6 17 2 1 559

Source : Rapport mdical et scientifique pour lanne 2013 de lAgence de la Biomdecine

UE 7. Immunopathologie - Raction inflammatoire

N 197. Transplantation dorganes

OBJECTIFS

Transplantation dorganes : aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes

de traitement et surveillance ; complications et pronostic ; aspects thiques et lgaux.

Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats des transplantations dorganes

et lorganisation administrative.

Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis aux transplantations dorganes.

Lexemple de la transplantation rnale : expliquer les principes de choix dans la slection

du couple donneur-receveur et les modalits de don dorgane. Argumenter les principes

thrapeutiques, et les modalits de surveillance dun sujet transplant rnal.

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342 UE 7. Immunopat hologie - Rac tion inflamma toire

Il y a en France une pnurie dorganes. Les besoins excdent largement les possibi-

lits. Un patient sur 3 pourra esprer tre transplant dans lanne.

Seulement 13 %des transplantations rnales sont ralises partir dun donneurvivant dans notre pays alors quil y en a 40 50 % dans les pays anglo-saxons.

B. Rsultats La transplantation prolongeet amliore la viedun nombre croissant de patients

qui prsentent une dfaillance terminale dun ou plusieurs organes.

Les rsultats de la transplantation dorganes sont exprims en survie actuarielle,

calcule pour la survie du patient et pour la survie de lorgane.

La survie actuarielle varie selon les organes transplants. En transplantation de foie

et de rein, la survie des greffons est similaire (tableau 2).

Tableau 2 : Survie des receveurs ou des greffons (arrt de fonction et /ou dcs)(greffes 1993-2012)

Rein1 Foie2 Cur2 Poumons2 CurPoumons2

Pancras1 Intestin2

Survie du greffon :

1 an

10 ans

91 %63 %

84 %62 %

74 %54 %

72 %NO

55 %28 %

77 %53 %

NONO

Source : Rapport mdical et scientifique pour lanne 2013 de lAgence de la BiomdecineNO : non observable (effec tif trop faible)1 : survie du greffon 2 : survie du patient

II. ASPECTS MDICO-LGAUX DES TRANSPLANTATIONSDORGANES SOLIDES

Le don dorgane est encadr par 4 grands principes thiquesinscrits dans la loi de

biothique :

le consentement prsum(inviolabilit du corps humain) ;

la gratuit du don(non patrimonialit du corps humain) ;

lanonymat du don;

linterdiction de publicit.

La pnurie actuelle compromet laccessibilit la transplantation et soppose au principe

dquit qui nest pas inscrit dans la loi.

Lensemble des aspects mdicaux-lgaux des transplantations dorganes solides est

encadr par lAgence de la Biomdecine dont les missions sont : de grer la liste nationale des malades en attente de greffe

de coordonner les prlvements dorganes, la rpartition et lattribution desorganes prlevs

dassurer lvaluation des activits mdicales des quipes de transplantation

de grer le registre national des refus au prlvement

de promouvoir la recherche en transplantation

de promouvoir le don d organes

lAgence de la Biomdecine a aussi sous sa responsabilit les embryons congels

et les cellules souches embryonnaires.

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A. Le cas du donneur dcd La principale source de donneurs dorganes solides est constitue des donneurs en

tat de mort encphalique. La France a t premier pays encadrer la dfinition de

la mort encphalique (Tableau 3).

Les prlvements dorganes de donneur en tat de mort encphalique sont actuellementrgis par les lois de biothique de 1994, qui repose sur le principe du consentement

prsum ainsi formul : le prlvement dorganes peut tre envisag ds lors que la

personne na pas fait connatre, de son vivant, son refus dun tel prlvement (Tableau

4). Toutefois, il est stipul que si le mdecin na pas directement connaissance de

la volont du dfunt, il doit sefforcer de recueillir le tmoignage de sa famille. De

plus, il ex iste un registre offi ciel de refus gr par lAgence de la Biomdecine dans

lequel les individus opposs au prlvement dorganes peuvent signifier leur refusde leur vivant, registre qui sera automatiquement interrog avant toute procdure

de prlvement. Le taux de refus en France est estim 30 %.

Les critres de la mort encphalique sont trs rigoureux et ont t encore renforcs

et prciss par un dcret du 2 dcembre 1996 (Tableau 3). Les mdecins tablissant

le constat de la mort crbrale et ceux qui effectuent le prlvement ne peuvent

appartenir la mme quipe et doivent faire partie de services distincts.

Tableau 3 : Ltat de mort encphalique

Dfinition Destruction dfinitive et irrversible de lencphale

Incidence Moins de 2 % de tous les dcs

Critres cliniques

Absence totale de conscience et dactivit motrice spontane

Abolition de tous les rflexes du tronc crbral

Abolition de la ventilation spontane vrifie par une preuve dhypercapnie

Critres paracliniques2 lectro-encphalogrammes nuls et aractifs pendant 30 minutes raliss 4 heures dintervalle

ou bienangiographie objectivant larrt de la circulation encphalique.

B. Le cas du donneur vivant La pnurie dorganes a conduit progressivement largir le cercle des donneurs

vivants dont le cadre rglementaire est rgi par les lois de Biothique (Tableau 4).

En amont de la transplantation, la protection des futurs donneurs est assure par :

le comit donneurs vivants qui autorise ou non le prlvement et sassure que le

donneur vivant est libre de sa dcision.

le Prsident du Tribunal de Grande Instance qui vrifie que le consentement est libre

et clair et qui sassure que le don est conforme aux conditions fixes par la loi.

Tableau 4 : Les lois importantes rgissant lactivit de transplantation

Texte Contenu

Circulaire Jeanneney(1968)

Dfinition des critres de mort crbrale

Loi Caillavet (1976) Consentement prsum pour les donneurs dcds

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Texte Contenu

Loi de biothique (1994)

Donneurs vivants majeurs et apparents (pre/mre, fils/fille, frre/sur) Donneurs dcds non-inscrits au registre des refus

(consentement implicite, avis demand la famille)

Cration de ltablissement franais des greffes (EfG).

