Standards et traitements innovants : les questions sur

l’accès et les pertes de chance

Jean-Yves Blay

Traitements locaux

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 GIST

Liposarcomas Sarcoma NOS

Leiomyos non ut. Kaposi

DermatofibroS Uterine LMS

MFH Myxofibrosarcomas

Rhabdomyosarcomas Synovialosarcomas

Ewing sarcomas Angiosarcomas

LG Fibromyxoid Sarcomas MPNST

Fibrosarcomas Solitary fibrous tumors

OsteoS

Incidence / 100,000 / yr

Others

Over 80 histotypes of sarcomas…

Lurkin et al BMC Cancer. 2010 Ducimetiere et al PLoS One. 2011

For 35 % the diagnosis is not totally correct

Rate of concordance by patient sub-group

188 Second opinion requested

53 (28%) Total

discordance

53 (28%) Partial

concordance

82 (44%) Total

concordance

178 Second opinion not requested

17 (10%) Total

discordance 44 (25%) Partial

concordance

117 (65%) Total

concordance

For 56 % the diagnosis is not totally correct

Accuracy  of  histological  diagnosis  

Ducimetière F, et al. PLoS One. 2011;6(8):e20294. Cassier PA, etal. Br J Cancer. 2010 Jul 13;103(2):165-70. Lurkin A, et al. BMC Cancer. 2010 Apr 19;10:150. Lurkin et al BMC Cancer. 2010

•  Biopsy  first  

–  Assessment  by  an  experienced  team  

•  En  bloc  surgical    resec:on  

–  Planning  R0  

–  If  R1,  consider  re  resec:on  

•  Post  opera:ve  radiotherapy    

–  (G2-­‐3  and/or  deep  seated,  and/or  >5cm)  

•  Preopera:ve  radiotherapy  

Adherence  to  CPG  and  pt  outcome  

Surgical conformity and PFS for STS patients

Median PFS Conformed surgery: NR Non conformed surgery: 45.2 HR: conformed vs non conformed: 0.44 IC 95%: [0.32, 059] p ≤0.0001

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Months

Adherent  to  CPG’s  

Not  adherent  to  CPG’s  

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Prob

abili

ty o

f sur

viva

l

Months

Log-rank test : p =

 University    /conform  surgery    Private  +general  S-­‐  conformed  surgery  p=0.006  

Derbel et al ESMO 2012, & PLoS 2016 in press

3  networks    of    reference  for  sarcomas  

Label by INCa

Review diagnosis Mandatory

Review of discordant

cases

Evaluation : - activity, - discrepancies - delays, - technics used, - Frozen/FFPE

Database shared via Internet

Structuration of MDTB

sarcoma in France

Organisation of third level

MDTB

Activity of MDTB : -new patients / Fup Patients -Description traitements local phase advanced phase -inclusions trials,

Réseau de Référence en Pathology des Sarcomes

Tissus mous / viscères

RRePS

Pr Jean-Michel COINDRE BERGONIE

NetSarc

Pr Jean-Yves BLAY CENTRE LEON BERARD

Réseau de Référence Clinical des Sarcomes Tissus mous / viscères

ResOs

Pr François GOUIN CHU Nantes

Pr Gonzague DE PINIEUX CHU Tours

Réseau de référence Pathology/clinical Sarcomes osseux

Rreps.org; netsarc.org; resos.org

NETSARC (2010-2015) REFERENCE SARCOMA NETWORK GRANTED BY INCA

v  Files referred to one of the 26 NetSarc multidisciplinary board

v  Patient address documented

v  Exhaustive : about 4300 new cases per year

h"ps://netsarc.sarcomabcb.org/home.htm    

57

Quality  of  ini:al  surgery    New  pa:ents  operated  

24%  

32%  

25%  24%  

37%  

23%  24%  

37%  

22%  28%  

31%  

24%  

54%  

28%  

9%  

56%  

27%  

6%  

56%  

27%  

7%  

58%  

26%  

8%  

Incidents  2011   Incidents  2012   Incidents  2013   Incidents  2014  Incidents  2011   Incidents  2012   Incidents  2013   Incidents  2014  

Out  of  Network   Out  of    network   Out  of    network  NetSarc   NetSarc   NetSarc  

