Code étude : CSTI571AFR02proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ · protocole fi pc lmc 2001 (n°csti571afr02) 2 presentation de la recherche titre essai therapeutique de phase ii evaluant

ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE II EVALUANT LA TOLERANCE ET APPRECIANT L’EFFICACITE D’UNE CHIMIOTHERAPIE

ASSOCIANT STI571 ET LA CYTARABINE

CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

EN PHASE CHRONIQUE

Code étude : CSTI571AFR02

Etude multicentrique de phase II non randomisée avec bénéfice individuel direct

Promoteur : CHU de POITIERS

FRANCE INTERGROUPE DES LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUE - FI (ϕ) LMC -

Version finale du 16 mai 2001

Protocole FI PC LMC 2001 (n°CSTI571AFR02)

2

PRESENTATION DE LA RECHERCHE

Titre ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE II EVALUANT LA TOLERANCE ET

APPRECIANT L’EFFICACITE D’UNE CHIMIOTHERAPIE ASSOCIANT STI571 ET

LA CYTARABINE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE

CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE.

Nom des produits STI571 ; cytarabine

Période d'étude Mai 2001 décembre 2003

Comité de pilotage

Investigateur Coordonnateur

- Gardembas M, Guerci A, Mahon F.X, Rousselot Ph. - Guilhot F

Investigateurs - Reiffers J.- . - Maloisel F. - Vigier M. – Gardembas M.Michallet M. - Facon T. - Buzyn A - Cony-Makoul P. - Rigal-Huguet F - Guyotat D - Najman A - Pautas. C. - Guerci A. - Thulliez.M - Brière J. – Guilhot F. - Bouabdallah R. - Abgrall J.F. – Legros L. – Mahon F.X - Ifrah N. - Harousseau J.L - Rio B. – Rousselot P.

Biostatisticien - Guilhot J.

Promoteur CHU POITIERS - Hôpital La Milétrie

Déclaration d'évènements

indésirables

Professeur F. GUILHOT – Service d’Oncologie Hématologique et Thérapie cellulaire Hôpital Jean BERNARD - CHU - 86021 POITIERS CEDEX Tél : 05.49.44.44.72 - Fax : 05.49.44.38.63

Enregistrement des patients

Service d’Oncologie Hématologique et Thérapie cellulaire Hôpital Jean BERNARD - CHU - 86021 POITIERS CEDEX Tél : 05.49.44.44.72 - Fax : 05.49.44.38.63

Surveillance de l'étude

Assistant de Recherche Clinique : Laurent MAGAUD Hôpital Jean BERNARD - CHU - 86021 POITIERS CEDEX Tél : 05.49.44.44.72 - Fax : 05.49.44.38.63

Gestion et dispensation du

STI571

Pharmacies des centres hospitaliers


3

INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE Centre n ° 01 : Prof. GUILHOT François (Investigateur Coordonnateur)

Département d'Hématologie et Oncologie - Hôpital Jean Bernard - CHU de Poitiers - 86021 POITIERS Cédex Tél : 05.49.44. 44.72 - Fax : 05.49.44.38.63

Centre n° 02 : Prof. REIFFERS Josy ; Docteur CONY-MAKHOUL.Pascale ; Docteur MAHON François Xavier

Service d'Hématologie - Hôpital du Haut Lévêque - 33604 PESSAC Tél : 05.56.55.65.11 - Fax : 05.56.55.65.14

Centre n°03 : Docteur ROUSSELOT Philippe

Fédération d'Hématologie et d'Oncologie - Service Clinique des Maladies du Sang - Myosotis 3ème étage - Hôpial Saint Louis - 1 Avenue Claude Vellefaux - 75475 PARIS Cedex 10 Tél : 01.42.49.96.43 - Fax : 01.42.49.93.45

Centre n° 04 : Docteur RIGAL-HUGUET Françoise

Service d'Hématologie - Hôpital Purpan - 31059 TOULOUSE Tél : 05.61..77.22.33 - Fax : 05.61.77.75.41

Centre n° 05 : Dr. BUZYN Agnès Service d’Hématologie -Hôpital Necker-Enfants Malades-75011 PARIS Tel :01.44.49.52.86 - Fax : 01.44.49.52.80

Centre n° 06 : Dr. MALOISEL Frédéric

Service d'Onco-Hématologie - Hôpital de Hautepierre - Avenue Molière - 67098 STRASBOURG Tél : 03.88.12.76.67 - Fax : 03.88.12.76.81

Centre n° 07 : Prof. FACON Thierry Service des Maladies du Sang - Hôpital Claude Huriez - Place de Verdun - 59037 LILLE Tél : 03.20.44.42.90 - Fax : 03.20.44.40.94

Centre n°08 : Dr. GUERCI Agnès-Paule Service de Médecine A - C.H.U. Brabois - Allée du Morvan - 54500 VANDOEUVRE LES NANCY Tél : 03.83.15.30.30 - Fax : 03.83.15.35.58

Centre n° 09 : Prof. THULLIEZ Michel – Docteur PAUTAS-CHAMBON Cécile Service Hématologie Clinique - Hôpital Henri-Mondor - 51 Av Maréchal Lattre de Tassigny - 94000 CRETEIL Tél : 01.49.81.20.51 - Fax : 01.49.81.20.67

Centre n°10 : Prof. HAROUSSEAU Jean Luc – Docteur Magda VIGIER

Service d'Hémato-Cancérologie - CHU Hôtel-Dieu - Place Alexis Ricordeau - BP 1005 - 44035 NANTES Tél : 0240.08.32.72 - Fax : 02.40.08.32.50

Centre n° 11 : Prof. ABGRALL Jean-François Service d'Hématologie - Hôpital Morvan - 5 Avenue Foch - 29285 BREST Tél : 02.98.22.34.45 - Fax : 02.98.46.15.22

Centre n° 12 : Prof. IFRAH Norbert - Dr Martine GARDEMBAS Service de Médecine D - C.H.U. d'Angers Cedex 01 - 4 Rue Larrey - 49033 ANGERS Tél : 02.41.35.44.75 - Fax : 02.41.35. 45.82

Centre n°13 : Prof. MICHALLET Mauricette

Service d'Hématologie - Hôpital Edouard Herriot - 5 Place d'Arsonval - 69374 LYON Tél : 04.72.11.74.01 - Fax : 04.72.11.74.04

Centre n° 14 : Dr BOUABDALLAH Reda

Service d'Hémato-Cancérologie - Institut Paoli -Calmette - 13273 MARSEILLE Cedex 9 Tél : 04.91.22.33.33 - Fax : 04.91.22.35.79


4

Centre n° 15 : Docteur LEGROS Laurence Service hématologie – Hôpital Archet 1 – 151 Rte de St Antoine– BP 3079 06202 NICE Cedex 3 Tel : 04.92.03.58.44 – Fax : 04.92.03.58.95

Centre n°16 : Prof. GUYOTAT Denis

Service d'Hématologie - Hôpital Nord - St Priest en Jariez - 42000 SAINT ETIENNE Cedex 2 Tél : 04.77.82.80.00 - Fax : 04.77.82.84.55

Centre n° 17 : Prof. BRIERE Jean

Service d'Hématologie - Hôpital Beaujon - 100 Bd du Général Leclerc - 92118 CLICHY Tél : 01.40.87.52.61 - Fax : 01.40.87.54.87

Centre n° 18 : Professeur NAJMAN Albert

Service des Maladies du Sang - CHU Saint Antoine - 184 Rue du Fg Saint Antoine - 75571 PARIS Tél : 01.49.28.26.20 - Fax : 01.43.44.55.01

Centre n° 19 : Dr RIO Bernard Service d’Hématologie – 1 place du Parvis Notre Dame -CHU Hôtel Dieu -75181 Paris Cedex 04

Tel : 01.42.34.84.13 – Fax : 01.42.34.84.06


5

SYNOPSIS

Investigateur coordonnateur

F. Guilhot

Objectifs Evaluer la tolérance d’une association de STI571 et de cytarabine Etudier les taux de réponse hématologique complète et de réponse cytogénétique, la réponse moléculaire et estimer la survie de la population traitée.

Critères d'inclusion - Diagnostic

- Traitements antérieurs

- Clinique

- Laboratoire

Hommes et femmes d’âge ≥ 18 ans LMC Ph+ en phase chronique confirmée par un examen cytogénétique Hydroxyurée pendant moins de 6 mois. Performance status grade 0 - 2 (ECOG). ≤ 5% de blastes médullaires SGOT et SGPT <3N Bilirubine sérique < 1,5 N Créatinine sérique < 1,5 N

Produits à l'étude - STI571 - Forme : - Voie d'administration : - Doses de départ : - Adaptation posologique : - Durée du traitement -CYTARABINE - Forme : - Voie d’administration : - Dose :

Imatinib ; enregistrement en cours Gélules à 100 mg Voie orale. 400 mg/jour chaque jour Se référer au chapitre 5 pour les détails Jusqu’à échec, intolérance, décision du patient et/ou médecin, décès. Cytarabine : ARACYTINE® - CYTARBEL® Lyophilisat Voie sous-cutanée 20mg/m2/jour, 14 jours consécutifs par mois.

