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Tropical Medicine and Internatibnal Health 1 VOLUME 5 NO 9 PP 62c-627 SEPTEMBER 2000 ...'i -

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Chimiorésist ce de f? fulciparum en milieu urbai Yaoundé, Came-roun. Part ' " . 2: Evaluation de l'efficacité de I' diaquine et de l'association sulfadoxine-pyriméthamine pour le traitement .

de l'accès p tre simple à Plasmodium falciparu Yaoundé, ' Cameroun

P/RingwaldI-', A. Keundjian', A. Same Ekobo'.' and L. K Basco'.' / 5 ' 1 , ' )

'I'

1 Laboratoire de Recherche sur le Paludisme, Laboratoire Associé Francophone Mz, Organisation de Coordination pour la Lutte contre les

2 lnstitut de Recherche pour le Déueloppement (lRD,* ex-ORSTOM), Yaoundé, Cameroun 3 Unité de Parasitologie, Institut de Médecine Tropicale du Seruice de Santé des Armées, Le Pharo, Marseille, France, 4 Lhboratoire de Parasitologie, Faculté de Médecine, leune Equipe de Recherche 3Go1, Université de Yaoundé 1, Yaoundé, Cameroun 5 Programme National de Lutte Lontre le Paludisme du Cameroun, Ministère de la Santé Publique, Yaoundé, Cameroun

Endémies en Afrique Centrale (OCEAC), Yaoundé, Cameroun

. . Résumé L'extension de la chloroquino-résistance ou sa stabilisation à un niveau élevé

stratégies'thérapeutiques avec éventuellement le remplacement de la chloroqu l'efficacité de l'amodiaquine comparée à celle de l'association sulfadoxine-py les 140 adultes et enfants de plus de 5 ans inclus, 59 dans le groupe amodiaquine er' 58 dans le groupe sulfadoxhelpyriméthamine, ont été suivis à 14 jours. L'efficacité de l'amodiaquine a été de 100% alors de 12,1% (3,7% - 20,570) d'échec thérapeutiques précoces ont été dénombrés dan pyrim6thamine. Les effets secondaires dans les deux groupes ont été mineurs e Cette é&de a été'complétée par des tests in vitro au monodéséthylamodiaquine (13 métabolite actif de

e une modification des

ine Yaoundé. Parmi

upe sulfadoxink- ntanément résolutifs.

l'amodiaquine) et à la pyriméthamine, et par des dosages plasmatiques du sulfado&e et de la pyriméthamine. Les résultats du test in vitro à la pyrime avec les résultats de I'étude clinique. Les dosages plasmatiques ont confirm Contraire,ment'à la chloroquine, les concentrations moyennes ne varient pas pas de différence significative entre les concentrations de sulfadoxine et de

enté un succès ou un échec thérapeutique. L'amodiaquine présent à l'association sulfadoxine-pyriméthamine et peut être considéré comme un

thylamodiaquine, de la nesont pas concordants ions inte~-individuelles.

tion de l'âge. Il n'existe ine chez !es malades

urs avantages par rapport

. chlo;o&ino-résistance modérée.

mots-clefs paludisme, chloroquine, résistance, amodiaquine, sulfadoxine-

. . correipondance l? Ringwald, CSWDRS, OMS, 1211 Genève 27, Suisse. Fa

Summary d of chloroquine resistance or its stabilization a t a high level calls for a change in the therapeutic

amodiaquine and sulfadoxine-pyrimethamine in Yaoundé. Of 140 adults and children > 5 years enrolled in the study, 59 in the amodiaquine and 58 in the sulfadoxine-pyrimethamine treatment group were followed until day 14. The efficacy of amodiaquine was loo%, whereas 12.1% of the patients treated with sulfadoxine-pyrimethamine responded with an early treatment failure. Side e n both t rem-" groups were mild and did not requife any specific treatment. We did in vitro drug as monodesethylamodiaquine (active metabolite of amodiaquine) and pyrimet nd measured plasma levels pf monodesethylamodiaquine, sulfadoxine, and pyrimethamine. Unlike amodiaquine, the results of

cluding a possible replacement of chloroquine. We assessed and compáred the efficacy of