1rervisionde la loide biothique (2004)

largissement du cercle des donneurs vivants (son pre, sa mre,son conjoint, son frre ou sa sur, son fils ou sa fille, un grand-parent,son oncle ou sa tante, son cousin germain ou sa cousine germaine, le conjointde son pre ou de sa mre, toute personne apportant la preuve dune viecommune dau moins deux ans avec le receveur)

Comits donneurs vivants avant la greffe Suivi annuel des donneurs vivants aprs la gref fe)

2ervisionde la loide biothique (2011)

largissement du cercle des donneurs vivants (personne ayantun lien affectif troit et stable depuis au moins 2 ansavec le receveur ;dons croiss dorganes limits deux couples donneurs-receveurs).

Protection sociale des donneurs vivants

III. PRINCIPES DE CHOIX DANS LA SLECTION DU COUPLEDONNEUR-RECEVEUR ET MODALITS DU DON DORGANE

A. Indications des transplantationsLa transplantation est indique en cas de dfaillance vitale dun organe. Le tableau 5rsume les principales situations au cours desquelles une transplantation est envisage.

Tableau 5 : Principales indications des transplantations.

Organe transplant Indication

Rein Insuffisance rnale terminale (DFG < 15 ml/min) Avant (transplantation premptive) ou aprs mise en dialyse

Foie

Cirrhose avec insuffisance hpatocellulaire de grade Child C Hpatocarcinome en fonction du nombre et de la taille des t umeurs. Hpatite fulminante Correction dun dficit enzymatique

Cur Myocardiopathies svres Cardiopathies primitives ou ischmiques avec insuffisance cardiaque de stade

fonctionnel NYHA 4.

Pancras Diabte type 1 (souvent pancras +rein)

Poumons

Mucoviscidose Fibroses pulmonaires Hypertension pulmonaire primitive Emphysme, BPCO

Intestins Insuffisance intestinale (maladie constitutionelle, malformation congnitale,

syndrome du grle c ourt, maladies inflamatoires)

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B. Contre-indications des transplantations La dcision dinscrire un patient sur la liste appartient lquipe de transplantation.

Les contre-indications sont pour la plupart relatives et font lobjet de discussionsindividuelles au sein des quipes.

Sont lists ci-dessous les paramtres prendre en compte pour l inscription dfinitive : lge, sachant que lge physiologique compte plus que lge civil et quun ge

limite est diffi cile tablir. En transplantation rnale, la majorit des quipes le

fixe entre 65 et 75 ans ;

les antcdents de canceren raison du risque de rcidive sous traitement immu-

nosuppresseur do la ncessit dun certain dlai entre la rmission compltedu cancer et linscription ;

les pathologies cardio-vasculaires tels que la cardiopathie ischmique volue

ou lartrite des membres infrieurs limitant respectivement les possibilitsanesthsiques ou chirurgicales ;

certaines pathologies psychiatriques rendant impossible la prise rgulire dutraitement immunosuppresseur ;

lchec de transplantations prcdentes par dfaut dobservance ;

les patients infects par le VIH au stade SIDA.

C. Rgles dattribution Les principes dappariement suivent des critres mdicaux (exemple : temps dischmie

froide le plus court possible, compatibilit HLA) ou des critres sociaux (exemple :

dure dattente). Ces principes varient en fonction des organes : ainsi les critresde taille du donneur et du receveur sont importants en transplantation dorganesthoraciques ou de foie.

Lattribution des organes obit des rglesqui rpondent aux deux principes deffi -

cacit et dquit. Le patient doit tre inscrit sur la liste nationale d attente gre par

lAgence de la Biomdecine pour se voir attribuer un greffon.

Un premier chelon de priorits nationalessapplique tous les greffons et pourtous les patients :

les super-urgences : les patients dont la vie est menace court terme(hpatite

fulminante, patient sous cur artificiel) ;

les patients diffi ciles transplanter dun rein car ayant dvelopp une immunisa-

tion majeure vis--vis des antignes HLA (dits hyperimmuniss), ou ayant pour

diverses raisons une relle diffi cult d accs la greffe ;

les enfants de moins de 18 anssi le donneur a moins de 18 ans ;

les receveurs nayant aucune incompatibilit HLAavec le donneur.

Un deuxime chelon de priorits interrgionalesest dfini entre les quipesdune inter-rgion de faon favoriser les changes de greffons dans linter-rgion

(principe de lattribution locale de rein prlev dans la rgion ou sanctuarisation du

rein local depuis janvier 2007). Lattribution rgionale un patient est dfinie selonle score rgional.

Enfin, lchelon local, la slection du receveur rpond des critres dfinis parlquipe locale.

Les transplantations dorganes sont faites en tenant compte de la compatibilit dans

le systme des groupes sanguins ABO. Le groupe rhsus nest pas pris en compte.

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IV. PRINCIPE DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Limmunosuppression est destine :

1. prvenirle rejet aigu la phase initiale (traitement dinduction) ;

2. prvenir les rejets aprs la phase initiale (traitement dentretien) ;

3. traiterles rejets aigus (traitement curatif).

A. Gnralits sur les principes du traitement immunosuppresseur Les immunosuppresseurs ont pour principales cibles lactivation et la prolifration

lymphocytaire Tselon diffrents niveaux daction (tableau 6). Dans de rares cas, des

immunosuppresseurs ciblant le lymphocyte B y sont associs (rituximab).

En labsence de traitement immunosuppresseur, le rejet dun organe allognique est

inluctable. Toute la diffi cult consiste donner la dose adquatede faon prvenir

le rejet tout en vitant les complications toxiques, infect ieuses et noplasiques lies

un excs dimmunosuppression. Les profils de tolrance des diffrents immunosup-

presseurs utiliss en traitement dentretien sont rappels dans le tableau 7.