Statistiques - Nombre de patients :

Critères de jugement - Tolérance :

- Efficacité :

Essai multicentrique de phase II, ouvert, non randomisé, avec bénéfice individuel direct. 30 patients. - Tolérance hématologique jugée sur le nombre et l’intensité des périodes de

cytopénie - Tolérance extra-hématologique - Taux de réponse hématologique complète - Taux de réponse cytogénétique - Survie

Période de recrutement

Mai 2001 – Décembre 2001

Durée de l’étude Mai 2001 – Décembre 2003


6

1. SCHEMA DE LA CONDUITE DE L'ETUDE

BILAN INITIAL

(#1)

Surveillance pendant les cycles (28j) associant STI571 et Cytarabine

(#6)

Maintenance avec STI571 Consentement éclaire

X

Historique (# 2) X Enregistrement X Efficacité : X - ponction médullaire (# 3)

X

X (#7 )

X (#8) tous les 4 mois

- hématologie ; bilan hépatique(# 4) ; biochimie (#4)

X

X (#6)


- Rate ; ganglions ; signes extra-médullaires

X

X (#6)


- Index ECOG X X (#6) X (#8) tous les 4 mois Tolérance : - surveillance clinique X X (#6) - évènements indésirables # 5)

X

X (#6)

X (#8)

- biologie . hémogramme X Toutes les semaines X tous les mois . biochimie X X (#6) X tous les mois . ECG X . radio. pulmonaire X . échographie

splénique X X pour confirmer la RCH X si suspicion rechute

Biologie Moléculaire #9

X X (#9) X (#9)

#1) Le bilan initial doit être renouvelé si le traitement n'est pas commencé dans la semaine qui suit y compris

le myélogramme si celui-ci date de plus de 4 semaines ( mais pas la cytogénétique). Cependant le

caryotype sera renouvelé s’il date de plus de 3 mois.

#2) L’historique comprend : histoire de la maladie, antécédents médicaux, démographie, traitements

anticancéreux antérieurs

#3) La ponction médullaire permet le myélogramme et l'analyse cytogénétique

#4) Le bilan hépatique comprend : SGOT, SGPT, bilirubine, phosphatases alcalines et LDH ; le bilan

biochimique comprend urée, créatinine, LDH, protides totaux, albumine, ionogramme, acide urique.

#5) a) Les patients arrêtant le traitement et présentant une réponse clinique au traitement doivent être

surveillés mensuellement afin de mesurer la durée de la réponse b) Dans le cas où l'arrêt du traitement est

en rapport avec un effet indésirable, cette surveillance doit être répétée aux moments opportuns (mais à

des intervalles n'excédant pas 4 semaines) jusqu'à disparition des symptômes. Pour la déclaration des

évènements indésirables sérieux, voir le paragraphe 7.5

#6) Chaque mois tolérance, éléments de la rémission, surveillance biologique

#7) A faire tous les 3 mois. #8) A faire tous les 4 mois

#9) Avant tout traitement puis tous les 3 mois la 1ere année, tous les 4 mois ensuite


7

2. JUSTIFICATION ET OBJECTIFS DE L'ETUDE 2.1. Buts de l'étude

1. Etudier la tolérance d’une association de STI571 et de cytarabine au cours du traitement de la

leucémie myéloïde chronique en phase chronique.

2. Déterminer les taux et les durées des réponses cytogénétiques majeures et complètes après 6 mois et

12 mois de traitement.

3. Evaluer les taux de réponse hématologique après 6 mois de traitement.

4. Déterminer les taux et la durée de la réponse moléculaire par la technique de l’amplification du

messager bcr-abl pour les patients en réponse cytogénétique complète après 6 et 12 mois de

traitement et ultérieurement.

5. Evaluer la survie. 2.2. Rationnel

2.2.1. Le traitement de la leucémie myéloïde chronique .

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence

d'une anomalie cytogénétique acquise, la translocation t(9 ; 22) (q34 - q11) ou chromosome Philadelphie

(Ph) (Rowley, 1973). Cette anomalie cytogénétique acquise est retrouvée chez plus de 90% des patients.

La translocation correspond à une transposition de l'oncogène c-ABL du chromosome 9 au chromosome

22 (De Klein, 1982). Cette fusion avec le gène BCR se traduit par la constitution d'un gène BCR-ABL

hybride, lui-même traduit en une protéine hybride de 210 kDa ayant une forte activité tyrosine-kinase

(Stam, 1985). Le rôle majeur de la protéine Bcr-Abl dans la physiopathologie de la maladie a bien été mis

en évidence par des expériences de transfection du gène dans des modèles animaux (Daley, 1990 ;

Kelliher, 1990) L’activité tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl est essentielle à sa capacité transformante

(Deininger, 2000).

L'âge médian des patients atteints de LMC au diagnostic est de 45 ans. La survie médiane des patients en

phase chronique et traités par chimiothérapie conventionnelle, telle le Busulfan ou l'Hydroxyurée se situe

entre 3 et 5 ans. L'évolution, des patients traités par chimiothérapie conventionnelle, se fait

inéluctablement vers la transformation aiguë terminale (Lichtmann, 1995). Cette transformation aiguë

survient aussi après des traitements utilisant des associations de chimiothérapie et interferon ou après des

traitements plus intensifs comportant une injection de cellules souches hématopoiëtiques (Silver, 1999). La

transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques est réservée à une petite fraction de

patients, moins de 18%. Les résultats sont bons si elle est faite dans les 12 mois qui suivent le diagnostic

avec une survie de l’ordre de 70% à 5 ans (Enright H. 2000 ; Gratwohl A. 1993 ; McGlave P. 1992).


8

L’autogreffe en phase chronique, bien qu’ayant donné des résultats encourageants n’a pas fait pour

l’instant la preuve de sa supériorité en l’absence d’étude randomisée (Reiffers J 1996).

L’Interféron α ( IFN) est le traitement standard des patients qui ne peuvent recevoir une transplantation de

cellules souches hématopoïétiques. Dans de nombreux essais prospectifs randomisés l’IFN a montré sa

supériorité par rapport aux chimiothérapies standards pour le traitement de la phase chronique de la

maladie. Cependant alors que la majorité des patients obtiennent une rémission hématologique, les taux

de réponse cytogénétique sont relativement modestes, de l’ordre de 30% de réponse majeure dans les

meilleurs essais. Les réponses cytogénétiques complètes avec disparition des cellules à Chromosome de

Philadelphie sont observées dans 10 à 20 % des cas. Dans ces cas là, la médiane de survie est

nettement augmentée, de l’ordre de 10 ans (Silver 1999).

Justification de la Cytarabine.

La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse de la classe des antimétabolites. Après

incorporation dans la cellule, il est phosphorylé par la désoxycytidine et le métabolite actif qui en résulte,

l’ARA-CTP, est incorporé à l’ADN dont il bloque la synthèse. D’autres effets de la Cytarabine ont été

observés tels que l’inhibition de l’ADN polymérase Alpha, le blocage de l’élongation des chaînes d’ADN,

l’apoptose des cellules leucémiques et parfois la différenciation.

Des études in vitro publiées par Sokal et al ont permis de mettre en évidence une inhibition préférentielle

par la cytarabine des progéniteurs granulo-monocytaires (CFU-GM) provenant de patients atteints de

LMC par rapport aux CFU-GM provenant de sujets normaux (Sokal, 1987).

Le traitement de 2 patients en phase chronique de LMC par la cytarabine à faible dose en perfusion sous-

cutanée continue, a permis d'obtenir une diminution significative des métaphases Ph+ (Sokal, 1988 ). Cinq

autres patients atteints de LMC ont été traités par une perfusion sous-cutanée continue de 15 à 30 mg/m²

de cytarabine. La fraction de métaphases Ph+ a été diminuée chez tous les patients parmi lesquels 2 ont

présenté une réponse cytogénétique majeure. La durée médiane pour les meilleures réponses

cytogénétiques était de 4,8 mois (Robertson, 1993).

Lors de plusieurs études non randomisées et de deux études randomisées, il a été montré que l'IFN

associé à la cytarabine permettait d'obtenir des taux de réponses hématologiques et cytogénétiques

supérieurs à ceux obtenus avec l'IFN seul (Guilhot, 1991 ; Guilhot, 1996). Dans ces essais l’ IFN était

donné par voie sous cutanée à la dose de 5MU m2/jour tous les jours. On associait des cures de

cytarabine mensuelles, 10 jours par mois avec une dose soit de 10mg/ m2/jour tous les jours (Protocole

LMC88) soit 20mg/ m2/jour tous les jours pendant 10 jours (Protocole LMC 91). Ces essais ont inclus, 230

et 810 patients (Guilhot,1996). Dans le 1er essai l’analyse de 103 malades inclus dans le bras IFN-

cytarabine et de 104 inclus dans le bras IFN seul, montre une survie à 5 ans de 59% pour l’association

IFN-cytarabine et de 57 % pour IFN seul. Les médianes de survie sont respectivement de 80 et 66 mois.