, ' i O 2000 Blackwell Science Li I

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P. Ringwald et al. Médicaments antipaludiques de deuxième intention àYaoundé

the in vitro drug sensitivity test for pyrimethamine were not concordant with the clinical response. A wide inter-individual variation in the plasma drug levels was observed. Unlike chloroquine, the mean plasma concentrations did not vary with age. There was no significant difference in the plasma concentrations of sulfadoxine andapyrimethamine between patients responding with an adequate clinical response and those ’responding with treatment failure. Amodiaquine has several advantages over sulfadoxine-pyrimethamine combination and may be considered to be an effective drug in an endemic zone with a moderate level of chloroquine resistance.

keywords malaria, chloroquine, drug resistance, amodiaquine, sulfadoxine-pyrimethamine, in vivo test, in vitro assay

Introduction

L‘extension de la chloroquino-résistance ou sa stabilisation à un niveau élevé nécessite une modification des stratégies thérapeutiques avec éventuellement le remplacement de la chloroquine comme médicament de première intention. Dans les pays en voie de développement, les candidats potentiels doivent répondre aux critères d’efficacité, de simplicité du schéma thérapeutique, du coût faible, de bonne tolérance, d’absence d’interactions médicamenteuses et de contre- indications (World Health Organization 1994). Ce remplacement pourra se faire soit par un autre antipaludique soit par une association d’antipaludiques. En effet, par analogie avec le traitement de la tuberculose ou d u VIH, une association médicamenteuse de deux ou plusieurs médicaments a pour but d’augmenter leur efficacité et de retarder l’apparition de résistance (White 1998). Mais, ces associations sont en cours d’évaluation en Afrique et si elles doivent un jour être recommandées dans le cadre d’un programme de lutte à I’échelle d’un pays africain, le coût devra être pris en compte.

Le problème du remplacement de la chloroquine est d’autant plus délicat que le nombre de nouvelles molécules à notre disposition est très limité. Les nouvelles molécules en développement sont rares et leur coût reste trop élevé. Deux médicaments sont largement disponibles sous forme de générique en Afrique avec un faible coût. L’amodiaquine est tombée en désuétude suite aux accidents hématologiques et hépatiques. Mais, ces effets secondaires surviennent essentiellement en prophylaxie. Néanmoins, l’existence d’une résistance croisée entre la chloroquine et I’amodiaquine risque de compromettre définitivement son utilisation en zone de forte chloroquino-résistance. Dans la plupart des pays africains où la chloroquine est utilisée en première intention, la sulfadoxine-pyrimethamine est I’antipaludique de deuxième intention pour le traitement de l’accès non compliqué à P. fakiparum. En Afrique de l’Est, l’association sulfadoxine-pyriméthamine est devenue le médicament de première intention, mais l’apparition de résistances est déjà

signalée (Nwanyanwu et al. 1996; Warsame et al. 1999). L‘extension à l’Afrique Centrale est redoutée d’autant que le pourcentage des isolats de P. fakiparum résistant à la pyriméthamine à Yaoundé est passé de 43% à 63% entre 1994 et 1998 (Basco & Ringwald 1999).

Nous avons rapporté un pourcentage élevé de résistance à la chloroquine in vitro et in vivo chez les adultes et les enfants de plus de 5 ans à Yaoundé, Cameroun (Ringwald et al. 2000). Dans ces conditions, il nous a paru important d’évaluer dans les mêmes groupes d’âge, l’efficacité thérapeutique de I’amodiaquine et de l’association sulfadoxine-pyriméthamine.

Sujets et méthodes

Test d’efficacité thérapeutique

Les études ont été menées au dispensaire catholique de Nlongkak. Les patients présentant les critères suivants ont été inclus : présence d’une goutte épaisse positive avec une parasitémie à P. falcipartrm > 5000 par pL, âge > 5 ans, température rectale > 37,5 “C ou notion de fièvre dans les 48 heures précédant la consultation, accès palustre non compliqué, test de grossesse négatif, test urinaire de Saker- Solomons négatif, consentement du patient ou du tuteur pour les enfants. Le test d’efficacité thérapeutique selon le nouveau protocole de l’Organisation Mondiale de la Santé a été adopté pour cette étude avec quelques modifications (World Health Organization 1996). Deux populations ont été étudiées, celle des enfants de 5 à 15 ans et celle des adultes > 15 ans mais les deux groupes n’ont pas été séparés lors de la randomisation en raison du pourcentage équivalent de résistance à la chloroquine dans les deux groupes (Ringwald et al. 2000). Les patients inclus ont été traités après randomisation par bloc soit par I’amodiaquine à la dose de 30 mg/kg (10 mg/kg àJO, J1 et JZ), soit par l’association sulfadoxine-pyriméthamine à la dose unique de 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyriméthamine/20 kg sans dépasser trois comprimés. La prise de médicament a été faite sous