Certainesrgles doivent tre observes : ne jamais arrter le traitement immunosuppresseur ;

utiliser un monitoring pharmacologique pour les immunosuppresseurs marge

thrapeutique troite pour les maintenir dans la fourchette thrapeutique : dosage

de la concentration sanguine rsiduelle (C0) ou de la concentration 2 heuresaprs la prise (C2) pour la ciclosporine, C0 pour le tacrolimus et les inhibiteurs

de mTOR, aire sous la courbe (AUC) pour l acide mycophnolique

prendre en compte les ventuelles interfrences mdicamenteuses, en particluier

avec les inhibiteurs et les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (tableau 8)

Les protocoles d immunosuppression sont trs variset sont adapts au risqueimmunologique, lge du receveur, la qualit du greffon, au risque infectieux

Tableau 6 : Mode daction des principaux immunosuppresseurs

Mcanismes daction Classe thrapeutique Molcules

Agents dpltants Dpltion T Anticorps polyclonauxanti-lymphocytaires

Inhibiteursde lactivationlymphocytaire

Inhibiteurs du signal 1 Inhibiteurs de la c alcineurine(ciclosporine et tacrolimus)

Inhibiteurs du signal 2 Belatacept

Inhibiteursde la prolifrationlymphocytaire

Inhibiteurs du signal 3(entre dans le cyclecellulaire)

Anticorps anti-rcepteurde lIL-2 (anti-CD 25 ou basiliximab)

Inhibiteurs de mTOR

(Sirolimus, Everolimus) Inhibiteurs des bases puriques

(azathioprine, acide mycophnolique)

Inhibiteursdes bases puriques

Anti-inflammatoireet immunosuppresseur

Corticostrodes

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Tableau 7 : Profil des principaux effets secondaires des immunosuppresseursutiliss en traitement dentretien

Corticodes Ciclosporine TacrolimusAcide myco-phnolique

Inhibiteursde mTOR

Blatacept

HTA + ++ + - - -

Diabte ++ + ++ - + -

Dyslipidmie + ++ + - ++ -

Diarrhe - - + ++ + -

Nphrotoxicit - ++ + - - -

Toxicithmatologique

- - - Neutropnie

Anmie Anmie

Thrombopnie -

Tremblement - + ++ - - -

B. Les traitements immunosuppresseurs

1. Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires

Ils sont obtenus par immunisation dun animal avec des lymphocytes ou desthymocytes humains.

Ces globulines anti-lymphocyte ou anti-thymocyte(Tymoglobuline, AG)induisent une lymphopnieprofonde et durable (effet dpltant), donc une immu-

nosuppression majeure et prolonge.

Ils sont utiliss au dbut de la transplantation, comme traitement dinduction, ou

parfois comme traitement curatif des rejets aigus dits corticorsistants. Effets secondaires : raction dhypersensibilit (anaphylaxie, maladie srique),

thrombopnie, infections.

2. Anticorps dirigs contre la chane CD-25 du rcepteur de lIL-2

Le basiliximab (Simulect) est un anticorps dirig contre la chane (CD25) durcepteur de lIL-2, exprim uniquement sur les lymphocytes T activs. Non dpltant

il agit par saturation du rcepteur de linterleukine 2 rendu indisponible laction

de cette cytokine.

Ils sont utiliss la phase initiale de la greffe comme traitement dinduction.

Leur tolrance est excellente.

3. Corticostroides

En transplantation, les corticostrodes sont utiliss soit titre prventifdu rejet

faible dose (prednisone, Cortancyl), soit titre curatifdu rejet forte dose (mthyl-

prednisolone, Solumdrol)

Effets secondaires : diabte, dyslipidmie, HTA, ostopnie, ostoporose, complications

osseuses, troubles de la croissance chez l enfant, cataracte, prise de poids (tableau 7).

4. Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus

Ces deux immunosuppresseurs utiliss ds le dbut de la transplantation et au long

court (traitement dentretien) se fixent sur un rcepteur intracellulaire spcifique et

forment un complexe qui bloque lactivit de la calcineurine. Cette action se situe

donc une tape trs prcoce de lactivation cellulaire.

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Deux molcules :

la ciclosporine (Noral, Sandimmun) :

dose : initialement 4-6 mg/kg/jour en 2 prises puis adapte selon la

concentration sanguine,

mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A

expliquant le grand nombre d interactions mdicamenteuses (Tableau 8),

effets indsirables : nphrotoxicit aigu dose dpendante (vasoconstric-

tion de lartriole affrente) et chronique (fibrose interstitielle, hyalinose

artriolaire), hypertension artrielle, hypertrichose, hypertrophie gingivale,

dyslipidmies, hyperuricmie, neurotoxicit (tremblements) (Tableau 7) ;

le tacrolimus (Prograf, Advagraf) :

dose : initialement 0,1-0,2 mg/kg/j en 2 prises pour le Prograf, et en une

prise pour lAdvagraf(tacrolimus libration retarde), puis adapte selon

la concentration sanguine,

mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A

expliquant le grand nombre d interactions mdicamenteuses (Tableau 8),

effets indsirables : nphrotoxicit aigu et chronique, diarrhe, diabte,

neurotoxicit (tremblements), alopcie (Tableau 7).

Tableau 8 : Principales interactions mdicamenteuses affectant le mtabolismepar les cytochromes P4503A.

Inhibiteurs enzymatiques conduisant une augmentation des concentrations

sanguines des substrats des CYP3A

Inducteurs enzymatiques conduisant une diminution des concentrationssanguines des substrats des CYP3A

Antibiotiques : macrolides Rifampicine

Inhibiteurs calciques : nicardipine, diltiazem, vrapamil Anticonvulsivants : carbamazpine phnytoine

Anti-fungiques azols : ktoconazole, flu-cona zole,voriconazole,

Barbituriques

Antirt roviraux : ritonavir, indinavir, Milleper tuis

Jus de pamplemousse

5. Inhibiteur du signal de co-stimulation

Le blatacept(Nulojix) bloque de faon slective linteraction des molcules CD80/

CD86 des cellules prsentatrices de lantigne avec la molcule CD28 du lymphocyte T.