Dans le 2ème essai où la dose de cytarabine était augmentée à 20mg/ m2/jour, 360 patients ont reçu

l’association IFN-cytarabine et 361 IFN seul. A 5 ans les taux de survie sont respectivement de 71% (65-


9

76) et 59% (53-64). Les survies médianes sont respectivement pour les bras IFN-cytarabine et IFN de 89

et 77 mois (P = 0.01) (Guilhot, 1997 ; Guilhot, 1998 ; Guilhot, 1999).

Au total l’association IFN-cytarabine augmente la survie comparée au traitement par IFN seul. Ceci se fait

par l’intermédiaire d’une augmentation des taux de réponse cytogénétique. Dans l’essai LMC 91, ayant

testé la dose de 20mg/m2/jour de cytarabine, on a observé des taux de réponse complète ou partielle

statistiquement plus élevés avec l’association IFN-cytarabine. Ainsi à 12 mois, 139 patients ont obtenu une

réponse cytogénétique majeure (39%) dont 15% de réponse complète (0% de Ph+) et 24% de réponse

partielle (réduction des cellules Ph+ entre 1 et 34%). Le taux de réponse majeure pour le bras IFN seul est

de 26% (10% de complète ; 16 % de partielle). La différence est hautement significative (p < 10-3).

L’analyse à 24 mois du taux cumulé de réponse cytogénétique complète est aussi en faveur de

l’association IFN-cytarabine avec 27% de réponses complètes (25%-29%) contre, 18% pour le bras IFN

seul,(16-20%) (p< 10-2) (Guilhot, 1999).

L’obtention d’une réponse cytogénétique majeure à 1 an est plus fréquente lorsqu’on a obtenu une

réponse hématologique complète à 6 mois. Ainsi dans le bras IFN+cytarabine 52% des patients en

réponse hématologique complète à 6 mois ont eu une réponse cytogénétique majeure à 12 mois, contre

11% des patients qui n’étaient pas en réponse hématologique à 6 mois. (p< 10-14 selon le test de Fischer).

La survie est nettement augmentée pour les patients en réponse cytogénétique majeure quel que soit le

bras de traitement. Lorsque l’analyse est faite à 4 mois la différence est hautement significative. Les doses

d’IFN ont été similaires dans les deux bras. Le temps médian de traitement par la cytarabine a été de 13

mois (11 à 15). Dans le bras IFN-cytarabine, les raisons majeures d’arrêt du traitement par cytarabine

étaient des désordres digestifs avec mucite. Dans le bras IFN-cytarabine on observe plus de toxicité

hématologique avec 22 cas d’arrêt de traitement pour thrombopénie contre 11 cas dans le bras IFN seul

(Guilhot, 1999). Des résultats similaires ont été observés par d’autres équipes (Thaler, 1996 ; Kantarjian,

1992 ; Kantarjian, 1999)

Justifications du STI571

STI571 est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase, fonction enzymatique principale de la protéine Bcr-

Abl. La LMC constitue la cible idéale préférentielle d’un traitement par STI571 en raison du rôle essentiel

que joue la kinase Bcr-Abl dans la dérégulation de la prolifération cellulaire caractérisant cette maladie.

L’inhibition de la tyrosine kinase Bcr-Abl est plus susceptible d’exercer ses effets anti-leucémiques durant

la phase chronique de la LMC. Cependant une efficacité du STI571 a déjà été observée durant les phases

avancées de la maladie telle la transformation aiguë .

Le STI571 inhibe spécifiquement la prolifération de cellules exprimant Bcr-Abl. Chez l’animal, STI571 a

une puissante activité anti-tumorale, à des doses tolérables, vis à vis des cellules exprimant Bcr-Abl et v-

Abl ( Druker, 1997 ; Caroll, 1997 ; Le Coutre, 1999). Des études in vitro ont montré une inhibition des

cellules souches positives pour Bcr-Abl par le STI571 dans des expériences de culture de cellules

sanguines ou médullaires de patients atteints de LMC (Marley, 2000). Un effet sur l’apoptose a été aussi

observé avec STI571 (Gambacorti-Passerini, 1997).


10

STI571 en mono-thérapie a été évalué dans une étude de phase 1 (étude 001) ainsi que dans 3 études de

phase 2 (études 0102, 0109, et 0110). Ces études couvrent pratiquement toutes les populations de

patients présentant différentes phases de LMC à chromosome Philadelphie ( n = 1234 ).

Dans le protocole 001, 149 patients ont été inclus pour une étude de recherche de dose. Les patients en

phase chronique ( n = 84 ) ont reçu des doses de STI571 allant de 25 mg à 1000 mg par jour. Parmi ces

84 patients inclus, 37 étaient en résistance ou en rechute hématologique, 33 étaient en résistance ou en

rechute cytogénétique et 14 étaient intolérants à l’Interféron. La durée médiane de la maladie était de 3,8

ans (0,7 à 14). La durée médiane de traitement par le STI571 a été de 310 jours (13 à 607). Parmi les 54

patients qui ont été traités à des doses de 300 mg ou plus, 53 (98%) ont été mis en rémission

hématologique complète ; parmi eux 29 soit 53% ont eu une réponse cytogénétique majeure ou mineure.

Parmi les répondeurs cytogénétiques, 17 étaient en réponse majeure et 7 en réponse cytogénétique

complète. Des réponses cytogénétiques ont été observées dès le 2ème mois de traitement et le temps

médian pour obtenir la meilleure réponse cytogénétique a été de 148 jours (48 à 331). Parmi les 7 patients

en réponse cytogénétique complète, l’étude plus approfondie de la maladie résiduelle par des techniques

moléculaire a montré dans 2 cas une disparition au niveau de l’ADN du gène chimérique (technique

d’immunofluorescence ou FISH) et dans un cas, l’absence de production de l’ARN messager chimérique

par technique d’amplification génique (PCR ou Polymérase Chaîne Réaction), (Druker, 2001).

Un essai de phase 2 (protocole 0110) a testé STI571 seul chez des malades en phase chronique de LMC

qui étaient en échec de l’Interféron. L’échec était défini comme : absence de rémission hématologique

complète après 3 mois d’Interféron, rechute hématologique ou absence de réponse cytogénétique après 1

ans d’Interféron. Cet essai a inclus 532 patients ( résistants hématologiques : 157 patients soit 30% ;

résistants cytogénétiques 183 patients soit 34%). Etaient aussi inclus des patients intolérants à l’Interféron

(192 patients, 36%). STI571 a été donné à la dose de 400mg tous les jours. Les durées médianes

d’évolution de la maladie depuis le diagnostic étaient respectivement de 34, 42 et 26 mois pour les 3

cohortes de patients. L’âge médian des malades était de 56 ans. Les patients ont reçu 254 jours de STI

(extrêmes 16 à 320). Après 3 mois de traitement on a observé un taux de 33% de réponse cytogénétique

majeure (13% des patients avaient une réponse complète et 20% une réponse partielle). Le taux global de

réponse cytogénétique majeure au cours de l’essai est actuellement de 49%. La répartition des réponses

cytogénétiques montre que les patients qui ont été inclus pour intolérance à l’Interféron ont eu plus

souvent des réponses que les patients qui étaient rentrés dans l’essai parce que résistants d’un point de

vue cytogénétique à l’Interféron ou résistants d’un point de vue hématologique. Les effets secondaires les

plus fréquents ont été des nausées, des crampes musculaires, de la fatigue et des diarrhées. Un patient

est décédé d’un arrêt cardio-respiratoire pour une raison non liée au STI571. Par ailleurs 19 patients ont

arrêté le traitement en raison d’une progression de la maladie et 10 pour des effets secondaires. ( Guilhot,

2001 )

Plus de 6000 patients ont été traités à ce jour et STI571 est en général bien toléré, permettant une prise

orale quotidienne au long cours chez des patients atteints de LMC en phase chronique, en phase

accélérée ou en crise blastique ainsi que chez des patients atteints de leucémies aiguës chromosome Ph

+. Il y a cependant eu un décès dû à une toxicité hépatique, chez un patient Indien de 58 ans en phase


11

accélérée de LMC traitée à 600 mg/j. Un lien de causalité avec le STI571 est possible. Ce patient avait

déjà de la fièvre lorsqu’il a débuté le traitement par STI571 et pour laquelle il prenait du paracétamol à 1g x

6-8 fois/jour. Malgré une diminution rapide de ses globules blancs, la fièvre a persisté. Un ictère a été noté

au Jour 7 ; STI571 a été arrêté et le patient a été hospitalisé. Les investigations entreprises (échographie

hépatobiliaire, bilan infectieux, sérologie hépatique) sont restées négatives. Un saignement digestif puis

une détérioration de la fonction respiratoire sont survenus et le patient est décédé au Jour 10. L’autopsie a

été refusée.

Ce décès est survenu alors qu’il avait été observé une élévation des transaminases hépatiques de grade

2/3 chez 7 patients, sans qu’il n’ait été établi un clair effet-dose. Ces élévations ont la plupart du temps été

attribuées à la progression de la maladie. Lorsqu’elles ont été suspectées d’être liées à STI571, ces

élévations ont répondu favorablement à une interruption de traitement. Au décours des toxicités de grade

3, une modeste réduction de dose a été pratiquée lors de la reprise du traitement et aucun patient n’a dû

arrêter le traitement de façon définitive à cause d’une toxicité hépatique.

