CinCtique de I'interaction de I'inosine avec le [Pt(clien)Br]Br

JEAN-YVES SEGUIN, PI-CHANG KONG ET MIKLOS ZADOR Dkpartement de chinzie, U~~ivers i tk rle MontrPal, C.P. 6210, Succursule A , Montr4n1, QliPbec H3C 3V1

R e ~ u le 28 janvier 1974

JEAN-YVES S~GUIN, PI-CHANG KONG et MIKLOS ZADOR. Can. J. Chem. 52, 2603 (1974). La cinetique de la substitution du [Pt(dien)Br]+ par l'inosine dans l'eau a etP Ptudiee. Les

ions bromure inhibent fortement la reaction tandis que l'ordre par rapport a I'inosine est plus petit qu'un. Ces resultats sont en accord avec un mecanisme impliquant un complexe interme- diaire du platine, [Pt(dien)H,O]Z+, et une contribution relativement faible du mecanisme SN2. Les paramitres cinktiques correspondants ont Cte determines et sont discutes.

JEAN-YVES S~GUIN, PI-CHANG KONG, and MIKLOS ZADOR. Can. J. Chem. 52, 2603 (1974). Kinetics of s~~bsti tution of [Pt(dien)Br]+ by inosine in water has been investigated. The

reaction is strongly inhibited by bromide ions, while the order with resect to inosine is smaller than one. These results are in agreement with a mechanism via an aquo-intermediate, [Pt(dien)- H,0I2- and also with a relatively slnall contribution of the S,2 path. The kinetic parameters have been determined and are discussed.

La cinCtique de subst~tution de complexes du Pt(T1) a fait l'objet de nornbreux travaux. Pour les reactions du type PtA,X + Y + PtA,Y + X, on admet gCnCralement le rnicanisille de Basolo et Pearson (l), qui en presence d'un exces de ligand conduit a l'expression suivante pour la constante de vitesse experimentale

[1I k,,, = Ic, + ky[Y]

Dans 1'Cq. I k , reprtsente la constante de vitesse de la voie rCactionnelle S,2 et /<, est at- tribuC au deplacement de X par le solvant, suivi par une rCaction rapide avec Y. Ce mCcanisme a CtC vkrifie dans plusieurs cas, avec en gtntral, une contribution prCpondCrante de la voie S,2 (2-6), mais avec peu de risultats quantitatrfs concer- nant la voie impliquant le solvant.

L'interaction des sels du Pt(I1) avec les nuclCo- sides a fait I'objet rCce~nment de plusieurs travaux (7-9). Ces Ctudes ont CtC initiies par la decouverte montrant que le dCveloppement des tumeurs cancereux est inhibC par les sels du Pt(I1) (10); une explication possible de ce phCnonii.ne serait l'interaction du Pt(I1) avec I 'ADN.

Dans un effort pour elucider le mecanisme d'interaction du Pt(I1) avec les nucltosides, nous avons, dans le present travail, entrepris I'Ctude d'un systi.me modele, soit la substitution de [Pt(dien)Br]Br (ou dien = diithylene triamine) par I'inosine (In) conduisant a un seul produit [Pt(dien)InjZt. Comme dans les systemes bio- logiques on est en presence d'ions halogCnures, l'influence de I'ion Br- sur la cinttique a CtC CtudiCe quantitativement.

LES i .Pa~f i f~ L'inosine est u n produit Raylo Co. Le [Pt(dien)Br]Br a

ete prepare selon la methode de Mann (11). Le KBr utilise provicnt d'Anachernia (Reagcnt Grade). LC solvant utilisk est l'eau distillie.

L,e produif L'identification du produit est facilitie par le fait que

seul l'ion bromure du complexe est substitue pendant un temps de reaction raisonable (3). Le problenie a resoudre concerne le site de coordination de l'inosine.