Il est utilis pour l instant exclusivement en transplantation rnale ds le dbut de la

transplantation et au long court (traitement dentretien) avec la particularit dtre

administr par voie intra veineuse mensuellement.

Son utilisation est limite aux patients sropositifs pour lEBV en raison dun risque

accru de syndrome lymphoprolifratif chez les patients EBV-. En revanche, il nest

pas nphrotoxique (Tableau 7).

6. Les inhibiteurs du signal de prolifration

La rapamycine interagit avec la kinase m-TOR(mammalian Target of Rapamycine)

et bloque la transduction du signalde prolifration cellulaire dclench par lafixation de lIL-2 sur son rcepteur.

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Mdicaments disponibles : le sirolimus(Rapamune) et lvrolimus(Certican) :

doses : initia lement 3-5 mg/j en une seule prise pour le sirolimus et 1 3 mg/j

en 2 prises pour lvrolimus puis adaptes selon la concentration sanguine ;

mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A expli-

quant le grand nombre dinteractions mdicamenteuses (Tableau 8) ;

effets indsirables : diarrhe, hypertriglycridmie, hypercholestrolmie, throm-

bopnie, anmie, pneumopathie amicrobienne, aphtes, dmes, troubles de lafertilit masculine, protinurie (Tableau 7).

7. Inhibiteurs de la prolifration lymphocytaire : azathioprineet acide mycophnolique

Lazathioprine(Imurel) est un analogue des bases puriques, qui agit comme inhi-

biteur de la synthse de lADN par antagonisme avec les purines. Cest un agentanti-prolifratif non spcifique de moins en moins utilis en transplantation dorgane

solide. Ses principaux effets secondaires sont la mylotoxicit et lhpatotoxicit.

Lacide mycophnolique est un inhibiteur puissant, rversible et non comptitif dune

enzyme clef de la voie de synthse de novo des bases puriques, linosine-5-mono-

phosphate dshydrognase. En raison de lutilisation prfrentielle de cette voiepar les lymphocytes activs, lacide mycophnolique a une action anti-prolifrative

beaucoup plus cible que lazathioprine sur ces cellules. Le mycophnolate moftil

(Cellcept) et le mycophnolate sodique(Myfortic) sont aujourdhui les molcules

antiprolifratives les plus utilises :

doses : initialement 1 2 g/jour pour le mycophnolate moftil et 1440 2880 mg/

jour en 2 prises pour le mycophnolate sodique, ventuellement adapt secondai-

rement laire sous la courbe dacide mycophnolique ;

effets indsirables : diarrhe, leuconeutropnie (Tableau 7).

8. Stratgies dimmunosuppression

On distingue deux modalits dutilisation des immunosuppresseurs en transplantationdorgane solide.

Traitement dinduction

Un traitement dinduction permet dinstaurer une immunosuppression forte au cours

des premiers jours de la transplantation o le risque de rejet est le plus lev. Lesmolcules util ises sont les anticorps polyclonaux dpltants (patients haut risque

immunologique),ou les anticorps monoclonaux non dpltants.

Traitement dentretien

Lobjectif est de prvenir sur le long terme la survenue dun pisode de rejet aigu avec

la plus faible iatrognie possible.

Le schma de rfrence actuel associe :

un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine),

un anti-prolifratif (mycophnolate),

et des corticodes.

Des schmas alternatifs sont parfois intits pour l imiter les effets secondairesdes corticodes (arrt secondaire ou protocoles sans corticodes) ou pour limiter

la nphrotoxict des inhibteurs de la calcineurine (inhibiteurs de m-OR oublatacept).

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V. LE CAS DE LA TRANSPLANTATION RNALE

A. Le bilan pr-transplantation rnale Il ny a pas de consensus quant la liste d examens raliser, mais certains examens

sont obligatoires :

groupe sanguin ;

typage HLA de classe I (HLA A et B) et de classe II (DR et DQ) ;

recherche danticorps anti-HLA (ils peuvent tre typiquement dvelopps aprs

une grossesse, une transfusion ou une transplantation antrieure). La prsence de

ces anticorps dfinit le caractre immunis du patient. Le degr dimmunisation

peut retarder laccs la greffe ; la recherche danticorps anti-HLA est recom-mande tous les 3 mois pendant la priode dattente de greffe. Limmunisation

anti-HLA du patient candidat une greffe est un facteur de risque majeur de rejet

en post-transplantation.

srologies virales (EBV, CMV, HBV, HCV, VIH1 et 2, HTLV1 et 2, toxoplasmose,

syphilis).

Les autres examens complmentaires dpendent de ltat du patient :

valuation cardiaque systmatique : LECG et lchographie cardiaque sont syst-

matiques. Ils sont ventuellement associs (receveurs de plus de 50 ans, diab-

tiques, risque cardiovasculaire lev) des tests non-invasifs (preuve deffort,scintigraphie myocardique deffort, chographie ou IRM de stress avec injection

de dobutamine), voire dun test invasif (coronarographie) pour la recherche et le

traitement dune cardiopathie ischmique. ;

valuation vasculaire en particulier de laxe aorto- iliaque, site des anastomoses

vasculaires avec le greffon (TDM sans injection la recherche de calcifications

vasculaires, cho-doppler de laorte et des vaisseaux iliaques) ;

valuation urologique surtout en en cas duropathie malformative ;

autres examens complmentaires adapts aux antcdents et lvaluation du

patient (examens crbro-vasculaire, pulmonaire, hpatique, gyncologique,valuation psycho-sociale).

B. LattenteElle ne concerne que le receveur qui attend un rein de donneur dcd, les transplantations

avec donneur vivant tant prpares et programmes.