Les effets secondaires les plus communément rapportés sont des nausées (40% des patients) parfois

prévenues par une petite collation, des arthralgies, des myalgies ou un oedème (10%). Un oedème

interstitiel et une prise de poids ont été observés chez quelques patients traités aux doses de 600 et 750

mg/jour. Toutefois, ces signes n’étaient pas associés à un syndrome de fuite capillaire. Globalement, ces

évènements semblent plus fréquents chez les patients en crise blastique ou en phase d’accélération de

leur maladie.

Deux patients ont eu 3 épisodes de saignement digestif associés à des érosions de la jonction gastro-

oesophagienne présumées liées à un effet irritant du produit. Onze patients ont eu une diminution (grade

2/3) de l’un ou plusieurs des paramètres suivants : leucocytes, polynucléaires neutrophiles et/ou

plaquettes. Tout comme les anomalies hépatiques, les anomalies hématologiques ont répondu

favorablement à une brève interruption de STI571 suivie dans quelques cas d’une réduction de doses.

2.2.2. Informations sur le STI571 Formule moléculaire : C3OH35N7SO4

Poids moléculaire : 589.72

P.C.I. : Imatinib; enregistrement en cours - Informations générales – Toxicologie Pharmacologie générale et pharmacocinétique : brochure investigateur jointe

2.2.3. Justification de l’association STI571 et Cytarabine

Le STI571 présente une action anti-leucémique propre. Des réponses cytogénétiques ont été observées

chez des patients déjà traités . Bien que le STI571 apparaisse comme une molécule très attractive dans la


12

LMC, son utilisation en combinaison avec d’autres agents anti-leucémiques est légitime pour espérer

augmenter encore les taux de réponse cytogénétique et donc la survie. On espère aussi diminuer les

phénomènes de résistance. Des études in vitro ont testé la sensibilité des cellules leucémiques à des

associations STI + chimiothérapies ou Interféron. Un travail a porté sur 4 patients en phase chronique, les

cellules sanguines et médullaires étant testées en parallèle avec des cellules de lignées tumorales. La

croissance des progéniteurs leucémiques a été étudiée en présence de concentrations différentes de

plusieurs combinaisons d’agents cyto-toxiques tels que l’Hydroxyurée, l’Interféron, la Daunorubicine ou de

cytarabine. Les lignées cellulaires M07-P210 et K562 ont été testées en parallèle. Les résultats ont montré

un antagonisme de l’Hydroxyurée avec le STI571 sur les lignées cellulaires testées, mais pas sur les

cellules des patients. Toutes les combinaisons se sont avérées cyto-toxiques, par contre l’association

STI571-Cytarabine est apparue la plus cyto-toxique (Druker, 2000 ; Tyler Thiesing, 2000 ; Benderra,

2001).

Un essai de phase I a été entrepris pour tester différents paliers de dose de Cytarabine en association

avec STI571 à 400 mg. Ont été testés les paliers de 5 mg/m2 , 10 mg/m2 , puis 20 mg/m2 et une dernière

cohorte de patient a été traitée par l’association STI571 à 600 mg avec Cytarabine 20 mg/m2/jour. Les

cycles faisaient 28 jours, et la Cytarabine était administrée chaque jour, des jours 14 au jour 28 de chaque

cycle. 6 patients ont été inclus à chaque palier de dose. La raison de cet essai de phase I était de

déterminer la tolérance et la dose maximum tolérable. Un suivi de 2 mois est possible et a été obtenu pour

tous les malades. Tous les paliers de dose ont été raisonnablement tolérés. Une pancytopénie a été

observée fréquemment, 50% des patients ayant eu un épisode cytopénique comparé à 30% des malades

qui étaient traités par STI571 dans d’autres essais. (Le fait important est qu’il a été observé un taux de

réponse cytogénétique majeur de 50% chez les patients dès le 2ème mois (Druker, communication

personnelle) 3. CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE 3.1. Rationnel, rapport bénéfices/risques

Les raisons de combiner STI571 avec la cytarabine reposent sur plusieurs observations. La cytarabine a

une activité anti-leucémique modérée lorsqu’elle est utilisée seule dans la LMC. En combinaison avec

l’IFN, elle augmente de façon significative la réponse cytogénétique et la survie des patients. La survie des

patients atteints de LMC est liée à la réponse cytogénétique. Les analyses des protocoles multicentriques

ont bien montré qu’il y avait un lien entre le taux de réponse cytogénétique majeure à 12 mois ou à 24

mois, et l’augmentation de la survie.

In vitro les travaux ont montré que l’association STI571-cytarabine avait une action anti-proliférative sur les

cellules leucémiques et ceci de façon synergistique. Utilisé seul STI571 a permis d’observer près de 50%

de réponse cytogénétique majeure chez des patients atteints de LMC en phase chronique et déjà pré-

traités par IFN, en échec de ce traitement soit pour des raisons d’intolérance, soit pour des raisons de

résistance hématologique ou cytogénétique. Bien que les résultats observés avec STI571 soient

exceptionnellement bons, on ne peut négliger l’existence de résistance au STI571 et le fait que tous les


13

malades ne répondent pas au traitement. Un essai de phase I a montré la faisabilité d’une association

STI571 à la dose de 400 mg avec cytarabine 20 mg/m2/jour, 14 jours par mois. La dose de 400 mg de

STI571 est actuellement proposée dans un essai de phase III comparant STI571 versus IFN+cytarabine

chez des patients en phase chronique de LMC non pré-traités ou pré-traités pendant une période

inférieure à 6 mois par Hydroxyurée.

Il résulte de ce qui précède que l’on peut attendre qu’une association STI571+cytarabine augmente encore

les taux de réponse cytogénétique observés avec STI571 seul, et donc la survie.

La toxicité attendue d’une telle association sera peu importante, et ceci est basé sur les observations

préliminaires effectuées sur l’essai de phase I précédent (Druker, communication personnelle). 3.2. Protection des patients (incluant le Consentement éclairé et la Déclaration

d'Helsinski)

Consentement éclairé : La participation des patients à l’étude est volontaire. Il est de la responsabilité de

chaque investigateur d'expliquer à chaque patient les modalités de l'étude, les bénéfices potentiels et les

risques possibles du fait de sa participation à l'étude, ainsi que son droit de sortir de l'étude à tout moment

sans que la qualité du suivi médical en soit affectée. Il est aussi de sa responsabilité d'obtenir de la part du

patient le consentement éclairé signé avant toute investigation concernant cette étude (Annexe D :

information au patient et consentement éclairé). Le consentement sera recueilli en 3 exemplaires, l’un pour

le patient, le second pour l’investigateur. Le troisième sera conservé sous enveloppe scellée par le

promoteur.

CCPPRB : Le protocole ainsi qu'une copie de l'Information au patient et du formulaire de Consentement

Eclairé seront soumis pour avis au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche

Biomédicale (CCPPRB) de la région Poitou-Charentes.

Aucune modification du protocole ne pourra se faire sans accord commun entre les investigateurs et le

promoteur. Cette modification sera alors présentée sous forme d'amendement écrit. Le CCPPRB de la

région Poitou-Charentes sera sollicité pour avis sur tout amendement (Annexe A).

Début de l’étude : l’étude débutera après réception de l’avis favorable du CCPPRB et après déclaration à

l’Agence Française de Sécurité des Produits de Santé (AFSSAPS) par le CHU de Poitiers, promoteur.

On demandera également le curriculum vitae du principal investigateur et des autres investigateurs

participant à l'étude, ainsi que l’accord signé de chaque investigateur responsable d'un centre, pour sa

participation à l'étude.

Fin de l'étude : En accord avec la Déclaration d'Helsinski et la réglementation locale, l'étude sera

interrompue prématurément dans le cas où la survenue d'évènements indésirables graves indiquerait que

le risque encouru par les prochains patients est supérieur au bénéfice attendu.

Réglementation : Les investigateurs conduiront l'étude en conformité avec la Déclaration d'Helsinki

actualisée (Annexe C), la loi N° 88-1138 du 20 décembre 1988 et ses modifications relatives à la


14

protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (loi « Huriet ») et la loi « Informatique

et Libertés ». L’étude se déroulera dans le respect des Règles de Bonnes Pratiques Cliniques de la

Communauté Européenne et ICH. 3.3. Assurance

Assurance : Le promoteur a souscrit une assurance spécifique à la recherche ( Annexe B)

Le CHU de Poitiers fournira aux investigateurs un dossier Investigateur contenant l'ensemble des

documents nécessaires à l’étude.

4. SELECTION DES PATIENTS 4.1. Critères d'inclusion

Les patients des deux sexes sont inclus dans l'essai.

Pour être inclus, un patient doit avoir tous les critères suivants :

- consentement écrit

- âge ≥ 18 ans

- présence du chromosome Philadelphie au caryotype ou en F.I.S.H

- phase chronique de leucémie myéloïde chronique avec ≤ 5% de blastes médullaires

- sans traitement antérieur à l’exception de l’hydroxyurée ( moins de 6 mois de traitement), l’hydroxyurée

ayant été arrêté depuis 7 jours au moins.