Malheureuse~nent le produit de la reaction n'a pas pu ktre isole; par evaporation du solvant on obtenait les rtactifs de depart comme c'etait le cas du complexe du [Pt(tripy)Br]Br avec la pyridine (3). Le produit a CtC ob- tenu en solution dans le D,O en mklangeant l'inosine et le [Pt(dien)Br]Br dans un rapport 1 : 1. L'etude de cette solution par r.ni.n. indique la disparition complete des protons de I'inosine libre (Ha, H z ) et l'apparition de deux pics nouveaux. Le proton H, subit un leger deplacernent (0.17 p.p.m.) vers les champs faibles, tandis que H, subit un deplacernent beaucoup plus prononce (0.5 p.p.m.) dans la meme direction. Ce dernier proton est couple en outre au L95Pt, dont l'abondance dans le Pt est de 33%; comme consequence on obtient un triplet 1 : 4 : 1 . Par deutiration en position H,, ce triplet disparait. Ceci suggere forte- ment que la liaison se fait au voisinage de H,, soit en position N,. C'est le cas egalement des complexes de I'inosine avec le Pt(NH,),CI, et le Pt(en)Cl,, qui ont pu Ctre isoles et caracterises (8).

Ribose

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D'apres les rtsultats qualitatifs de Rosenberg et a/. (71, teur de I'ion bromure IibCrk et l'hypothkse a kt6 obtenus par spectrophotomCtrie u.v., il semble que l'inter- verifiee en ktudiant 13influence de K B ~ a j o u t ~ sur action en position 1 soit aussi possible. Toutefois, ces auteurs ont utilise un grand exces de cis ou de trans

la constante de vitesse expkrimentale d'ordre un, Pt(NH,),CI, par rapport B I'inosine et dans ces conditions kexp ; la fig. 1 montre que l'ion Br- inhibe forte- on peut avoir coordination a plus d'un site du ligand. ment la reaction. 11 faut noter qu'en prk~ence Dans notre cas, avec un rapport [Inosinel/[Ptl 2 1, d'un excgs de KBr l'ordre un est bien respectk. I'interaction en position 1 n'etait pas dicelable par r.m.n. ~ ' i ~ f l ~ ~ ~ ~ ~ de la collcentration en inosine a Finalement, la position N, n'est en general pas complexee par les metaux, dO probablelnent a I.encombrement CtC Ctudiee. La fig. 2 montre que la variation de sterique du groupe ribose. k,,, rs. [In] ne suit pas 1'Cq. 1 et qu'il y a une

courbure nette impliquant un mCcanisme plus MPthode exptritnentale

La substitution donne lieu j la liberation de Br- et c0mp1exe que celui s'accompagne de l'augmentation de la conductance qui a Pour expliquer ce comportement, il faut ad- e t t enregistree en fonction du temps. Les rtactifs thermos- mettre que la voie reactionnelle, faisant intervenir tates ont ete melanges dans la cellule de conductivit6 1, diplacement du Br par le solvant devient pr& (Metrohm EA 645-05) elle-mCme plongte dans le bain pondCrante les et [6]: thermostate; le nielange reactionnel a ete agite au moyen d'une barre magnetique. Le conductimetre a lecture di- k I recte ~~t i l i se est dkcrit dans la litterature (12); pour les 151 [pt(dien)Br]+ + H,O = [ P ~ ( ~ ~ ~ ~ ) H ~ O I Z + + B ~ - besoins specifiques de cette etude il a Cte muni d'un dis- k - ~ positif permettant la compensation de la conductance initiale de la solution, augmentant ainsi la gainme d'utili- k2 sation de I'appareil en presence d'un electrolyte tel KBr. [61 IPt(dien)H2012+ + In -> IPt(dien)In12+ + H z 0 En absence d'inosine la variation de conductivite etait negligeable. En appliquant 1'Ctat stationnaire pour l'inter-

La constante de vitesse expirimentale, en presence d'un mCdiaire aquo, on obtient l'iq. 7 exces d'inosine a e t t obtenue graphiquement a partir de l'equation integree d'ordre un

c71 Vitesse de rCaction

P I In[(S, - So)I(St - So)] = kt = [Pt(dien)Brli

oh So , S, et S,reprtsentent le signal enregistre aux temps - - k,k, [In] 0, t et infini respectivement. I<- ,[Br-] + k,[In]