Lattente est trs variable dun sujet lautre, et dpend :

du groupe sanguin (attribution plus rapide pour un patient A que pour un patient

de groupe B ou O) ;

de lappariement HLA entre donneur et receveur ;

de la prsence ou non danticorps anti-HLA et du degr dimmunisation ;

de lanciennet de linscription sur la liste nationale dattente ;

de la dure de dialyse.

Un score est ainsi calcul par lAgence de la Biomdecine et permet lattribution desgreffons rnaux.

C. Le cas du donneur vivant Le nombre trs insuffi sant de transplantations annuelles avec donneur vivant tend

augmenter (< 13 % en 2013) .

Contrairement au cas du donneur dcd, donneur et receveur doivent avoir desgroupes sanguins compatibles.

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Le projet de transplantation rnale avec donneur vivant rend possible la ralisation

de transplantations imposant une prparation spcifique du receveur avant la greffe :

transplantations ABO-incompatibles entre donneur et receveur

dsensibilisation du receveur portant un anticorps anti-HLA dirig contre unantigne HLA du donneur.

Dans toutes les tudes, les rsultats de la transplantation avec donneur vivant sont

meilleurs long terme (donneur idal, absence dischmie froide). Dix ans aprs

la greffe, la survie des greffons prlevs sur donneur vivant est de 78 % alors quelle

nest que de 62 % pour les greffons prlevs sur donneur dcd, soit un gain de 15 %.

D. Le cas du donneur dcd Il existe 2 catgories de donneurs dcds :

les donneurs en tat de mort encphalique qui reprsentent limmense majorit

des donneurs (tableau 7) ;

et les donneurs dcds aprs arrt cardiaque. Cette dernire source de donneurs,

trs utilise dans certains pays et depuis de nombreuses annes est plus rare en

France et ne se fait que dans certains centres.

E. Juste avant la greffe : le test du cross-match Le test de cross-match est ralis de faon systmatique avant la transplantation. Il

consiste identifier dans le srum du receveur la prsence danticorps cytotoxiques

dirigs contre les antignes du donneur.

Ce test consiste incuber en prsence de complment les lymphocytes du donneur

(prlvement de ganglion) et le srum du receveur :

en cas de lyse des cellules, le cross-match est positif et contre indique la trans-

plantation rnale ;

en labsence de lyse cellulaire, le test est ngatif, rendant possible la transplan-

tation rnale.

F. Lacte chirurgical La dure dischmie froide correspond au dlai entre le moment du clampage de

lartre du rein chez le donneur et le dclampage de lanastomose artrielle chez le

receveur. Elle doit tre la plus courte possible pour ne pas compromettre la qualit

de lorgane. Le temps dischmie tide correspond au temps des anastomoses.

Le greffon rnal est mis en place dans la fosse il iaque droite ou gauche (en rgle sans

nphrectomie pralable des reins natifs) avec 3 anastomoses :

lartre rnale du greffon est anastomose sur lartre iliaque externe dans lamajorit des cas,

la veine du greffon sur la veine iliaque externe,

lanastomose urinaire est le plus souvent urtro-vsicale et plus rarementurtro-urtrale. Lanastomose urinaire est protge par une sonde JJ pendant

les premires semaines.

Au dcours de la greffe, il peut y avoir soit une :

reprise immdiate de fonction, souvent associe une polyurie, ncessitant une

compensation du volume de la diurse par des perfusions adaptes ;

reprise retarde de fonction, pouvant correspondre une ncrose tubulaire aigu

ncessitant ventuellement des sances de dialyse.

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Les principales complications chirurgicales sont :

les thromboses artrielle et veineuse ;

les lymphocles ;

les hmatomes ;

les fuites urinaires (urinome) et la stnose de lanastomose urinaire ; la stnose de lartre du greffon.

G. Les complications immunologiques Les complications immunologiques post-transplantation sont caractrises par les

rejets.

En fonction du mcanisme en cause et du dlai de survenue aprs la transplantation,

plusieurs types de rejets ont t dfinis (Tableau 9).

On distingue :

les rejets cliniques se traduisant par une lvation de la cratininmie

les rejets infra-cliniques, asymptomatiques, dcouverts sur une biopsie de dpis-

tage systmatique.

Tableau 9 : Les diffrents types de rejets

Rejethyperaiguhumoral

Li lexistence danticorps prforms avant la greffe dirigs contre les antignes HLAprsents sur lendothlium vasculaire du greffon.

Il se traduit par une t hrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu

immdiat) ou dans les 10 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu retard).Sa survenue est prvenue par la ralisation systmatique du cross-match qui en a faitune entit trs rare de nos jours.

Rejet aigucellulaire

Incidence : 15 % au cours de la premire anne. Il est li linfiltration du greffon rnal par des lymphocytes c ytotoxiques responsables

dun infiltrat interstitiel et ciblant lpithlium tubulaire du greffon. La biopsie montre linfiltrat cellulaire dans linterstitium et dans les tubules (tubulite). Le traitement repose sur les corticostrodes fortes doses. Le pronostic est en gnralement bon avec une rversibilit des lsions le plus souvent. Sa survenue est f avorise par une inobservance du traitement immunosuppresseur.

Rejet aiguhumoral

Il est li lagression de lendothlium du greffon par des anticorps dirigs contre le santignes HLA du donneur.

La biopsie montre typiquement des cellules mononucles et des polynuclaires neu trophiles

dans les capillaires glomrulaires (glomrulite) et pritubulaires (capillarite pritubulaire).

Parfois associes des dpts de complment (C4d) le long des capillaires pritubulaires.

Le diagnostic repose sur lassociation des anomalies histologiques et de la prsence

dans le serum dun anticorps dirig contre un antigne HLA du donneur. Le traitement repose sur les changes plasmatiques, les immunoglobulines polyvalentes

et lanticorps anti-CD20 (Rituximab). Lvolution est gnralement marque par une rversibilit incomplte et un pass age

des lsions chroniques.