- performance status : grade 0 - 2 (ECOG)

- SGOT et SGPT < 3 x la limite supérieure de la normale (N)

- Créatininémie < 1,5 x N

- Bilirubinémie < 1,5 x N

-Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement

à l’étude. Une barrière contraceptive doit être utilisée durant toute l’étude chez les patients des 2 sexes.

4.2. Critères de non inclusion - pas de consentement écrit

- âge < 18 ans

- leucémie myéloïde chronique en phase accélérée ou en phase de transformation aiguë ou Ph négatif

- présentant un autre cancer à l'exception d'un carcinome in situ du col utérin ou d'un cancer cutané autre

qu'un mélanome

- traitements antérieurs de la leucémie myéloïde chronique par des chimiothérapies autres que

l’hydroxyurée ou par des traitements comportant de l’interferon ou une greffe de cellules souches

hématopoïétiques

- chirurgie majeure dans les 2 semaines qui précèdent l'inclusion


15

- traitement associé par un médicament en cours d'expérimentation

- maladie cardiaque de grade 3/4(critères NYHA)

- allaitement, grossesse ou absence de contraception adéquate pour une femme en période d'activité

génitale.

- performance status 3 - 4 (ECOG)

- patient pour lequel une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est considéré comme le

traitement de première intention à proposer.

5. TRAITEMENTS

5.1. Administration du STI571 5.1.1. Description : formule et stabilité

Le produit se présente sous forme de gélules contenant une poudre. Une gélule contient 100 mg de

STI571. Novartis fournira STI571 sous forme de gélules à 100mg. L’étiquetage sera conforme à la

réglementation française et sera imprimé en français.

5.1.2. Conservation Conserver STI571 à une température n’excédant pas 25°C.

Le médicament ne doit pas être utilisé après sa date de péremption. Dans le cas d'une extension de la

date de péremption, ceci doit être précisé par écrit.

Les conditions de conservation de STI571 seront décrites sur le conditionnement. Le produit devra être

stocké dans local sûr et fermé à clefs.

5.1.3. Mode d'administration • la voie d'administration est per os.

• la dose est 400 mg/jour, en continue la dose initiale est ensuite adaptée (cf 5.3)

• STI571 est pris le matin, au cours du petit déjeuner, en position assise, avec 250 ml d’eau

• en cas d’augmentation à 800 mg/j, STI571 devra être absorbé en 2 prises : 400 mg au moment du petit

déjeuner et 400 mg au moment du dîner

5.2. Administration de la cytarabine 5.2.1. La cytarabine se présente sous forme de Lyophilisat

La cytarabine se présente sous forme de lyophilisat pour usage parentéral

Le solvant de reconstitution est le parahydroxybenzoate de méthyle 7,5 mg.

La solution reconstituée se conserve 24 h à température ambiante, 48 h si la concentration est 20mg/ml.

5.2.2. Administration de la CYTARABINE.


16

Le traitement est donné par voie sous cutanée en une injection le soir.

5.3. Protocole therapeutique

5.3.1. Le traitement initial comporte des cycles de traitement de 28 jours:

• STI571 est donné à dose fixe pour tous les patients.

ST571 sera débuté à la dose de 400mg/j par voie orale à prendre au petit déjeuner avec 250ml d’eau tous les

jours.

• La cytarabine sera administrée à la dose de 20 mg/m²/jour en une dose injectée le soir par voie sous-cutanée.

La cytarabine est donnée au cours d’un cycle de 28 jours du 15ème au 28ème jour soit 14 jours consécutifs de

traitement.

La cytarabine sera arrêtée après l’obtention d’une rémission cytogénétique complète confirmée par 2 examens

cytogénétiques effectués à 3 ou 4 mois d’intervalle.

La cytarabine est un agent chimiothérapique myélo-suppresseur ce qui implique une surveillance étroite de

l’hémogramme.

Au cours du traitement par cytarabine on peut observer des effets secondaires tels que l’association fièvre,

douleurs musculaires, douleurs osseuses, douleurs thoraciques, rashs maculo-papuleux, épisodes de conjonctivite

et malaise général.

Un traitement par corticostéroïdes peut s’avérer nécessaire pendant une courte période, cependant que la

Cytarabine est poursuivie. Par ailleurs on a pu observer des atteintes hépatiques, des infections aux sites

d’injections sous-cutanées, des œdèmes pulmonaires ou des rétentions urinaires. La surveillance clinique doit être

appropriée. D’autres effets secondaires tels que mucites, anorexie, nausées et vomissement peuvent nécessiter

des traitements particuliers. Un traitement préventif des nausées et vomissements peut s’avérer nécessaire. Par

ailleurs dans certains cas rares, (moins de 10%) on a pu observer une alopécie et des complications à types de

néphropathie hyper-uraturique.

Il est donc conseillé, pour atténuer la toxicité douloureuse de la Cytarabine surtout au point d’injection, de

mélanger à la Cytarabine, Xylocaïne 1%, 1ml. L’ allopurinol sera donné de façon systématique à la dose générale

de 300mg/jour tant que les globules blancs sont supérieurs à 20x109/l ou tant que persiste une élévation de l’acide

urique.

• Chimiothérapies associées.

Une pancytopénie avec thrombopénie, anémie et parfois granulopénie profonde peut être observée après les

cycles de Cytarabine. Dans certains cas il peut s’avérer nécessaire d’hospitaliser le patient pour antibiothérapie à

large spectre par voie intraveineuse.

En cas d’élévation menaçante des plaquettes (+ de 1 million), un traitement cytoréducteur supplémentaire pourra

être introduit (Hydroxyurée, Anagrélide, Cytaphérèse).

5.3.2 Traitement d’entretien


17

Le traitement de maintenance comprendra du STI571 administré par voie orale à la dose de 400mg/j tant que la

rémission cytogénétique se poursuit. La surveillance en phase de maintenance portera sur un examen clinique et

un bilan biologique complet tous les 3 mois la 1ère année, puis tous les 4 mois. La posologie du STI571 sera

adaptée en fonction de la toxicité hématologique et extra hématologique (voir plus loin). Un hémogramme et un

bilan hépatique seront réalisés tous les mois.

L’arrêt du STI571 sera discuté si une rémission moléculaire (RT-PCR négative) a été obtenue et s’est maintenue

pendant 2 ans.

En l’absence de réponse cytogénétique au bilan du 12ème mois, la posologie du STI571 pourra être augmentée à

800mg/j. De la même façon, en cas de perte de la réponse cytogénétique (augmentation absolue de +20% du taux

de chromosome Ph1), la posologie pourra être augmentée à 800mg/j.

En cas de rechute hématologique, de signe d’accélération ou de transformation aiguë avec le traitement de

maintenance par STI571, une chimiothérapie peut-être reprise.

5.3.3. Règles d'interruption et de reprise du traitement protocolaire Toutes les modifications de doses et les arrêts de traitement seront consignés dans le cahier d’observation. Modification des doses pour toxicité hématologique ✓ En cas de neutropénie et/ou de thrombopénie : On estime que des deux agents anti-leucémiques, STI571 est probablement le plus efficace. On tentera

par conséquent de le maintenir prescrit continuellement.

L’hémogramme avec formule leucocytaire sera effectué systématiquement avant chaque cycle de

chimiothérapie combinant STI571 et Cytarabine.

Si pour des raisons de toxicité hématologique la Cytarabine doit être interrompue, lorsqu’elle est reprise,

on considère qu’il s’agit du 15ème jour d’un nouveau cycle de 28 jours.

✓ En cas de plaquettes < 100 000/mm3 et/ou de neutrophiles < 1 500/mm3 : La Cytarabine ne sera pas administrée. L’hémogramme sera effectué chaque semaine et la Cytarabine

sera débutée pour un nouveau cycle lorsque le taux des plaquettes sera supérieur à 100 000/mm3 et les

neutrophiles supérieurs à 1 500/mm3.

✓ En cas de plaquettes < 75 000/mm3 et/ou de neutrophiles < 1 250/mm3 :

La Cytarabine est arrêtée et STI571 est poursuivi. L’hémogramme est répété toutes les semaines et la

Cytarabine est reprise 2 semaines après que l’on ait observé une élévation des plaquettes à 100 000/mm3 et des

neutrophiles supérieurs à 1 500/mm3. La Cytarabine est à ce moment là administrée à 50% de sa dose initiale,

c’est à dire 10mg/m2, et éventuellement, si nécessaire 5mg/m2 s’il s’agit du 2ème épisode de cytopénie.

✓ Si les plaquettes sont < 50 000/mm3 et/ou les neutrophiles < 1 000/mm3 :


18

STI571 et Cytarabine sont arrêtés tous les deux. STI571 est repris lorsque neutrophiles sont supérieurs à

1 500/mm3 et/ou les plaquettes supérieures à 100 000/mm3. La Cytarabine est reprise deux semaines plus tard à

une dose réduite de 50%, soit 10mg/m2 puis ultérieurement si nécessaire 5mg/m2.