Dans certaines experiences oh le graphe de 1'eq. 2 prisentait une courbure, dOe I'inhibition par l'ion Br- On Peut voir akkment que ce mkcanis~lle forme, qui etait apparente surtout en absence de KBr ~-

ajoute k,,, a ete obtenu comme la pente initiale. L'influence de la force ionique est relativement faible

aux concentrations etudiees; elle n'atteint qu'un maxi- ,, mum de 12% sur la constante de vitesse aux plus fortes

l d kq

concentrations comme l'indiquent les experiences realisees en presence de KNO,. Cornme par ailleurs I'erreur expkri- mentale augmente rapidement en presence de sel inerte dO a la methode experimentale utilisee, la force ionique n'a pas ete maintenue constante.

RCsultats et discussion

.- La reaction de substitution se fait d'apr6s les 4

Cqs. 3 et 4 tres rapide

[3] [Pt(dien)Br]%r A [Pt(dien)Br] + + Br-

[4] [Pt(dien)Br]' + In i- [Pl(dien)lnI2+ + Br- 2 .

En prCsence d'un excgs d'inosine, i.e. [In] >> [Complexe], on observe un ralentissement de ia

i

-1 -1

% .

rtaction en fonction du temps par rapport B une o s 10 15

cinetique d'ordre un par rapport au complexe de 104 [B,-] , m

d C ~ a r t ; ceci se manifeste par une cOurbure des FIG, 1, rinfluence de ]'ion bromure sur la constante droites d'intkgration (c.f Parlie experimentale). de "itesse experimentale. T = 50 OC; [ I ~ ~ ~ ~ ~ ~ I = 2 . j x Le ralentissement a CtC attribuC a l'effet inhibi- M.

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lo2 [I.] , M

FIG. 2. Influence de I'inosine sur la constante de vitesse expbimentale. T = 50 "C; [Br-] = 4.1 x M.

satisfait qualitativement les rksultats en rendant compte de l'inhibition par Br- et I'ordre infkrieur a un par rapport a l'inosine. L'equation 7 prCvoit une variation lineaire de [In]//c,,, en fonction de [Br-1; la pente de la droite devrait &tre k- ,/k,k, tandis que l'ordonnte a l'origine serait [In]/k,. En essayant I'interpretation graphique de cette maniire, on observe, d'une part, une courbure nette des graphes et d'autre part, que 170rdonnCe A l'origine n'est pas proportionnelle a la concen- tration en inosine. Ceci indique qu'il y a un autre terme dont il faut tenir compte; l'hypothise la plus satisfaisante iinplique une contribution du mecanisme S,2, avec la constante de vitesse k,,,. Ceci est Cvidemment en accord avec les diverses Ctudes ayant conduit a 1'Cq. 1 (2-6). On obtient alors I'tq. 8.

L'tquation 8 contient trop de paramitres pour qu'ils puissent Etre determinis directement par une mCthode graphique. On a dfi recourir a une mCthode d'itkration utilisant une calculatrice Clectronique programmCe. On a choisi en pre- miere approximation, une valeur de k,,, voisine a k,,, obtenue a concentration en Br- Clevee. En soustrayant alors le terme kSN2[In] de k,,,, on obtient la contribution du premier terme du membre de droite de 1'Cq. 8 dont les paramktres peuvent alors Etre d6termint.s par voie graphique. Compte tenu de la valeur trop ClevCe de k,,,, les valeurs de k, et k-,/k, obtenues varient d'une

sCrie d'expkriences a l'autre. En diminuant pro- gressivement la valeur de k,,,, on arrlve a des valeurs de k, et k- ,/k, raisonnablement cons- tantes. L'affinement est alors effectue en recalcu- lant la constante a l'aide de 1'Cq. 8 et en retenant la valeur des paramktres donnant le meilleur ac- cord entre k,,, et k,,,, sur l'ensemble des donnCes.