Rejetchronique

Entit histologique mdiation cellulaire ou humorale caractrise par une altration

progressive de la fonction du greffon. Le rejet chronique humoral est c aractris par la prsence dun anticorps dirig contre un

antigne HLA du donneur associ des l sions glomrulaires (aspect en double contour

des membranes basales glomrulaires), aussi appel glomrulopathie dallogreffe. Il setraduit par une protinurie et une dysfonction chronique du greffon.

Le traitement est mal codifi et repose sur les mesures de nphroprotection

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H. Rcidives de la nphropathie initiale Un certain nombre de nphropathies peuvent rcidiver sur le greffon :

la hyalinose segmentaire et focale primitive (rcidive prcoce)

le syndrome hmolytique et urmique atypique

de nombreuses autres glomrulopathies peuvent rcidiver avec des consquencesfonctionnelles variables (glomrulonphrite extra-membraneuse, lupus, glomru-

lonphrites pauci-immunes) ; la nphropathie dpts msangiaux dIgA (maladie

de Berger) rcidive souvent histologiquement mais est exceptionnellement svre

et lorigine de la perte du greffon.

I. Les complications infectieusesCause majeure de morbi-mortalit pendant la premire anne : 80 % des transplantsprsentent au moins un pisode infectieux.

Le risque infectieux est li :

la dose cumule dimmunosuppression ;

aux facteurs environnementaux nosocomiaux (eau, salle dopration, air condi-

tionn) ;

la prsence de matriel tranger : cathters centraux, sondes urinaires ;

ltat nutritionnel et mtabol ique (diabte, insuffi sance rnale, insuffi sancecardiaque).

Tout tableau infectieux chez un transplant doit tre expertis rapidementet un

diagnostic tiologique port sans retard. Outre lexamen clinique, les examens depremire intention comportent :

NFS, CRP, cratininmie, bilan hpatique, hmocultures, bandelette urinaire,ECBU, Radiographie de thorax

Selon lorientation clinique : examen des selles, ponction lombaire, lavage broncho-

alvolaire, PCR CMV, prlvements locaux, imagerie cible

Comme chez tout patient immunodprim, les agents infectieux potentiellementimpliqus sont nombreux. En plus des infections bactriennes classiques (infectionspulmonaires, infections urinaires), le statut immunodprim constitue un facteur de risque

dinfections opportunistes bactriennes (nocardiose, lgionnellose, mycobactries atypiques,

tuberculose), virales (CMV, BK virus, ), parasitaires (pneumocystoses, toxoplasmose,

microsporidie, cryptosporidies). titre dexemple, trois infections opportunistes sontdcrites ci-dessous.

Linfection CMV:

Le risque dinfections CMV, qui survient typiquement dans la premire anne

de transplantation, dpend du statut du donneur et du receveur vis--vis de cet

agent infectieux :

Le risque le plus lev est celui de primo-infection transmise par le greffon

(donneur sropositif, receveur srongatif, D+/R-), Les situations D+/R+ et D-/R+ sont risque de ractivation ou de rinfection.

On distingue linfection CMV de la maladie CMV selon la prsence ou non

de manifestations cliques et/ou biologiques :

fivre, arthralgies, myalgies,

leucopnie, lvation des transaminases,

atteinte dorgane dans les formes les plus svres : pneumopathie, colite,

pancratite aigu.

On distingue diffrents types de traitement :

chimioprophylactique : mdicaments anti-virauxper osprescrits entre

3 et 6 mois (ganciclovir, valganciclovir). Les recommandations actuelles

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suggrent une chimioprophylaxie en situation D+/R-, ainsi que les rece-

veurs CMV positifs chez lesquels des globulines anti-lymphocytaires ont

t utilises,

traitement premptif : anti-viraux prescrits ds que la virmie CMV apparat.

Le traitement curatif au stade de maladie CMV repose sur le valganciclovirper osou le ganciclovir IV pendant 3 semaines avec relais par valganciclovir.

Linfection Pneumocystis jirovecii:

Elle se manifeste essentiellement sous la forme dune pneumopathie interstitielle

hypoxmiante svre ;

Elle est moins frquente grce au traitement prophylactique systmatiquement

prescrit chez tous les greffs pour une dure dau moins 3 6 mois : trimtho-

prime-sulfamtoxazole (Bactrim) ou en cas dintolrance, arosols de pentamidine

(Pentacarinat) ou atoquavone (Wellvone).

Les infections virus BK:

Asymptomatiques, do le dpistage systmatique par la recherche du virus par

PCR dans les urines et surtout dans le sang pendant les deux premires annes

post-greffe ;

Lapparition dune virmie BK prdit en cas de dgradation de la fonction rnale

lexistence dune nphropathie virus BK qui peut conduire la perte du greffon ;

Le diagnostic repose sur la biopsie du greffon rnal qui montre la prsence dinclu-

sions nuclaires dans les cellules tubulaires en microscopie optiques associ un

infiltrat inflammatoire interstitiel. La prsence de virions peut tre confirme en

immunohistochimie (marquage SV40) ou en immunofluorescence.

Le traitement consiste dans un premier temps diminuer limmunosuppression.

J. Les complications digestives La diarrhe constitue un des vnements indsirables les plus frquents chez les

sujets transplants.

Leurs causes sont multiples : Les causes non-infectieuses :

les immunosuppresseurs, parmi lesquels lacide mycophnolique, le tacro-

limus, les inhibiteurs de mTOR sont les plus pourvoyeurs de diarrhe,

les effets secondaires digestifs de nombreux mdicaments utiliss chez les

transplants (metformine, cimtidine, inhibiteurs de la pompe protons,

antibiotiques).

Les causes infectieuses :

les colites post-antibiotiques,

les diarrhes infectieuses dorigine bactrienne (E. coli, Campylobacter

jejuni, clostridium diffi cile, salmonelles, ou pul lulation microbienne asp-

cifique du tube digestif), parasitaires (microsporidie, cryptosporidies) ou

virales (norovirus, CMV).