Si la Cytarabine, prescrite à la dose de 5mg/m2 ne peut être poursuivie, alors la dose de STI571 est

poursuivie seule à 400mg/jour tous les jours.

Si le STI571 ne peut être administré à cette dose, à ce moment-là STI571 est réduit à 300mg/jour tous les

jours et la Cytarabine n’est pas reprise.

✓ En cas d’anémie :

Pour tous les grades d’anémie, les patients pourront recevoir des transfusions. Il n’est pas prévu de

modification de doses, ni du STI571 , ni de la Cytarabine pour une anémie.

Modification des doses pour toxicité extra-hématologique

On signale d’emblée qu’une modification de dose en cas de toxicité non hématologique doit être discutée

avec le Comité de pilotage et l’investigateur. Il est important de pouvoir relier la toxicité observée à l’utilisation soit

de STI571 soit de Cytarabine ou les deux combinés, afin de pouvoir, en modifiant le dosage de l’un ou l’autre de

ces deux agents, avoir une adhérence au traitement de meilleure qualité.

✓ Conduite à tenir en cas de toxicité de grade 2 :

En cas de toxicité de grade 2 non hématologique, ne répondant pas à un traitement symptomatique, les

deux médicaments à l’essai doivent être arrêtés jusqu’à ce que la toxicité retourne à un grade égal ou inférieur à 1.

En cas de résolution de la toxicité à un grade inférieur ou égal à 1, les deux médicaments à l’essai peuvent

être repris.

Si une toxicité de grade 2 réapparaît, les deux médicaments à l’essai doivent être arrêtés jusqu’à ce que la

toxicité revienne à un grade égal ou inférieur à 1. Le STI571 sera repris à la même dose et la Cytarabine sera

reprise à une dose inférieure :

- En cas de Cytarabine donnée à la dose de 20mg/m2, on passera à 10mg/m2.

- Au cas où la Cytarabine serait donnée à la dose de 10mg/m2 , la dose sera réduite à 5mg/m2.

Si une toxicité de grade 2 réapparaît à une dose de Cytarabine de 5mg/m2, les deux médicaments doivent

être arrêtés jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade égal ou inférieur à 1, puis on reprendra STI571 seul à la

dose de 400mg et la cytarabine sera arrêtée.


19

Si une toxicité de grade 2 réapparaît pendant le traitement par STI571 seul, la dose sera réduite à 300mg.

La réduction de dose suivante éventuelle ou l’arrêt du STI571 sera discuté avec le comité de pilotage et

l’investigateur principal.

✓ Conduite à tenir en cas de toxicité de grade 3/4 :

Si un patient présente une toxicité de grade 3/4, les deux médicaments à l’essai doivent être arrêtés

jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1. STI571 sera repris à la même dose mais la

Cytarabine sera réduite à la dose de 10mg/m2/jour.

Si la toxicité de grade 3/4 réapparaît, les deux médicaments à l’essai seront arrêtés jusqu’à ce que la

toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1. STI571 sera repris à la même dose mais la Cytarabine sera

réduite à la dose de 5mg/m2/jour.

Si la toxicité de grade 3/4 réapparaît à la dose de Cytarabine de 5mg/m2, les deux médicaments à l’essai

seront arrêtés jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1, puis la cytarabine ne sera pas

reprise et STI571 sera repris à la même dose de 400mg/jour.

Si la toxicité de grade 3/4 réapparaît avec le traitement par STI571 poursuivi seul, STI571 sera interrompu

jusqu’à ce que la toxicité revienne à un grade inférieur ou égal à 1 ; STI571 sera ensuite repris à une dose réduite

à 300mg/jour.

Si la toxicité de grade 3/4 revient avec un traitement par STI571 à la dose réduite de 300mg/jour, l’arrêt du

traitement par STI571 ou une réduction supplémentaire de dose sera alors discuté avec le Comité de pilotage et

l’investigateur principal.

Augmentation des doses pour réponse insuffisante.

A l’exception des patients qui ont présenté une toxicité non hématologique de grade 3/4, ceux qui

recevaient les traitements à l’essai à dose réduite et qui n’ont pas obtenu une rémission hématologique complète

après 84 jours de traitement complet (c’est à dire 3 cycles complets de traitement), auront leurs dosages

médicamenteux ré-augmentés uniquement si il n’a pas été observé de toxicité égale ou supérieure à 2 lors du ou

des cycles thérapeutiques précédents effectués à dose réduites.


20

MODIFICATION DES DOSES POUR TOXICITE NON-HEMATOLOGIQUE

GRADE 2 GRADE 3/4

Interrompre le traitement jusqu’à récupération

(≤ grade 1)

Interrompre le traitement jusqu’à récupération

(≤ grade 1) ↓ ↓

reprendre aux mêmes doses reprendre STI571 à dose complète réduire cytarabine à 10 mg/m2

↓ ↓ si grade 2 de nouveau si grade 3/4 de nouveau

↓ ↓ interrompre le traitement jusqu’à récupération

(≤ grade 1) ↓

interrompre le traitement jusqu’à récupération (≤ grade 1)

reprendre STI571 à dose complète réduire cytarabine à 5 mg/m2

↓ ↓ reprendre STI571 à dose complète

réduire cytarabine à 10 mg/m2 si grade 3/4 de nouveau

↓ ↓ si grade 2 de nouveau interrompre le traitement jusqu’à récupération

(≤ grade 1) ↓ ↓


reprendre STI571 à dose complète ARRET cytarabine

↓ ↓ reprendre STI571 à 400mg

réduire cytarabine à 5 mg/m2 si grade 3/4 de nouveau


(≤ grade 1) ↓ ↓


réduire STI571 à 300mg

↓ reprendre STI571 à dose complète

ARRET cytarabine si grade 3/4 de nouveau


(≤ grade 1) ↓ ↓


Contacter comité de pilotage + Investigateur principal

↓ Réduire STI571 à 300mg et/ou

Contacter comité de pilotage + Investigateur principal


21

MODIFICATIONS DES DOSES POUR TOXICITE HEMATOLOGIQUE

Plaquettes < 100.109/l ou Polyneutro < 1 500

Plaquettes < 75.109/l

ou Polyneutro < 1 250

Plaquettes < 50.109/l

ou Polyneutro < 1 000

↓ ↓ ↓

Arrêt cytarabine continuer STI571

Arrêt cytarabine continuer STI571

Arrêt cytarabine

arrêt STI571

↓ ↓ ↓

Hémogramme toutes les semaines

Hémogramme

toutes les semaines

Hémogramme

toutes les semaines

↓ ↓ ↓

Débuter cytarabine (20 mg/m2) pour un nouveau cycle si

Plaquettes >100.109/l et Polyneutro > 1 500

Débuter cytarabine pour un

nouveau cycle 2 semaines après que :

Plaquettes >100.109/l et Polyneutro > 1 500

à une dose réduite de 50% (à 10 mg/m2 pour la 1ère réduction de dose, à 5 mg/m2 pour la 2ème)

Débuter STI571 quand Plaquettes >100.109/l et Polyneutro > 1 500

Débuter cytarabine

pour un nouveau cycle 2 semaines après

à une dose réduite de 50% (à 10 mg/m2 pour la 1ère réduction de dose, à 5 mg/m2 pour la 2ème)

Si cytarabine à la dose de 5mg/m2 ne peut être administré alors cytarabine doit être arrêté.

STI571 est continué seul à la dose de 400mg/jour (ou 300mg/jour si STI571 ne peut pas être administré

à 400mg/jour) ; la cytarabine ne doit pas être reprise.


22

6. CRITERES D'EFFICACITE

6.1. Critères d'efficacité

Seront jugés sur :

- l'hémogramme avec formule leucocytaire

- l’examen physique

- la cellularité médullaire avec pourcentage de cellules Ph+ résiduelles.

- la quantification du transcrit bcr-abl par PCR quantitative 6.2. Définition des réponses

6.2.1. Rémission hématologique complète : tous les éléments suivants doivent être présents - disparition des signes et symptômes de la maladie

- examen physique normal y compris disparition de la splénomégalie vérifiée par une échographie

abdominale,

- hémogramme : leucocytes < 10 000 avec formule leucocytaire normale

- plaquettes < 350 x 109/litre

- myélémie < 5 %.

- Moelle de richesse normale avec moins de 5% de blastes

Le délai pour l'obtention de la réponse hématologique complète sera calculé à partir du début du STI571.

6.2.2. Réponse cytogénétique La réponse cytogénétique est :

- complète lorsqu'il y a 0 % de cellules Ph+

- partielle entre 1 et 34 % cellules Ph+ positives

- mineure : 35 à 94 % de cellules Ph+

- échec : ≥ 95 %

- la réponse majeure est définie par addition des réponses complètes et partielles (0 à 34% de cellules

Ph+) ; les examens cytogénétiques seront faits tous les 3 mois la première année. Ultérieurement la

surveillance cytogénétique s'effectuera sur un rythme d'un caryotype tous les 4 mois.

Le délai pour l'obtention de la réponse cytogénétique sera calculé à partir à partir du 1er jour du traitement

par STI571.