ResecEon  R0   R1   R2  

Non  évaluable   Inconnu  

2%  

17%  

2%  

14%  

3%  

14%  

2%  

15%  

1%  

8%  

2%  

9%  

1%  

9%  

2%  

6%  

Out  of    Réseau    NetSarc  

ASCO2016 abstract 11013 Rreps.org; netsarc.org, Blay et al ASCO 2016

Median  follow-­‐up    26  months  

Logrank,  p<0.0001   Logrank,  p=0.15  

Results  (5)  Be#er  LRFS  when    MDT  before  treatment  

LRFS   MFS  

Impact sur la survie globale

Traitements systémiques

CROL 2014

Histologie

Nosologie et traitement

CROL 2014

CROL 2014

GIST Mélanomes …

Carcinomes, sarcomes, mélanomes, tous cancers

Mutations kinases

Translocations

Poumon Sarcomes …

Autres, Bcat/APC Histones

Desmoides

Sein, LPS,… Amplification

Sein, CRC, sarcomes..

Perte GST, p53, APC, BRCA1

Genomique complexe

…

CROL 2014

Stroma (cellules immune…)

Typage Moléculaire

Histologie

Essais sur génotype? SHIVA, SAFIR, MOST BASKET !

Essais sur Sous groupes histologiques

et moléculaires

Nosologie et traitement 2016+

Paramètres guidant le traitement

•  La cellule tumorale

•  Le stroma tumoral

•  Hétérogéneité

•  L’hôte

•  Le temps

Mutations pilotes?

•  Mutations pilotes « fortes »?

•  Mutations pilotes faibles?

•  La « somme » des mutations pilotes faibles?

•  La cellule tumorale

•  Le stroma

•  Hétérogénéité

•  L’hôte, le patient

•  Evolution dans le temps

Verweij et al. Lancet 2004; 364: 1127-1134

Chimiothérapie

Traitement ciblé

x 3 taux de survie

2001: LA thérapie ciblée des sarcomes L’Imatinib

Qu’est ce qu’un «driver» fort?

Médiane SSP GIST KIT exon 11 40 mois Thymome KIT exon 11 ?6 mois Melanome KIT exon 11 4 mois

Mutations pilotes?

•  Mutations pilotes « fortes »?

•  Mutations pilotes faibles?

•  La « somme » des mutations pilotes faibles?

•  La cellule tumorale

•  Le stroma

•  Hétérogénéité

•  L’hôte, le patient

•  Evolution dans le temps

ESMO 2014

Paramètres guidant le traitement

•  La cellule tumorale

•  Hétérogéneité

•  Le stroma tumoral

•  L’hôte

•  Le temps

CROL 2014

Prochaines génération d’essais cliniques

•  Monothérapies dans des entités nosologiques étroites

•  Combinaisons sur UNE voie de signalisation

•  Combinaisons sur de multiples voies de signalisation

•  Traitements ciblés et immunothérapie

•  Rotations

•  …

•  … des milliers d’essais cliniques!?

MOST (CLB)

Umbrella

Tumeurs solides avancées après une ligne

Deux bras multidrugs Comparaison PFS entre interruption et maintenance

CGH

SHIVA (CURIE)

Umbrella

Tumeurs solides avancées après une ligne

Deux bras

multidrugs

PFS suivant standard ou génomique guidé

Mutations, amplifications, protéines expression

SAFIR 02 Breast

Unicancer Umbrella

 

Breast 1ere et 2eme ligne métastatique

4 bras

multidrugs

Comparaison PFS traitement maintenance chimio vs Ciblée

CGH, NGS

SAFIR 02 Lung

Unicancer Umbrella

 

NSCLC 1ere ligne et plus métstatique

4 bras

multidrugs

Comparaison PFS traitement maintenance chimio vs Ciblée

CGH, NGS

AcSé CRIZOTINIB

Unicancer Basket full

ALK solides ou liquides non redevables d’une thérapeutique validée

20 cohirtes

One drug

Non comparative CR/PR dans chaque cohorte

Crizotinib target genes

AcSé VEMURAFENIB

Unicancer Basket Full

V600 solides ou liquides non redevables d’une thérapeutique validée

11 cohortes

One drug

Non comparative CR/PR dans chaque cohorte

B-RAF 600

BASKET( Roche) Vemurafenib Basket Full

T solides ou liquides réfractaires

7 cohortes

One drug

Non comparative RR dans chaque cohorte

B-RAF 600

 Phase  II  

  Indication Type d’étude PEP Test biologique

GEFCAPI 04 (IGR) ACUP en première ligne Deux bras multi protocoles

PFS bioTheranosticss

PROFILER (CLB)