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P. Ringwald et al. Médicaments antipaludiques de deuxième intention àYaoundé

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contrôle. Les patients ont été régulièrement suivis jusqu'à 514 et ont bénéficié d'un examen clinique avec contrôle de la goutte épaisse et prise de température rectale à Jl,J2, J3, J7 et 514. Pour le suivi, la densité des formes parasitaires asexuées a été évaluée sur la base de 1000 leucocytes. Parallèlement, le comptage des gamétocytes a été pratiqué à JO, J3,57 et 514 sur la base de 3000 leucocytes et la parasitémie a été exprimée en nombre de gamétocytes par pL. A la fin du suivi, la réponse au traitement a été classée selon des critères cliniques et parasitologiques en échec thérapeutique précoce (ETP), échec thérapeutique tardif (ETT) ou réponse clinique adéquate (RCA). Les malades présentant un ETP ou un ETT ont été traités par quinine 25 mg/kg baseljour pendant 5 à 7 jours ou halofantrine 25 mg/kg en trois doses sur 1 jour. Les malades présentant une parasitémie asymptomatique A J14 ont égalemeht été traités et ont été considérés comme échec parasitologique. Ces études ont reçu l'accord d u comité national d'éthique . camerounais et du Ministère de la Santé Publique du Cameroun.

Test in vitro

L'étude clinique a été complétée par des tests in vitro, Les isolats de P . falciparum ont été obtenus à partir des malades inclus dans l'essai clinique. La chloroquine a été étudiée pour tous les malades, le monodéséthylamodiaquine (le métabolite actif de l&nodiaquine) ou la pyriméthamine ont été étudiés en fonction du traitement attribué lors de la randomisation du test d'efficacité thérapeutique. Les solutions de chloroquine diphosphate (Sigma Chemical Co., Stt Louis, MO, USA) et de monodéséthylamodiaquine (Sapec Fine Chemicals, Lugano, Suisse) ont été préparées dans de l'eau stérile distillée et les solutions de pyriméthamine (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) dans de l'éthanol. Les hématies parasitées ont été préalablement lavées trois fois dans du milieu RPMI sans acide para-aminobenzoïque (paba) et sans acide folique. Le culot globulaire a été mis en suspension dans du milieu RPMI contenant 10% de sérum humain AB (provenant de donneur européen), 25 mM d'HEPES et 25 m M N a H C 0 3 à un hématocrite de 1,5% et une parasitémie initiale comprise entre 0,1 à 1%. Si la parasitémie est supérieure à 170, les érythrocytes parasités ont été dilués avec des érythrocytes de donneurs sains pour aboutir à une parasitémie de 0,6%. Les tests ont été pratiqués sur 42 heures et avec du milieu RPMI standard pour la chloroquine et le monodéséthylamodiaquine et sur 66 heures et avec du milieu sans paba et sans acide folique pour la pyriméthamine. Les résultats sont exprimés en concentrations inhibitrices 50% (CI,) correspondant à 50% d'inhibition de l'incorporation de l'hypoxanthine tritiée par rapport aux témoins. La CI,, est déterminée à l'aide du logiciel Prismm

(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA). Le seuil de résistance à la chloroquine, le monodéséthylamodiaquine et la pyriméthamine sont fixés à 100 nM, 60 nM et 100 nM, respectivement (Ringwald et al. 1996).

Dosages plasmatiques d'antipaludiques

Le dosage de la concentration plasmatique du monodéséthylamodiaquine (le métabolite actif de l'amodiaquine) ou de sulfadoxine et de pyriméthamine a été effectué A JO, J3,J7 et 514. Le plasma a été séparé et congelé dans les deux heures suivant le prélèvement. Pour,le dosage, l'extraction s'est faite en phase solide puis les éluats ont été évaporés et concentrés sous vide avant d'être repris dans une phase mobile acétonitrildacide heptane sulfonique 0,005 M pour le monodéséthylamodiaquine ou dans une phase mobile méthanollacétonitrildacide heptane sulfonique 0,005 M (28/12/60, v/v/v) pour la sulfadoxine et la pyriméthamine, et analysés par chromatographie liquide de haute performance en phase inverse et détection en ultraviolet. Le seuil de détection est de 2,5 ng/" pour le monodéséthylamodiaquine et la pyriméthamine, et de 0,25 X lo+ pgpl pour la sulfadoxine (Edstein 1954; Pussard et al. 1986). La méthode utilisée a permis de mettre en évidence la présence d'autres antipaludiques et le cas échéant un dosage quantitatif spécifique a été réalisé.