6.3. Définition des phases accélérée et blastique

6.3.1. Phase accélérée - plus de 10% de blastes dans le sang ou dans la moelle


23

- plus de 20% de blastes + promyélocytes dans le sang ou dans la moelle

- plus de 20% de basophiles ou d'éosinophiles dans le sang

- apparition d'anomalies cytogénétiques telle que la trisomie 8, la duplication du chromosome Philadelphie,

iso-17q

- résistance progressive au traitement standard avec augmentation du volume de la rate

6.3.2. Phase blastique . plus de 20% de blastes dans le sang ou dans la moelle

. plus de 30% de blastes + promyélocytes dans le sang et/ou dans la moelle

6.4. La survie

La survie des patients sera calculée à partir du 1er jour du traitement par STI571.

7. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS

Le schéma de la conduite de l'étude est précisé en page 5. Les patients seront suivis en ambulatoire,

consultations et hôpital de jour.

7.1. Enregistrement

La demande d’inclusion des patients, sera à effectuer par fax, après recueil du consentement du patient et

vérification des critères d’inclusion.

FAX : 05.49.44.38.63 Secrétariat d’ Oncologie Hématologique et Thérapie cellulaire

CHU La Milétrie – 86021 Poitiers - (Tél : 05.49.44.42.01)

Le même jour et par retour de fax, la confirmation d’inclusion du patient, avec son numéro dans l’étude,

sera adressée par le secrétariat à l’investigateur, sous réserve que le quota de patients ne soit pas déjà

atteint.

Le traitement à l’étude ne peut débuter qu’à réception de la confirmation d’inclusion par l’investigateur. Il

doit commencer dans les 48 heures qui suivent l’inclusion.

7.2. Examen et bilan initial

L'examen et les bilans initiaux nécessaires pour vérifier la conformité des critères d'inclusion et de non

inclusion doivent comporter :

- les antécédents généraux (renseignements généraux, sensibilités et allergies aux médicaments,

antécédents médicaux et chirurgicaux importants),

- historique de la maladie, traitements antérieurs


24

- bilan clinique initial ("évènements indésirables" préexistants cotés selon le grade CTC),

- examen physique,

- hémogramme incluant la numération, la formule sanguine et le taux des plaquettes,

- biochimie sérique incluant : Ionogramme, bilirubine, urée, acide urique, créatinine, phosphatases

alcalines, SGOT, SGPT, LDH, albumine, protides totaux,

- ponction médullaire avec myélogramme et analyse cytogénétique ; au moins 25 mitoses sont

analysées, quantification du transcrit bcr-abl par PCR

- ECG

- radiographie pulmonaire,

- échographie splénique pour la mesure précise du volume splénique,

- test de grossesse,

7.3. Bilan le premier mois

- examen physique et recherche des événements indésirables ; l’examen physique est répété chaque

semaine le premier mois.

- chaque semaine sont effectués : hémogramme, bilan hépatique et albuminémie.

- Toxicité : En cas d'arrêt du traitement pour cause d'évènements indésirables, ceux-ci devront être

documentés jusqu'à leur disparition. Les intervalles de surveillance seront définis en fonction du type et

de l'intensité de ces évènements (intervalles ≤ 4 semaines).

7.4. Bilans les 12 premiers mois




- examen physique et recherche d'évènements indésirables, score ECOG tous les mois tant que

cytarabine et STI571 sont associés

- hémogramme toutes les semaines tant que cytarabine et STI571 sont associés,

- biochimie, bilan hépatique tous les mois

-ponction médullaire pour myélogramme et analyse cytogénétique avec examen d'au moins 25 mitoses

- les examens médullaires avec cytogénétique seront effectués à la fin des mois 3, 6, 9, 12,

indépendamment des cycles de traitements réellement reçus ; quantification du transcrit aux mois 3, 6,

9,12

- échographie splénique pour confirmer la rémission hématologique

7.5. Bilan de surveillance ultérieure après 12 mois


25

Tous les 4 mois la surveillance suivante est réalisée :




- examen physique et recherche d'évènements indésirables, score ECOG

- hémogramme,

- biochimie, bilan hépatique

-ponction médullaire pour myélogramme et analyse cytogénétique, examen d'au moins 25 mitoses

- quantification du transcrit bcr-abl par PCR

- échographie splénique

7.6. Evènements indésirables

Variables :

- Type d'évènement,

- Gravité de l'évènement,

- Intensité selon les critères NCI/NIH CTC ; si ceux-ci ne sont pas applicables, utiliser la codification

suivante : léger, modéré, sévère, menaçant le pronostic vital,

- Relation avec les médicaments étudiés (improbable, probable, non évaluable),

- Date de survenue,

- Durée,

- Traitement mis en œuvre

- Impact sur le traitement par STI571.

Méthodes :

Evaluation clinique, interrogatoire, bilans complémentaires si nécessaire.

Critères et Définitions :

Classification et grade selon les critères de la classification NCI/NIH Common Toxicity Criteria (Annexe G).

Un évènement indésirable représente toute expérience indésirable survenant au cours d'un essai

thérapeutique et qui correspond à un changement défavorable à partir des conditions de base, qu'il soit

considéré ou non en rapport avec le médicament étudié.

Un évènement indésirable grave représente un évènement indésirable qui :

- met en jeu la vie du sujet (risque vital au moment de l'évènement), ou

- entraîne le décès du patient, ou

- entraîne une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation du patient, ou

- entraîne une invalidité ou une incapacité significative ou persistante.


26

Seront inclus également :

- tout cancer secondaire et

- toute anomalie congénitale ou tare de naissance en cas de grossesse ultérieure.

Note : "Grave" n'est pas synonyme de "Sévère"! Un évènement peut être sévère (par ex : mal de tête

sévère) mais en ayant par ailleurs une signification médicale mineure. Grave fait référence à un

évènement qui représente une menace pour la vie ou les fonctions du patient.

Un effet secondaire inattendu est un évènement indésirable, probablement en relation avec le

médicament étudié (effet secondaire "suspect"), qui n'a pas déjà été signalé et qui n'est pas mentionné

dans le protocole.

Pour la procédure d'enregistrement des évènements indésirables graves et des effets inattendus,

voir le paragraphe 10.3

8. ASPECTS METHODOLOGIQUES ET STASTISTIQUES

Cet essai de phase II cherche à apprécier la tolérance et l’efficacité de l’association STI571-cytarabine

avant de décider d’un essai plus large.

8.1. Nombre de sujets et remplacement

Trente patients sont prévus.

Remplacement des sujets :

Traitement initial

Les patients qui arrêteront l’étude avant d’avoir débuté la première cure de cytarabine seront considérés

comme des échecs. Toutefois afin de pouvoir observer 30 patients ayant au moins débuté l’association

STI571-cytarabine, les inclusions seront poursuivies jusqu’à un total de 30 patients. Toutefois, s’il s’avérait

que 5 patients (ou plus) ne puissent pas débuter cytarabine au plus tard dans les 6 semaines qui suivent la

première administration de STI571, les inclusions dans l’étude seraient suspendues durant le temps

nécessaire à l’analyse de ces échecs et à la rédaction/approbation éventuelle d’un amendement au

protocole.

• Tous ces cas seront enregistrés et décrits. Tout arrêt lié à un retrait de consentement ou à toute autre

raison liée au traitement (inefficacité ou intolérance) sera considéré et comptabilisé comme un échec lors

de l’analyse.

• Après le début de la première cure de cytarabine, aucun remplacement n’est prévu.


27

Traitement d’entretien

• Aucun remplacement n’est prévu.

8.2. Présentation des patients Tous les patients inclus seront présentés (démographie, antécédents, histoire de la maladie).

Les cas qui ne pourraient pas être analysés ou n’être que partiellement analysés seront décrits.

8.3. Tolérance

Les effets indésirables seront codés selon la terminologie NCI/NIH. Leur intensité sera définie en fonction

des critères CTC. Les incidences sur le niveau de classification par appareil et sur le niveau des

dénominations courantes seront calculées pour tous les évènements signalés. Après mise à l'écart des

signes et symptômes :

- qui étaient préexistants et qui ne se sont pas aggravés pendant le traitement,

- pour lesquels la relation de causalité avec le traitement est classée "improbable", les symptômes restants

seront définis comme des effets secondaires.

Les paramètres vitaux et biologiques seront étudiés en fonction de leurs modifications importantes et

seront analysés selon les tendances.

8.3. Estimation de l’efficacité

Les bénéfices escomptés tiennent compte des études antérieures qui ont montré : • avec l’association Interféron+cytarabine (protocole LMC 91, 721 patients) 66% de réponse

hématologique complète et 31% de réponses cytogénétiques majeures à 6 mois ;

• avec le STI571 seul chez des patients prétraités par Interféron (résistants ou intolérants), 88% (84,9%-

90,6%) de réponses hématologiques complètes et 49% (45,1%-53,8%) de réponses cytogénétiques

majeures (dont 30% complètes) au premier semestre

Les critères principaux de jugements sont la réponse hématologique, la réponse cytogénétique, la réponse

moléculaire et la survie.

.• Réponse hématologique :

Pour retenir une association comme potentiellement intéressante, on souhaiterait atteindre un taux

théorique de 85% de réponse hématologique complète à 6 mois.