Basket Full

T solides ou liquidees avancées

Un bras multidrugs Incidence molecular events NGS/CGH

MOSCATO (IGR)

Basket Full

T solides ou liquides après une ligne

Un bras multidrugs PFS ligne 1 versus ligne -1 CGH

WINTHER (IGR)

Basket Full

Tumeurs solides après une ligne

Deux bras

multidrugs

PFS ligne 1 versus ligne -1 NGS

MAPPYACTS (IGR) Pédiatrie Leucémie ou Tumeurs solides

Un bras Match Biomarqueur / médicament

WES ARN Seq

HPS

29

ESSAIS CLINIQUES DE MÉDECINE DE PRÉCISION ISSUS DU LYRIC

29  

Cohort study (2 000 patients planned, all tumor types) Objective: To establish the tumor genetic profile in order to recommand a therapy based on the genetic alteration detected

Multicenter, randomized, open label, phase II study (NCT02029001) Objective: To evaluate the clinical benefit of a treatment targeting tumor abnormalities in a predefined list of molecular targeted therapy into tumor bearing specific genetic alterations, whatever the tumor histotype

Investigateur coordinateur: Pr Jean-Yves BLAY

FROM THE TRANSLATIONAL RESEARCH…

Fundamental research

Translational research

Clinical research

…..TO CLINICAL RESEARCH

30

Inclusions CLB : 26 Feb. 2013 Inclusions CHLS (Pôle Sud) : 16 Dec. 2014

2 7 5 Patients inclus (Juin 2016) 2

6 2 3 Profils moléculaires revus en RCP moléculaire 1

8 1 6 Patients avec des Anomalies moléculaires « druggables »

PROFILER

Centre Léon Bérard ----- Centre Hospitalier Lyon Sud -----

Ø  Accès à distance de l’interface CleanOmics (Plateforme Bioinformatique CLB)

Ø  Ouverture de trois Centres Hospitaliers de la région Rhône-Alpes en 2016 (Centre Jean Perrin, Institut Daniel Hollard, Institut de cancérologie Lucien Neuwirth)

31

73% 12%

6%

2% 1% 1% 1% 3% 1%

Carcinomes

Sarcomes

Tumeurs du SN

Mélanomes

Lymphomes

Neuroblastomes

Tumeurs ovariennes (hors carcinome) Autres tumeurs

Origine inconnue

GROUPES DE TUMEURS

PROFILER -INCLUSIONS

§ ASCO  2015,  Poster  Discussion  § ECCO  2015,  Oral  § Manuscrits  en  prépara:on  

Sein 20%

Colorectal 19%

ORL 16%

Poumon 9%

Ovaire 8%

Rein 5%

Pancréas 3%

Vessie 3%

Utérus 2%

Thyroïde 2%

Estomac 2%

Foie 2%

Prostate 1% Œsophage

0% Autres

carcinomes 8%

32

MOLECULAR TARGETED AGENT BASED ON MOLECULAR TUMOR

PROFILE

Sorafenib (115/22) Everolimus (90/18)

Nilotinib (5/0) Lapatinib (13/1) Pazopanib (6/3)

CR/PR

SD

MAINTENANCE

INTERRUPTION

PDà EOT

Continuation of MTA

INDUCTION PERIOD (12 weeks)

MAINTENANCE PERIOD (up to 136 weeks)

A 2-period, multicenter, genomic-driven, randomized discontinuation Phase II trial

R A N D O M I S A T I O N

MOST

CLB, Institut Curie, CHLS, Institut Bergonié, Institut Paoli Calmettes, Institut Claudius Regaud + ouverture de 3 nouveaux sites de la région Rhône-Alpes début 2016, Next: ouverture à l’ensemble des SIRIC

ENROLED N=229 RANDOM. N=44

Ecueils

La disqualification des experts

Opportunités

Conclusions

•  Evidence Based Medecine •  Centres de références •  Mesurer et évaluer •  L’excellence et la qualité sont économes •  Les progrès ne valent que s’ils sont

partagés par tous!

Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.

Ce qui est simple est toujours faux.

Ce qui ne l'est pas est

inutilisable.

(Paul Valéry)