Statistiques

Les valeurs quantitatives ont été comparées par le test t et les valeurs qualitatives par le test x'.

Résultats

De 1997 à 1999,140 malades ont été inclus. Les renseignements cliniques et biologiques des patients sont ,

résumés dans le Tableau 1. Au cours d u suivi 10 malades ont été perdus de vue dans chaque groupe et trois malades ont été exclus pour auto-médication, un dans le groupe amodiaquine ayant associé de la sulfadoxine-pyriméthamine et deux dans le groupe sulfadoxine-pyriméthamine ayant associé de la quinine. L'efficacité clinique e t parasitologique d e l'amodiaquine a été supérieure à celle de l'association sulfadoxine-pyriméthamine pour un suivi de 14 jours (Tableau 2). La clearance de la fièvre est plus courte lors d'un traitement par l'amodiaquine par rapport à l'association sulfadoxine-pyriméthamine, alors que l'inverse est observé pour la clearance de la parasitémie. Un suivi passif à 528 a'pu etre obtenu chez 24 malades du groupe amodiaquine et 35 malades d u groupe sulfadoxine-pyriméthamine. Deux malades, un adulte et un enfant de 11 ans, d u groupe amodiaquine et un malade du groupe sulfadoxine-

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Table I. Données cliniques et biologiques des 140 patients à l’inclusion du test d’efficacité thérapeutique comparant l’efficacité de l’amodiaquine à celle de l’association sulfadoxine-pyriméthamine

Paramètres Amodiaquine ( n = 70)

Sulfadoxine-pyriméthamine (n = 70)

Ratio adultdenfant Sex ratio (WF) Age moyen en années (DS; extrêmes) Poids moyen en kg (DS) Température rectale en “C (DS) Durée de la fièvre avant consultation en jours (DS) Moyenne géométrique de la parasitémie /p1 (extrêmes) Hémoglobine en g/dl (DS) Hématocrite en percentage (DS) Leucocytedpl (DS) Plaquettes X 1OVpl (DS) ALAT en IU/l (DS) ASAT en UI/I (DS) Bilirubine totale en pmol/l (DS) Urée en mmol/l (DS) Créatinine en pmol/l (DS)

pyriméthamine ont présenté une fièvre associée à une parasitémie. La comparaison du génotype des isolats àJ0 et au moment de la rechute a été pratiquée pour les deux malades traités à l’amodiaquine et a permis de démontrer que, pour l’adulte, la parasitémie était liée à une nouvelle infection alors que pour l’enfant, la parasitémie était liée à une rechute. Cette comparaison n’a pas été possible pour le malade traité par sulfadoxine-pyriméthamine (Basco LK, données non publiées).

Les effets secondaires étaient principalement digestifs, mais

les malades traités par I’amodïaquine ont présenté significativement plus d’asthénie post-thérapeutique et de prurit (Tableau 3). Au cours du suivi, aucune anomalie du bilan hépatique ou du bilan hématologique n’a été observée dans aucuns des deux groupes.

Quatre malades du groupe amodiaquine présentaient à l’admission une gamétocytémie dont la moyenne géométrique (extrêmes) était de 20 (12-30) gamétocytes/yl. Un-seul malade du groupe sulfadoxine-pyriméthamine présentait une gamétocytémie de d y l . Aucun des médicaments n’a eu d’effet

Table 2 Résultats du test d’efficacité thérapeutique comparant l’efficacité de I’amodiaquine à celle de l’association sulfadoxine-pyriméthamine

Résultats Amodiaquine Sulfadoxine-pyriméthamine P

Résultats du test (n/total [%I) Réponses cliniques adéquates avec parasitémie négative à J14 Réponses cliniques adéquates parasitémie positive à J14 Echecs thérapeutiques précoces Echecs thérapeutiques tardifs

Clearance de la fièvre (h) Patients ayant présenté une disparition de la fièvre Moyenne (DS) Extrêmes

Clearance de la parasitémie (h) Patients ayant présenté une disparition de la parasitémie Moyenne (DS) Extrêmes .