Les taux observés seront donnés avec leur intervalle de confiance à 95%. On espère que cet intervalle de

confiance contiendra ce taux de 85%.

Le délai d’obtention de la réponse et la durée de cette réponse seront estimés par la méthode Kaplan

Meier

•. Réponse cytogénétique : Les taux théoriques espérés sont de 50% de réponse cytogénétique majeure à

6 mois.


28

Les taux observés seront donnés avec leur intervalle de confiance à 95% . On espère que ces intervalles

de confiance contiendront ce taux de 50%. Ces taux seront également observés à 12 mois puis tous les 4 mois.

Le délai d’obtention de la réponse et la durée de cette réponse seront estimés par la méthode Kaplan

Meier

• Réponse moléculaire : La réponse moléculaire sera observée .

. Survie : La survie sera estimée par la méthode de Kaplan Meier.

Les délais d’obtention des réponses et la survie seront calculés à partir du jour de début de traitement par

STI571.

L’étude de l’efficacité sera d’abord effectuée en intention de traiter, puis tiendra compte du traitement reçu.

8.4 Surveillance de l’étude

Outre l'analyse unique en terme d'efficacité prévue en fin d'étude, le point de l'inclusion sera effectué tous

les mois. La surveillance générale en terme de tolérance est prévue tous les 3 mois (lettre d'information ou

réunion d'investigateurs).

L’analyse de l’efficacité sera effectuée à l’issue des 6 mois de suivi du dernier malade inclus, date à

laquelle l’évaluation de la réponse cytogénétique à 6 mois sera connue pour tous les malades puis tous les

4 mois.

9. APPROVISIONNEMENT EN MEDICAMENTS ET TRACABILITE Le STI571 sera fourni gracieusement par les laboratoires Novartis jusqu’à commercialisation. Dés

commercialisation, le STI571 fera l’objet d’une prescription médicale classique.

La cytarabine ne sera pas fournie.

La personne responsable des médicaments au niveau de chaque centre comptabilisera toutes les

quantités de médicament qu'elles soient utilisées ou non. Une liste de comptabilité des médicaments sera

gardée. Elle mentionnera en accord avec les règles de bonnes pratiques cliniques et les procédures des

pharmacies concernées les informations suivantes :

- identification du patient (numéro et initiales du patient),

- date et quantité de médicament délivrée,

- date et quantité de médicament retournée à l'investigateur ou à la pharmacie.

L’étiquetage du STI571 mentionnera le code de l ‘étude CSTI571AFR02

Le STI571 délivré gracieusement pour l'étude, ne doit pas être utilisé en dehors du présent

protocole.


29

10 EXPLOITATION DES DONNEES ET ASSURANCE QUALITE 10.1 Monitoring

Le moniteur de l'étude ou toute autre personne désignée par le promoteur, prendra contact avec les

investigateurs et leur rendra visite régulièrement. La fréquence prévue des visites de monitoring est de une

visite toutes les 6 à 8 semaines.

Parmi les vérifications, on prendra en compte :

- l'avancement de l'étude,

- l'observance du protocole,

- la mise à jour du cahier d'observation,

- le stockage et la comptabilisation des médicaments de l'étude.

Source de vérification des données : La vérification des données par comparaison entre les entrées sur le

cahier d'observation et les données originales cliniques ou biologiques est l'une des finalités du monitoring.

On vérifiera particulièrement pour chaque patient (niveau 100%) : l'identification du patient, le

consentement éclairé (procédure et signature), les critères de sélection, la posologie des médicaments, les

évènements indésirables, les principales variables pour la réponse. Les données personnelles de chaque

patient seront confidentielles. Sur le cahier d'observation ou tout autre document envoyé au CHU de

Poitiers, les patients seront seulement identifiés par leurs initiales et un numéro d'ordre. Cependant, les

investigateurs devront garder dans leur classeur une liste d'identification des patients .

Toutes les données nécessaires seront recueillies sur le cahier d'observation fourni par le promoteur.

Seuls les investigateurs, ainsi que les co-investigateurs désignés par lui et autorisés par le promoteur,

seront habilités à rentrer les données dans le cahier d'observation. Les données recueillies sur le cahier

d'observation devront être rédigées en français. Les noms génériques des traitements concomitants seront

mentionnés en français.

Les données devront être rédigées avec un stylo-bille noir (ou bleu), afin de s'assurer de la lisibilité des

copies. Les corrections seront faites de telle sorte que les données originales soient lisibles. Ces

corrections seront datées et signées (initiales) par la personne habilitée.

A chaque enregistrement de données, le cahier d'observation sera signé et daté par l'investigateur ou le

co-investigateur habilité.

Les données biologiques dépassant les limites des valeurs normales seront commentées. Des données

autres que celles demandées dans le cadre de ce protocole pourront être recueillies comme des données

supplémentaires ; leur intérêt sera précisé.


30

10.2. Traitement des données

Après réception des cahiers d'observation ou d'une partie des cahiers d'observation, le moniteur ou

l'attaché de recherche clinique (ARC) les vérifiera entièrement pour la lisibilité et la compréhension des

données. Une vérification supplémentaire sera faite lors de l'enregistrement informatique (test de

vraisemblance et de cohérence). En cas de besoin, l'investigateur pourra fournir des informations

complémentaires ou corriger certaines données sur le cahier d'observation.

Le traitement des données sera réalisé conformément aux principes directeurs annexes des systèmes

informatiques du Guide des Bonnes Pratiques Cliniques de la Communauté Européenne.

10.3. Déclaration immédiate des évènements indésirables

Les évènements indésirables graves ainsi que les effets inattendus survenant ou observés pendant la

durée de l'étude ou lors des 4 semaines suivant la dernière administration des médicaments étudiés

seront déclarés au CHU de Poitiers (Prof Fr. Guilhot, CHU de Poitiers), dans un délai de un jour ouvrable

après leur observation (par téléphone ou par fax).

L'investigateur devra fournir des informations sur le suivi du patient dès que possible. Ces rapports seront

évalués par le CHU de Poitiers et l’Unité des Essais Cliniques de l’AFSSAPS sera informée, en fonction

des lois en vigueur et dans les 5 jours par un rapport écrit (formulaire Cerfa n° 65-0040 + rapport

d’évènements indésirables graves: Annexe H). Les mêmes informations seront également transmises au

laboratoire Novartis.

La même information sera disponible pour les principaux investigateurs de l’ étude clinique en cours avec

les même médicaments.

10.4. Fin prématurée de l'étude

Le CHU de Poitiers se réserve le droit d'arrêter l'étude pour des raisons bien documentées. Des

instructions seront fournies en cas de nécessité de poursuivre la surveillance des patients au-delà des

limites précisées dans le protocole. Si un investigateur considère qu'il est justifié d'arrêter l'étude, il doit en

informer immédiatement le CHU de Poitiers et préciser ses raisons. Si un investigateur souhaite

interrompre sa participation à l'étude, il doit immédiatement informer le CHU de Poitiers de sa décision.

10.5. Confidentialité

Toute documentation non publiée transmise à l'investigateur, est confidentielle. Ces documents ne doivent

pas être dévoilés à une tierce personne sans l'accord du CHU de Poitiers. La soumission de ces


31

documents au CCPPRB est formellement autorisée. Le CHU de Poitiers est libre de soumettre les

données et résultats de cette étude aux gouvernements et autorités habilités.

10.6. Rapport final

Un rapport final sera rédigé par le biostatisticien et le moniteur de l'essai. Il inclura les tableaux des

données brutes et le rapport statistique des données. Ce rapport sera soumis pour approbation et

signature au principal investigateur.

10.7. Publication

L'analyse des résultats fera l'objet de communications dans les congrès et de publications.

Le texte des publications et des communications sera discuté avec l'ensemble des investigateurs

participants à l'essai. L'ordre des co-auteurs tiendra compte de la participation des différents investigateurs

à l'essai (nombre de patients inclus et évaluables). Tant que STI571 ne sera pas enregistré la publication

des résultats impliquant ce produit sera soumise pour approbation à Novartis. Dans toutes les

communications, la contribution de Novartis sera reconnue, par exemple en mentionnant le soutien

apporté par Novartis et/ou en impliquant un ou plusieurs employés de Novartis dans la liste des co-auteurs

10.8. Audits

Des audits peuvent être décidés par le CHU de Poitiers, les autorités locales ou les autorités à qui les

informations concernant cette étude ont été soumises. Tous les documents en rapport avec cette étude

doivent être disponibles pour une telle inspection après avis préalable.

10.09. Autorité d'exécution

L'investigateur certifie qu'il est autorisé à entrer dans cet accord et que les termes du protocole et de

l'accord ne sont pas en conflit avec les autres contrats de travail que l'investigateur peut éventuellement

avoir passé avec une quelconque autre partie ou un quelconque autre arrangement passé par l'institution

dont l'investigateur fait partie.


32

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Documents

Code étude : CSTI571AFR02proxy.siteo.com.s3.amazonaws.com/ · protocole fi pc lmc 2001 (n°csti571afr02) 2 presentation de la recherche titre essai therapeutique de phase ii evaluant