A 50°C on obtient les valeurs suivantes: kSN2 = 2.5 x M - ' sC1, k, = 1.5 x s f1 , k-,/k, = 30. Le tableau 1 rCsurne, pour diverses series d'expkriences, les constantes de vitesse experimentales et calculees. Comme on peut le constater l'accord est satisfaisant compte tenu de l'erreur experimentale qui est d'environ 10% en presence de KBr. L'erreur sur k, et kl/k2 est aussi d'environ 10%; la valeur de k,,,, a cause de la contribution moindre jde 1097, a 40%) du mecanisme S,2, est evidemment en- tachCe d'une erreur plus grande (-2597,).

La variation de ces parametres avec la tem- perature n'a pas kt6 Ctud~Ce, par contre 1'Cnergie d'activation globale a CtC determinee. Elle est de 17.1 1- 0.5 kcal pour un rapport [In]/[Br-] =

24.3 et 16.9 i 0.5 kcal pour [In]/[Br-] = 60.4. Bien que les valeurs obtenues n'aient pas de signification univoque, dlie a la complexltC de 1'Cq. 8, il est quand m&me a noter, qu'elles sont suptrieures de 5 a 7 kcal a celles obtenues pour k, dans le cas de substitution par SCN- et I- (4).

11 est intkressant de comparer les valeurs de nos parametres avec celles provenant d'Ctudes cineti- ques independantes et concernant des systkmes differents. La valeur de k , a 50 "C peut &tre calculie A partir des donnies rapporties dans la IittCrature pour la substitution de [Pt(dien)Brlf par N,- (4) qui repond 1'Cq. 1. L'ordonnCe B l'origine a faible concentration en Br-, tend vers k,, et la valeur pour 50 "C est de 8.77 x rninp1 en bon accord avec notre k , = 9.0 x lo-' min-l .

Les rCactions du complexe aquo [Pt(dien)- H 2 0 I 2 + ont CtC CtudiCes par Gray et Olcott (5). Avec la pyridine on a une constante de vitesse, k, = 1.9 x s-I a 25 "C et B concentration en pyridine de 5 x M, tandis que sa reac- tion avec I'ion Br- a la m&me concentration, a une constante correspondant k- ,, de 3.5 x sC1. On peut diduire de ces valeurs k- ,/k, = 18 pour la pyridine, relativement proche de notre valeur de 30, compte tenu des differences entre les deux bases azotCes el des conditions expCri- mentales.

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TABLEAU 1. Constantes de vitesse experimentales et calculees* -- -- pep- -

[Br-] = 2.7 M t [Br-] = 4.1 M ; [Br-] = 6.6 lo-" -&!f$. [Br-] = 1.4 M f -- -- - - --

[In1 k e x p k c a l c k e x p kc,,, kexp k c a ~ c k e x p k c a l c

x l o Z ~ 104 S - I x 104 S - I x lo4 S-1 x 104 S-' x 104s-1 x 104 S - I x 104 S-1 x 104 S - I . - -- - --

0.10 2 . 0 1.87 1.75 1.74 1 .1 1.15 - -

0.25 4 .2 4.12 3 .4 3.17 2.75 2.69 1 .6 1.55 0.40 5.75 5.91 4 .6 4.68 4 .4 4.05 2 .4 2.43 0.50 - - - - 4.8 4.88 3 .1 3 .0 0.60 9 . 1 7.84 7.25 6.42 6 .2 5.65 3 .6 3.55 1 .OO 11.2 10.80 9 . 7 9 . 2 8 .3 8 .3 4.15 5 . 6 1.75 16.5 14.26 13.7 12.86 10.3 11.96. 8 . 2 8.78 2.50 16.8 17.4 14.0 16.3 16.8 15.5 11.1 12.2 3 .OO 18.8 19.4 18.8 18.2 17.2 17.4 15.2 14.2 4.00 20.3 22.6 20.3 21.6 22.7 21 .O 18.3 17.8 6 .25 24.3 29.0 24.3 28.3 - - 20.0 25.18

*T = 50 "C; [[Pt(dien)Br]Brl = 2.7 x M: tConcentration en Br- provenant de la dissoc~ation du [Pt(dien)Br]Br $Concentration totale en Br- comprenant + et KBr ajoute.