59/59 (100%) 0/59 (0%) 0/59 (0%) 0/59 (0%)

59 3 0 J (14,2) 24-96

59 . 62,3 (16,8) 24-96

50158 (86,2%) 1/58 (1,7%) 7/58 (12,1°/0) 0/58 (0%)

51 51,s (22,7) 24-96

50 50,6 (12,6) 24-96

0,01

0,0001

0,0003

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Table 3 Effets secondaires rapportés par les malades après le trairement par Nombre (%) de patient I’amodiaquine ou par l’association

Sulfadoxine- . sulfadoxine-pyrimethamine Amodiaquine pyriméthamine (n = 59) (n = 58) P

Asthénie Douleurs abominales Prurit NausCe Vomissement Céphalées Vertiges Diarrhée Palpitations Eruption cutanée

28 (473%) 13 (22,0%) 12 (20,3%) 9 (15,2%) 8 (13,6%) 5 (&So/,)

4 (6,8%) 1 (1,7%) O

4 (6,8%)

10 (17,2%) 18 (30,1%) 3 (5,2%)

10 (17,2%)

9 (15,5%) 10 (17,2%) 6 (10,3%) O

11 (19,0%)

1(2%)

0,0005 NS 0,Ol NS NS NS NS NS NS NS

sur I’évolution de la gamétocytémie. L’apparition de la gamétocytémie est plus fréquente dans le groupe sulfadoxine- pyriméthamine, au cours d u suivi, six malades du groupe amodiaquine et 31 malades d u groupe sulfadoxine- pyriméthamine ont développé une gamétocytémie post- thérapeutique (Tableau 4).

Les tests in vitro ont été pratiqués avec un taux de succès de 78,670 (Tableau 5). Dans le groupe amodiaquine, un adulte et un enfant ont été infectés par des isolats résistants in vitro à I’amodiaquine (CIso = 117 et 63,l nM, respectivement) et deux adultes ont été infectés par des isolats présentant une sensibilité intermédiaire (CIso = 57,4 et 59,l nM). L‘évolution

Table 4 Gamétocvtémies armarues amès le traitement uar I’amodiaquine ou par I’association sulfadoxine-uvriméthamine

Gamétocytémie Amodiaquine Sulfadoxine-pyriméthamine P (n = 59) (n = 58)

Jour 3 Nombre de malades présentant une gamétocytémje 6 6 NS Moyenne géométrique (extrêmes) (gamCtocytedp.1) 10 (6-70) 16 (6-52) NS

Jour 7 Nombre de malades présentant une gamétocytémie Moyenne géométrique (extrêmes) (gamétocytcs/p,l]

Jour 14 Nombre de malades présentant une gamétocytémie Moyenne géométrique (extrêmes) (gamttocyteslpl)

4 30 18 (6-30) 26 (6-820)

3 17 10 (8-16) 38 (8-420)

0,0001 NS

NS NS

Table 5 Résultats des test in vitro

. Antipaludiques Nombres CI,, du CI, du la CI, de la d‘i s o 1 at s monodéséthylamodiaquine (nM) pyriméthamine (nM) chloroquine (nM)

Amodiaquine Sensible 52 Résistant 2

Sensible 15 ’ Résistant 23

Pyriméthamine

21,4 (6,6-59,l) 85,9 (63,l-117)

1212 (13,2-461,5) 460 (416,3-508,2)

1,74 (0,3-7OJ) 59,2 (19,5-334,5) 968,4 (118,614391) 104,6 (18,8-383,l)

Les seuils de résistance in vitro aumonodéséthylamodiaquine et à la pyriméthamine sont fixés à 60 et 100 n ~ , respectivement. Les résultats des concentrations inhibitrices 50% sont exprimés en moyenne géométrique (extrêmes).

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après traitement a été favorable, mais l'adulte infecté par l'isolat fortement résistant à l'amodiaquine s'était auto- médiqué à la sulfadoxine-pyriméthamine. Parmi les 52 isolats sensibles à l'amodiaquine, 25 étaient résistants à la chloroquine et les deux isolats résistants in vitro à l'amodiaquine l'étaient aussi pour la chloroquine. Tous les malades ayant présenté un échec dinique ou parasitologique à l'association sulfadoxineIpyriméthamine ont été infectés par des isolats résistants in vitro à la pyriméthamine (CIso comprises entre 1151 et 14391 nM). A l'inverse, tous les isolats pyriméthamino-résistants n'ont pas été à l'origine d'échec thérapeutique.