K. Les complications cardio-vasculaires et mtaboliques La prvalence et lincidence de la maladie cardio-vasculaire sont cinq foisplus

leves que dans la population gnrale du mme ge et du mme sexe. La maladie

cardio-vasculaire (maladie coronaire, maladie crbro-vasculaire, maladie vascu-laire priphrique) est une cause importante de morbidit et la premire cause de

mortalitchez les receveurs dallogreffe rnale ;

Le dcs de cause cardio-vasculaire est la premire cause de dcs avec un greffon

fonctionnel;

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Aux facteurs de risque classiques (HTA, diabte, dyslipidmie, tabac, obsit) sajoutent

spcifiquement :

la maladie cardio-vasculaire associe la maladie rnale chronique,

l insuffi sance rnale lie la dysfonction chronique du greffon,

les effets indsirables des traitements immunosuppresseurs. Lhypertension artriellea une prvalence trs leve, entre 60 % et 85 %. Son

tiologie est multifactorielle :

hypertension prexistante la transplantation,

immunosuppresseurs : corticostrodes, ciclosporine, tacrolimus,

nphropathie dallogreffe,

rcidive de la nphropathie initiale sur le greffon,

stnose de lartre rnale du greffon,

reins natifs ;

LHTA a un impact dfavorable sur la survie du greffon tant chez les receveurs de

reins de donneurs dcds que chez les receveurs de reins de donneurs vivants ;

La dyslipidmie: complication frquente concernant environ 60 % des greffs,lhyperlipidmie expose au risque de survenue de maladies cardio-vasculaires.

L. Les complications noplasiques Compare celle de la population gnrale, lincidence de certains cancers, en

particulier les cancers viro-induits, est augmente par limmunosuppression chezle patient transplant :

les cancers cutans (spinocellulaires) : 50 % de tous les cancers,

les lymphomes,

les sarcomes de Kaposi ;

le risque de cancer cutan augmente avec le type et la dure de limmunosup-pression (azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine) et le phototype du patient :

5 % 5 ans, 15 % 10 ans,

> 30 % 20 ans.

lincidence des autres cancers est variable : augmente par rapport la population

gnrale (rein) ou comparable (poumon, prostate, colon, utrus).

Une complication particulire : les syndromes lymphoprolifratifs post-transplantation.

ce sont des lymphomes malins non-hodgkiniens.

leur incidence cumule est denviron 1 2% 5 ans aprs transplantation rnale

lEBVjoue un rle dterminant dans la physiopathologie de ces lymphomes ;

plusieurs formes de syndromes lymphoprolifratifs sont dcrites selon le caractre

poly ou monoclonal et les anomalies cytogntiques associes depuis les formes

bnignes mimant un tableau de mononuclose infectieuse jusquaux formes les

plus svres, monoclonales, de localisation extra-ganglionnaires (greffon, cerveau,

tube digestif) ou ganglionnaires (moins frquentes).

le traitement repose sur la baisse ou larrt de l immunosuppression associe dans

les formes les plus svres au rituximab (lymphomes B) associs une polychi-

miothrapie (ex : CHOP).

prvention et dtection : les patients srongatifs pour lEBV (particulirement

les enfants) reprsentent un groupe haut risque dautant plus que le donneur

est EBV positif. Chez ces patients, il est recommand de limiter lutilisationdanticorps anti-lymphocytaires dpltants et de monitorer la charge virale EBV

au cours de la premire anne post-transplantation pour ventuellement adapter

limmunosuppression en cas de positivation.

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M. La dysfonction chronique du greffon rnal Les rsultats de survie actuarielle du greffon rnal indiquent 62 % de greffon fonc-

tionnel 10 ans. Ceci est expliqu par le dveloppement dune fibrose interstitielle

avec atrophie tubulaire (FIAT) dont lorigine est multiple et complexe :

agressions immunologiques : rejets aigus, rejets chroniques (en particulier humoral),non adhrence au traitement immunosuppresseur ;

agressions non immunologiques : rcidive de la nphropathie intitiale, glom-rulopathies de novo, nphrotoxicit des inhibiteurs de la calcineurine, BK virus,

HTA, dyslipidmie, diabte, obsit, tabac

N. Les complications osseuses Frquentes et sous-estimes, elles sont d origine multi-factorielle, dpistes par

ostodensitomtrie osseuse :

tat du squelette avant la transplantation rnale : ostodystrophie rnale, osto-

malacie, fibrose osseuse ;

corticothrapie au long cours et nombre de traitements anti-rejet par des bolus

de corticodes ; hyperparathyrodie persistante, dite tertiaire (hypercalcmie, augmentation de

la PTH) ;

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Fiche flash

1. PIDMIOLOGIE ET RSULTATS DE LA TRANSPLANTATION DORGANES

q Environ 5100 transplantations dorganes/an (pour 18000 inscrits en attente de greffe).

q Survie actuarielle 10 ans :

rein : survie patient 90 %, greffon 63 % ;

foie : survie patient 62 % ;

cur : survie patient 54 %.

2. ASPECTS THIQUES DES TRANSPLANTATIONS DORGANES SOLIDES

q

4 grands principes thiques inscrits dans la loi de biothique : le consentement prsum (inviolabilit du corps humain) ;

la gratuit du don (non patrimonialit du corps humain) ;

lanonymat du don ;

linterdiction de publicit.

3. ASPECTS LGAUX

a) Prlvement chez un donneur dcd

q Diagnostic rigoureux de mort encphalique (clinique, EEG, artriographie).

q Rgles de scurit sanitaire : valuation du risque de transmission dune maladie infectieuse, traabilit.

b) Prlvement chez un donneur vivant (organes concerns : reins, foie, poumon)

q Sujet majeur inform et consentant.

q Consentement vrifi par : Comit Donneurs vivants ; Prsident du Tribunal de grande Instance.

q Personne concerne : apparent (famille largie), conjoint ou personne apportant la preuve dune vie

commune dau moins 2 ans avec le receveur, lien affectif troit, don crois.