Lavaleur de k,,,, soit 2.5 x M - ' s-I est de loin infirieure aux constantes de vitesse de la plupart d'autres ligands Ctudits, d'ou naturelle- ment la prCpondtrance dans notre cas du mi- canisme impliquant le solvant.

I1 faut souligner qu'une troisieme voie rCac- tionnelle, impliquant une rCaction d'ordre un du complexe aquo, tel que suggCrt par Gray et Olcott (5), peut aussi contribuer faiblement aux rCsultats, mais dans nos conditions experi- mentales elle sera probablement noyee dans l'erreur expirimentale.

I1 est inttressant de situer 1'Cquation de vitesse [8] dans I'ensemble des rCsultats obtenus pour l a substitution de [Pt(dien)Br]+. Dans la rnajorite des cas, l'tq. 1 est verifiCe; par exemple, les rtsul- tats obtenus avec des ligands tels que CNS-, I - , C1-, N,-, SeCN-, donnent une relation linCaire, avec une contribution prCpondCrante du mica- nisme SN2 (4).

Des Ccarts a la IinCaritC de 1'Cq. 1 ont dCjA CtC observCs et expliquCs qualitativement en faisant intervenir I'intermCdiaire aquo dans le cas du ligand NO2- (6). Le mEme travail a mis Cgale- ment en Cvidence une courbure des equations intCgrCes attribuCe a I'inhibition par le bromure. L a substitution par la pyridine a CtC Cgalement inhibee par l'ion bromure (6 ) , bien que les pre- miers rksultats concernant ce syst6me ne mon- traient aucune inhibition (3), ce qui Ctait pro- bablement dQ la haute concentration en pyridine et surtout B la faible concentration en ion bro- mure utiliskes.

Dans le cas de la substitution du trans-Pt-

(NH,),C12 par la pyridine et l'aniline, Banerjea et al. (2) ont constat6 une inhibition par le chlorure IibCrC, et, bien qu'ils n'aient pas effectuC une Ctude dCtaillCe, ont propost un mtcanisme et une equation de vitesse sen~blables a ceux ob- serves ici. Enfin, dans le cas de co~nplexes de palladium, qui en gCnCral rtagissent par un m i - canisme semblable a 1'Cq. l , on a pu supprimer compl6tement la voie SN2 en utilisant des ligands encombrCs, dans le cas du Pd(Et,dien)Br (13).

En rCsumant, 1'Cquation de vitesse [8] indique clairement que la voie rCactionnelle impliquant le solvant est loin d'Etre une riaction d'ordre un simple tel qu'elle apparait dans 1'Cq. 1. La raison pour laquelle elle n'a pas CtC vCrifiCe quantita- tivement est probablement dG au fait que dans les conditions expkrimentales utilisCes par divers auteurs le terme SN2 est de loin plus important que celui impliquant le solvant.

Conclusion La cinetique de formation du complexe [Pt-

(dien)1n12+ se fait principalement par une voie rkactionnelle impliquant la formation d'un inter- mtdiaire aquo et, par le fait mEme, cette reaction a pu Etre t tudite quantitativement. Les para- metres cinitiques cadrent bien avec les valeurs individuelles d'Ctudes indkpendantes concernant les complexes aquo.

Tous les cas connus qui impliquent des ecarts au mCcanisme de Bas010 et Pearson ont CtC ob- servCs pour les bases azotCes. I1 est donc trks probable que le mecanisme puisse Etre gCnCralist

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aux nucleosides, mais dont certains peuvent prtsenter plusieurs sites de coordination.

I1 faut souligner 19importance de l'inhibition par l'ion bromure, Ctant donne que dans les sys- ti.mes biologiques, il y a en ginkral une concen- tration assez grande d7halogCnures.

Les auteurs remercient le Ministhe de 1'Education du Quebec pour la subvention de recherche qui a rendu possi- ble la rtalisation de ce travail.

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