Le dosage d'antipaludiques a été pratiqués chez 47 malades du groupe amodiaquine et 35 malades du groupe sulfadoxine: pyriméthamine. L'évolution des concentrations au cours du suivi est représentée Figure 1. Dans le groupe amodiaquine, quatre malades ont présenté àJ0 des concentrations plasmatiques au monodéséthylamodiaquine de 4,7 à 105,1 ng/ml malgré le test urinaire négatif, un malade de la chloroquine (24,s ng/ml) et un malade des traces de quinine. De même, un malade du groupe sulfadoxine-pyriméthamine présentait à l'admission une concentration de 67,9 3 1023 mg/ml de sulfadoxine et de 279,3 ng/ml de pyriméthamine. Le ratio des moyennes des concentrations de sulfadoxine par rapport à celles de pyriméthamine entre 53 et 514 variait de 714 à 2585. Au cours du suivi, la présence de chloroquine a été détectée chez un enfant et de la sulfadoxine chez un adulte, les deux malades ayant été traités par de l'amodiaquine. II n'existait pas de différence significative entre les concentrations obtenues chez les enfants et les adultes dans aucuns des deux groupes et il n'existait pas de différence significative entre les concentrations de sulfadoxine

%

Figure I Evolution des concentrations plasmatiques du monodéséthylamodiaquine ~

d'amodiaquine et des concentratons de

patients traités par 25 mgkg de sulfadoxine et 1,25 mdkg de pyriméthamine.

300

%- r- chez 47 patients traités par 30 mdkg

sulfadoxine et de pyriméthamine chez 35

G E I 9 250 U-

.E 5 200 sz I .g g2150 gs

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et de pyriméthamine chez les malades ayant présenté un succès ou un échec thérapeutique.

Discussion

Les amino-4-quinoléines ainsi que l'association sulfadoxine- pyriméthamine sont des médicaments très utilisés pour le traitement de l'accès palustre non compliqué en Afrique. Malheureusement, l'extension de la chloroquino-résistance est à l'origine d'une augmentation de la morbidité et de la mortalité (Trape et al. 1998). I1 n'a cependant pas été clairement établi à partir de quel niveau de résistance un changement de politique devait être effectué (Fèvre & Barnish 1999). L'amodiaquine est considérée au Cameroun, au même titre que la chloroquine, comme médicament de première intention. Les études menées dans le même dispensaire de Nlongkak en 1989 ont indiqué une efficacité supérieure de la posologie de 35 mg/kg d'amodiaquine par rapport à la dose alors préconisée de 25 mgkg avec un pourcentage d'échecs cliniques de 3,4% et d'échecs parasitologiques de 2,3% (Hengy et al. 1990a). Dans les mêmes conditions, l'efficacité de l'association sulfadoxine-pyriméthamine était de 100% (Hengy et al. 1990b). L'association sulfadoxine- pyriméthamine a remplacé la chloroquine comme médicament de première intention dans plusieurs pays d'Afrique de l'Est. Malheureusement, la résistance est apparue rapidement (Nwanyanwu et al. 1996; Warsame et al. 1999).

Notre étude a confi&é l'efficacité supérieure de l'amodiaquine par rapport à l'association sulfadoxine- pyrimétha""ne. Une méta-analyse sur l'efficacité de l'amodiaquine et des études récentes rapportent une efficacité

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Médicaments antipaludiques de deuxi6me intention àYaoundé I

supérieure soit au moins équivalente de l'amodiaquine par rapport à l'association sulfadoxine-pyriméthamine (Müller et al. 1996; Olliaro et al. 1996; van Dillen et al. 1999). En outre, l'amodiaquine présente plusieurs avantages. La clearance de la fièvre est plus rapide. Lors d'un traitement par 1'association.sulfadoxine-pyriméthamine, la fièvre reste souvent élevte pendant plus de48 heures, ce qui incite parfois les parents ou le prescripteur àchanger de médication. Contrairement à l'amodiaquine, un traitement par l'association sulfadoxine-pyriméthamine esc fréquemment suivi de l'apparition d'une gamétocytémie (Puta & Manyando 1997). Or, les gamktocytes sont considérés comme un facteur de dissémination de la résistance (Price et al. 1999). Néanmoins, la pyriméthamine ayant une action sporonticide, le risque de transmission accrue doit être confirmé par des études complémentaires. '