4. LAGENCE DE LA BIOMDECINE

q Gestion de la liste des patients inscrits sur la liste dattente de greffe, rpartition et attribution des

greffons selon un score national, rgional et local.

5. BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET DALLOGREFFEq Deux acteurs principaux :

chez le donneur : complexe Majeur dHistocompatibilit la surface des cellules du greffon ;

chez le receveur : lymphocytes T(rle majeur dans le rejet cellulaire au cours duquel les lymphocytes

T activs infiltrent le greffon et attaquent lpithlium tubulaire) ; lymphocytes B(rle majeur dans

le rejet humoral o les anticorps anti-HLA ciblent lendothlium des capillaires pri-tubulaires et

glomrulaires).

Letest du cross matchest ncessaire avant toute transplantation rnale.

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6. PRINCIPES DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

q Cibles : activation et prolifration lymphocytaire :

dpltion des lymphocytes T circulants (Ac anti-lymphocytaires) ;

inhibition du 1er signal dengagement du rcepteur T (ciclosporine, tacrolimus, corticodes) ;

inhibition du deuxime signal (blatacept) ; inhibition du troisime signal :

inhibition de laction de lIL-2 sur son rcepteur (basiliximab)

inhibiteurs de mTOR (sirolimus, everolimus)

inhibition de la prolifration cellulaire (acide mycophnolique, azathioprine) ;

ncessit dun traitement dinduction et dun traitement dentretien qui associe deux trois immu-

nosuppresseurs de classe diffrente.

7. COMPLICATIONS DE LA TRANSPLANTATION DORGANES

q La plupart sont communes tous les transplants

complications immunologiques : rejet cellulaire, rejet humoral ;

complications mdicamenteuses : nphrotoxicit des inhibiteurs de la calcineurine ;

complications infectieuses :

bactriennes (germes communautaires, atypiques, ou opportunistes)

virales (CMV, BK virus en transplantation rnale, diarrhe norovirus) ;

parasitaires (pneumocystose)

complications noplasiques (cutan le plus frquent) ;

complications cardio-vasculaires : premire cause de dcs avec greffon fonctionnel.

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POUR EN SAVOIR PLUS

BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET DALLOGREFFE} En transplantation dorganes, les molcules trangres (non-soi) du complexe majeur

dhistocompatibilit(CMH) du donneur exprim la surface des cellules du greffon

sont la principale cible du systme immunitaire. Les lymphocytes T du receveur jouent

un rle majeur dans cette raction allognique qui est la base du rejet aigu mdiation

lymphocytaire T (LT) qui est le plus frquent,

} La reconnaissance de lalloantigne se fait entre le rcepteur du L (CR) et les molcules

du CMH. Cette interaction transmet unpremier signal dactivation lymphocytaire

qui ne suffi t pas lui seul pour activer totalement la cellule. Il faut un deuxime signal,

dit de co-stimulationpour obtenir une activation complte (cf. figure 1).

}

Laction conjointe des signaux 1 et 2 aboutit la production par le lymphocyte T activde cytokines, dont lIL-2. LIL-2, par une action paracrine mais galement autocrine

en se fixant sur le rcepteur de lIL-2 prsent la surface du lymphocyte T, dlivre

un troisime signal de prolifration cellulaire. Ce troisime signal passe par la voie

intracellulaire mOR (mammalian target of rapamycine) qui fait entrer le L en phase

de prolifration cellulaire qui requiert la synthse des bases puriques et pyrimidiques.

Action des immunosuppresseurs

} La dpltion des L peut tre obtenue par des anticorps polyclonaux (Tymoglobuline,

ATG).

} Le signal 1 est bloqu par les inhibiteurs de la calcineurine, la ciclosporine (NEORAL,

SANDIMMUM) et le tacrolimus (PROGRAF, ADVAGRAF).

} Le blocage du signal 2 de co-stimulation est possible avec une molcule rcemment

mise sur le march, le blatacept (NULOJIX).

} Le signal 3 dactivation de la prolifration est bloqu par lanticorps anti-CD25 basiliximab

(SIMULECT), les molcules inhibitrices de mTOR, le sirolimus (RAPAMUNE) et

lvrolimus (CERICAN) et les anti-mtabolites, lacide mycophnolique (CELLCEP,

MYFORTIC) et lazathioprine (IMUREL).

Mcanismes de la rponse allo-immune.Reconnaissance de lalloantigne (Figure 1)

} Schmatiquement, la reconnaissance de lantigne du donneur est directe (le lymphocyte

T du receveur reconnat directement le complexe majeur dhistocompatibilit (CMH)

dune cellule du donneur) ou indirecte (un peptide antignique du complexe CMH du

donneur est prsent par le complexe CMH du receveur au lymphocyte T du receveur).

Cest le premier signal (interaction CMH/CR), qui nactive les lymphocytes que si les

molcules de co-stimulation entrent en contact (signal 2, interaction CD80/CD86 avec

CD28). La calcineurine est alors active et dphosphoryle le facteur transcriptionnel

NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) qui sera alors transloqu dans le noyau.

NFAT se fixe alors sur des lments de rponse de lADN et induit la transcription de

gnes impliqus dans lactivation et la prolifration lymphocytaire, en particulier lIL2.

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LIL2 sera secrte et pourra activer son rcepteur la surface du LT. Lactivation du

rcepteur de lIL2 dlivre la cellule un signal de prolifration (troisime signal) qui,

par lintermdaire de mTOR, conduit lentre de la cellule dans le cycle cellualire

et la prolifration clonale des lymphocytes T. La cellule utilise des bases puriques et

pyrimidiques pour prolifrer.

Cellule prsentatrice de lantigne Lymphocyte T

Sirolimus

Evrolimus Azathioprine

Ac. mycophnolique

CiclosporineTacrolimus

IL2

mTOR

IL2

TCRCMH

Ag

NFAT

NFAT-P

Cycle

Signal 3

Signal 2

Signal 1

B7 CD28

Blatacept

calcineurine

Figure 1

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Transplantation d'organe