Nous n'avons pas mis en évidence d'effets secondaires sévères au cours des différents traitements. Tous les effets secondaires observés ont été rapidement résolutifs. Des effets secondaires graves pour les deux thérapeutiques ont surtout été rapportés en prophylaxie (Phillips-Howard & West 1990). L'association sulfadoxine-pyriméthamine risque de poser des problèmes lors de son utilisation en zone de forte prévalence d'infection à VIH car les effets secondaires suite au traitement sont majorés en cas d'immuno-dépression (Coopman et al. 1993).

traités avec ssvccès par l'amodiaquine dans une population semi-immune. Contrairement aux résultats publiés (Olliaro et al. 1996), nous avons observé un temps de la clearance de la parasitémie dans le groupe traité'par l'amodiaquine plus long par rapport au groupe sulfadoxine-pyriméthamine. Cette augmentation pourrait être des prémices d'une baisse de sensibilité de l'amodiaquine. Il a été clairement démontré une résistance croisée entre la chloroquine et l'amodiaquine. L'amodiaquine reste efficace en zone de chloroquino-résistance modérée mais l'augmentation de plus en importante de la résistance à la chloroquine risque de compromettre définitivement l'action de l'amodiaquine. Des échecs thérapeutiques sont à redouter dans le groupe des enfants de moins de 5 ans sans prémunition.

Les résultats des tests in vitro au monodéséthylamodiaquine sont bien corrélés avec ceux de la clinique. Tous les succès thérapeutiques ont été associés à des CI50 inférieures à 60 nM. Deux exceptions sont à signaler, l'enfant guéri malgré la CI50 de 63 nM, et à l'inverse, l'enfant ayant présenté un échec clinique à 528 qui avait été contaminé par une souche résistante A la chloroquine (CIS0 5 301 nM) mais sensible à l'amodiaquine (CI50 5 34 nM). La corrélation entre les données in vitro de la pyriméthamine et les données cliniques de l'association sulfadoxine-pyriméthamine est moins bonne. L'activité in vitro de la pyriméthamine ne préjuge pas de

Dans notre étude, 26 isolats chloroquino-résistaxts ont été

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l'action synergique entre la sulfadoxi Cependant, nous avons démontré que les échecs à l'association .sulfadoxine-pyriméthamine sont liés à la présence d'une triple mutation au niveau du gène codant pou; l'enzyme de la dihydrofolate réductase (Basco et al. 1998). Cette triple mutation est associée à une augment pyriméthamine (Basco & Ringwald présence de deux mutations au niveau du même gène entraîne aussi une augmentation de la CI50 dan2un même ordre de grandeur, rendant ainsi impossible la dfférenciation des isolats à doubles ou triples mutations sur le seul critère du test in vitro à la pyriméthamine. En outre, la présence d'une triple mutation semble être une condition nkcessaire mais pas suffisante pour induire un Cchec à 1' pyriméthamine.

Les études pharmacocinétiques ré et de l'association sulfadoxine-pyriméthamine sont peu nombreuses dans une population de malades. Comme pour les autres antipaludiques, il existe une variation inter-individuelle importante, mais contrairement à la chloroquine, nous n'avons pas mis en évidence de différence entre les concentrations plasmatiqùes chez les adultes et les grands enfants. De même, les concentrations de sulfadoxine et de pyriméthamine ne diffèrent pas selon l'issue du traitement. Le ratio de concentrations moyennes de ces deux médicaments varie en fonction du temps en raison de demi-vies différentes. Ce ratio est proche de 800 à JO et devrait être pris en considération lors de test in vitro associant la sulfadoxine à la pyriméthamine.

L'amodiaquine garde une bonne efficacité dans certaines zones de chloroquino-résistance et présente des avantages par rapport à l'association sulfadoxine-pyriméthamine. Cependant, comme en Afrique de résistance apparaissent.

Remerciements

Nous remercions vivement Soe Marie Solange Oko et tous les personnels du dispensaire catholique de Nlongkak, Yaoundé, pour leur participation dans les protocoles d'études de l'efficacité thérapeutique depuis de nombreuses années, et F. Meche pour sa collaboration. Nous remercions le Ministère français de la Coopération et du Développement et l'Agence Universitaire de la Francophonie (AUF, ex-AUPELF-UREF) pour le financement des études cliniques.

auteurs et pas nécessairement ceux des institutions qui les emploient.

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Les points de vue exprimés dans cet article sont ceux des

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